Морфин и его аналоги

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Морфин и его аналоги

Получено много препаратов, по фармакологическим свойствам близких к морфину, однако он остается стандартом, с которым сравниваются новые анальгетики. В то же время эффекты разных стимуляторов μ-рецепторов у одного и того же больного иногда сильно отличаются. Например, некоторые больные не переносят морфин, но у них не возникают никакие неприятные явления на фоне эквивалентной (в отношении обезболивания) дозы метадона; возможна и обратная ситуация. Таким образом, при непереносимости одного препарата назначают другой. Механизмы указанных различий изучены плохо.

Получение и состав опия. Синтез морфина сложен, поэтому его до сих пор выделяют из опия или маковой соломки. Опий получают из незрелых коробочек опийного мака Papaver somniferum. Млечный сок коробочек высушивают и растирают в порошок. Он содержит множество алкалоидов, среди которых клиническое значение имеют лишь морфин, кодеин и папаверин. Алкалоиды опия делят на две группы: производные фенантрена и бензилизохинолина. К первым относятся морфин (на его долю приходится 10% массы опия), кодеин (0,5%) и тебаин (0,2%), ко вторым — папаверин (1 %), расслабляющий гладкие мышцы, и носкапин (6%).

Химические свойства

Рисунок 23.5. Морфин и близкие по строению стимуляторы и блокаторы опиатных рецепторов

Строение морфина и его аналогов приведено в табл. 23.5. Путем небольших модификаций морфина и тебаина получено множество полусинтетических опиоидов. Кодеин — это метилморфин (метиловый эфир морфина по гидроксигруппе фенола). Тебаин отличается от морфина метилированием обеих гидроксигрупп и двумя двойными связями (между С-6 и С-7, а также С-8 и С-14). Это слабый анальгетик, но из него синтезируют соединения с гидроксигруппой у С-14, например оксикодон и налоксон. Некоторые производные тебаина (эторфин) более чем в 1000 раз активнее морфина. Героин (диацетилморфин) получают путем ацетилирования гидроксигрупп у С-3 и С-6. Другое производное морфина, апоморфин, — стимулятор дофаминовых рецепторов и мощное рвотное средство. Из морфина получают также гидроморфон, оксиморфон, гидрокодон и оксикодон (табл. 23.5).

Структурно-функциональная зависимость. Кроме морфина, кодеина и полусинтетических производных алкалоидов опия похожими фармакологическими свойствами обладают еще множество веществ различного строения. Среди наркотических анальгетиков выделяют производные морфинана, бензоморфана, метадона, пиперидина и пропионанилида. Хотя формулы этих соединений существенно различаются, молекулярные модели указывают на общие черты их строения (жирные линии в формуле морфина в табл. 23.5). Путем модификации структуры опиоидов можно менять их сродство к различным опиатным рецепторам, получать стимуляторы или блокаторы, регулировать липофильность и устойчивость к метаболической инактивации. Например, связывание гидроксигруппы у С-3 (в формулах кодеина и героина) резко снижает сродство к μ-рецепторам; in vivo из этих веществ образуются активные метаболиты — соответственно морфин и 6-ацетилморфин.

Фармакокинетика

Всасывание. Обычно наркотические анальгетики хорошо всасываются из ЖКТ, в том числе из прямой кишки, и некоторые препараты (морфин, гидроморфон) выпускают в свечах. Липофильные препараты хорошо проникают через слизистые носа и рта (Weinberg et al., 1988), наиболее липофильные — даже через кожу (Portenoy et al., 1993). Наркотические анальгетики быстро всасываются при п/к или в/м введении, а также в достаточном количестве попадают в спинной мозг после эпидурального или интратекального введения (см. ниже, «Дополнительные способы применения»). Введение в позвоночный канал небольшого количества морфина вызывает выраженное обезболивание длительностью до 12—24 ч. Благодаря своей гидрофильности морфин распространяется по СМЖ к головному мозгу, из-за чего возможны побочные действия, особенно угнетение дыхания в сроки до 24 ч после введения, когда препарат достигает дыхательного центра. Высоко липофильные препараты (гидроморфон, фентанил) быстро проникают в спинной мозг, приводя к ограниченному обезболиванию на сегментарном уровне. За счет выхода в кровь их действие менее продолжительно, а степень угнетения дыхания больше зависит от сывороточной концентрации, так как этим препаратам мало свойственно распространение по СМЖ (Gustafsson and Wiesenfeld-Hallin, 1988). Тем не менее при эпидуральном или интратекальном введении фентанила надо следить за дыханием.

За счет значительного (хотя и непостоянного) метаболизма при первом прохождении через печень большинство наркотических анальгетиков, включая морфин, слабее действуют при приеме внутрь, чем при парентеральном введении. Так, в первом случае биодоступность морфина не превышает 25%. Фармакодинамика этих препаратов также зависит от способа применения, и при приеме внутрь их действие длится несколько дольше. Если учитывать индивидуальные особенности метаболизма и клиренса морфина, можно добиться достаточного обезболивания и путем его назначения внутрь. Хороший эффект у онкологических больных наблюдался в весьма широком диапазоне средних сывороточных концентраций (16—364 нг/мл; Neumann et al., 1982).

В/в введение наркотических анальгетиков быстро вызывает обезболивание. Более липофильные препараты при п/к введении действуют быстрее морфина, так как раньше всасываются и проникают в ЦНС. По сравнению с относительно липофильными кодеином, героином и метадоном морфин значительно медленнее проникает через гематоэнцефалический барьер.

Распределение и метаболизм. В терапевтических концентрациях морфин примерно на 1/3 связан с белками плазмы. Он не задерживается в тканях, и через 24 ч после отмены концентрация морфина в тканях резко падает.

Таблица 23.5. Морфин и близкие по строению стимуляторы и блокаторы опиатных рецепторов

Основной путь метаболизма морфина — конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием морфин-6-глюкуронида и морфин-3-глюкуронида, а также небольшого количества диглюкуронида. Эти вещества достаточно гидрофильны, однако они способны проникать через гематоэнцефалический барьер, оказывая достаточно выраженные центральные эффекты (Christup, 1997). Морфин-6-глюкуронид действует как морфин, при парентеральном введении животным и человеку он примерно в 2 раза активнее (Paul et al., 1989; Osborne et al., 1988). Ha фоне регулярного приема морфина внутрь сывороточная концентрация морфин-6-глюкуронида обычно превосходит концентрацию морфина, и при длительном лечении обезболивающее действие последнего, по-видимому, обусловлено главным образом этим метаболитом (Osborne et al., 1988,1990; Portenoyetal., 1991,1992). Морфин-6-глюкуронид выводится почками и накапливается при почечной недостаточности, что объясняет удлинение и усиление действия морфина у больных ХПН. У молодых людей Т1/2 морфина около 2 ч, Т1/2 морфин-6-глюкуронида несколько больше. У детей показатели функции почек достигают взрослого уровня к 6 мес. У пожилых дозу морфина рекомендуется снижать в связи с меньшим объемом распределения (Owen et al., 1983) и возрастным уменьшением СКФ. Морфин-З-глюкуронид — второй важный метаболит морфина (Milne et al., 1996). Его сродство к опиатным рецепторам невелико, но он может вносить вклад в возбуждающее действие морфина (Smith, 2000). По некоторым данным, морфин-3-глюкуронид ослабляет обезболивающий эффект морфина (Smith et al., 1990), однако такой точки зрения придерживаются не все (Christup, 1997). Существуют и другие пути метаболизма морфина: у человека N-деметилированию подвергается лишь небольшая часть препарата, но оно более выражено у грызунов (Yeh et al., 1977). Вообще, N-деалкилирование играет важную роль в метаболизме ряда аналогов морфина.

Элиминация. Лишь небольшая часть морфина выделяется в неизмененном виде. Он выводится путем клубочковой фильтрации, в основном в виде 3-глюкуронида, причем 90% — в первые сутки. Наблюдается кишечно-печеночный кругооборот морфина и его глюкуронидов, поэтому небольшое количество морфина обнаруживается в кале и моче через несколько дней после отмены препарата.

Кодеин

Эффект данной дозы кодеина (угнетение дыхания и обезболивающее действие) при приеме внутрь снижается лишь на 40% по сравнению с парентеральным введением (у морфина, как уже говорилось, биодоступность при приеме внутрь значительно ниже). Леворфанол, оксикодон и метадон также достаточно эффективны при приеме внутрь. Это обусловлено меньшей элиминацией при первом прохождении через печень. Кодеин метаболизируется в печени и выделяется с мочой, в основном в виде неактивных производных; Т1/2 составляет 2—4 ч. Около 10% кодеина деметилируется с образованием морфина, поэтому в моче находят свободный морфин и его глюкурониды. Сродство кодеина к опиатным рецепторам очень низкое, и его обезболивающее действие связано с превращением в морфин. Возможно, противокашлевое действие кодеина связано со стимуляцией особых рецепторов.

Кодеин превращается в морфин под действием изофермента IID6 цитохрома Р450. Описаны аллельные варианты гена этого изофермента, при которых изофермент неактивен. Это объясняет тот факт, что примерно у 10% белых людей кодеин не вызывает обезболивания. При других же аллельных вариантах реакция превращения кодеина в морфин, напротив, ускоряется, и чувствительность к кодеину возрастает (Eichelbaum and Evert, 1996). Обнаружены расовые различия в метаболизме кодеина: например, у китайцев в морфин превращается меньше кодеина, чем у белых; кроме того, они менее чувствительны к действию морфина, возможно, из-за образования меньшего количества морфин-6-глюкуронида (Саraco et al., 1999). Таким образом, если кодеин или другой препарат, для действия которого необходимы метаболические превращения, не приносит ожидаемого эффекта, речь может идти о генетических особенностях его метаболизма.

Трамадол

Это синтетический аналог кодеина, слабый стимулятор μ-рецепторов. Его обезболивающее действие частично связано с нарушением обратного захвата норадреналина и серотонина. По эффективности трамадол соответствует другим слабым наркотическим анальгетикам: при легкой и умеренной боли он не уступает морфину и петидину, но хуже помогает при сильной или хронической боли. При обезболивании в родах трамадол так же эффективен, как и петидин, но меньше угнетает дыхание у новорожденных.

Биодоступность трамадола при приеме внутрь составляет 68%, при в/м введении — 100%. Его сродство к μ-рецепторам в 6000 раз ниже, чем у морфина, однако продукт О-деметилирования трамадола в 2—4 раза активнее исходного вещества и может отчасти обусловливать обезболивающий эффект. Препарат выпускается в виде рацемической смеси, более эффективной, чем каждый из изомеров: d-изомер связывается с μ-рецепторами и подавляет обратный захват серотонина, /-изомер подавляет обратный захват норадреналина и стимулирует а2-адренорецепторы (Lewis and Han, 1997). Трамадол метаболизируется в печени и выводится почками, Т1/2 трамадола составляет 6 ч, его активного метаболита — 7,5 ч. Действие препарата начинается через 1 ч после приема внутрь, достигает пика через 2—3 ч и длится около 6 ч. Максимальная суточная доза — 400 мг.

Частые побочные эффекты трамадола — тошнота, рвота, дурнота, сухость во рту, заторможенность, головная боль. Угнетение дыхания выражено слабее, чем на фоне эквивалентных (в отношении обезболивания) доз морфина; запоры встречаются реже, чем при лечении кодеином (Duthie, 1998). Трамадол способен вызывать или усугублять эпилептические припадки. Угнетение дыхания на фоне трамадола полностью устраняется налоксоном, но обезболивающий эффект — лишь частично. В то же время налоксон повышает риск эпилептических припадков. Возможны злоупотребление трамадолом и физическая зависимость. Хотя риск этих осложнений не установлен, при опиоидной зависимости в анамнезе препарат назначать не следует. Из-за нарушения обратного захвата моноаминов трамадол нельзя сочетать с ингибиторами МАО (Lewis and Han, 1997; см. также лекарственные взаимодействия петидина).

Героин

Героин (диацетилморфин) быстро гидролизуется до 6-моноацетилморфина и далее до морфина. Героин и 6-моноацетилморфин более липофильны, чем морфин, и лучше проникают в головной мозг. По современным данным, действие героина обеспечивают 6-моноацетилморфин и морфин. Выводится героин прежде всего почками, главным образом в виде морфина и его глюкуронидов.

Побочные эффекты

Морфин и его аналоги вызывают разнообразные побочные эффекты, включая угнетение дыхания, тошноту, рвоту, дурноту, спутанность сознания, дисфорию, зуд, запор, повышение давления в желчных путях, задержку мочи и артериальную гипотонию. Патогенез этих явлений описан выше. Изредка развивается делирий. Встречается также повышение болевой чувствительности после отмены препарата.

На эффект наркотических анальгетиков могут влиять различные факторы, включая целость гематоэнцефалического барьера. Например, у новорожденных морфин (в дозах, рассчитанных по весу и эквивалентных взрослым) вызывает выраженное обезболивание и угнетение дыхания, что связано с незрелостью гематоэнцефалического барьера (Way et al., 1965). Как говорилось выше, морфин гидрофилен и в норме хуже проникает в ЦНС, чем его более липофильные аналоги. У новорожденных и при нарушении гематоэнцефалического барьера липофильные препараты оказывают более предсказуемый эффект, чем морфин. У взрослых продолжительность обезболивающего действия морфина нарастает с возрастом, однако его выраженность для данной дозы меняется мало. Изменение фармакокинетики лишь отчасти объясняет это явление. При сильной боли больные могут переносить более высокие дозы морфина, но по мере того как боль стихает и больной успокаивается, возможны заторможенность и даже угнетение дыхания; причина этого не ясна.

Все наркотические анальгетики метаболизируются в печени, поэтому при печеночной недостаточности их назначают с осторожностью, так как возможно повышение биодоступности и усиление эффекта (Sawe et al., 1981). Болезни почек существенно меняют фармакокинетику морфина, кодеина, дигидрокодеина, петидина и декстропропоксифена: хотя при однократном приеме морфин хорошо переносится, в дальнейшем возможно накопление морфин-6-глюкуронида с симптомами отравления (Chan and Matzke, 1987). На фоне ХПН это возможно и при лечении кодеином. Длительное применение петидина у таких больных чревато накоплением нормеперидина с развитием тремора и эпилептических припадков (Kaiko etal., 1983). Подобным же образом при лечении декстропропоксифеном накапливается нордекстропропоксифен, который может вызвать поражение миокарда, не устраняемое налоксоном (Chan and Matzke, 1987).

Морфин и его аналоги нежелательны при дыхательной недостаточности (на фоне эмфиземы легких, кифосколиоза или тяжелого ожирения). Описаны смертельные случаи после назначения терапевтических доз морфина при хроническом легочном сердце. Хотя у таких больных зачастую нет явных отклонений, у них уже включены компенсаторные механизмы, например увеличена ЧДЦ. Нередко бывает постоянная гиперкапния, чувствительность дыхательного центра к С02 при этом падает, и угнетение дыхания под действием наркотических анальгетиков может стать критическим. Одновременно они повышают внутричерепное давление, что надо учитывать при черепно-мозговой травме и исходно повышенном внутричерепном давлении. Сама по себе черепно-мозговая травма не служит абсолютным противопоказанием к этим препаратам, но следует иметь в виду риск усугубления дыхательной недостаточности с необходимостью ИВЛ. Наконец, другие побочные эффекты наркотических анальгетиков (спутанность сознания, миоз и рвота) имитируют важные симптомы черепно-мозговой травмы и могут затруднить наблюдение за больным. Таким образом, преимущества и недостатки этих препаратов при черепно-мозговой травме каждый раз необходимо тщательно взвешивать.

Морфин вызывает выброс гистамина, что может вести к бронхоспазму и расширению сосудов. Препарат противопоказан при бронхиальной астме, так как он способен вызвать или усугубить ее обострение. Предпочтение отдают другим стимуляторам μ-рецепторов, лишенным такого действия, например аналогам фентанила.

Сосудорасширяющее действие морфина и его аналогов особенно проявляется при гиповолемии, и при артериальной гипотонии любой этиологии их применяют с осторожностью.

Изредка наркотические анальгетики вызывают аллергические реакции. Возможна сыпь (крапивница, фиксированная токсидермия), у медицинских сестер и фармацевтов встречается контактный дерматит. Волдыри в месте инъекции морфина, кодеина и их аналогов связывают с выбросом гистамина. При в/в введении морфина и кодеина изредка развиваются анафилактоидные реакции. Возможно, с ними связаны некоторые случаи внезапной смерти, отека легких и других осложнений у героиновых наркоманов (гл. 24).

Лекарственные взаимодействия

Фенотиазины, ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты резко усиливают и продлевают угнетающее действие наркотических анальгетиков на ЦНС. Механизм этого явления не вполне ясен. Возможно, играет роль замедление метаболизма наркотических анальгетиков или изменения в медиаторных системах, опосредующих их действие. Некоторые фенотиазины позволяют уменьшить дозу наркотических анальгетиков, необходимую для обезболивания, но могут в различной степени (в зависимости от препарата) усиливать угнетение дыхания и заторможенность; кроме того, гипотензивное действие фенотиазинов может быть при таком сочетании особенно нежелательным. Ряд фенотиазинов усиливают седативное действие наркотических анальгетиков, но одновременно ослабляют обезболивающее; при этом необходимо увеличивать дозу, необходимую для снятия боли. Небольшие дозы амфетамина существенно усиливают обезболивающее и эйфорическое действие морфина, вместе с тем ослабляя седативный эффект. Многие Н1-блокаторы обладают умеренным обезболивающим действием, некоторые из них (например, гидроксизин) усиливают эффект небольших доз наркотических анальгетиков (Rumore and Schlichting, 1986). Антидепрессанты (дезипрамин или амитриптилин) применяют при хронической нейропатической боли; они не помогают при острой боли, но могут усиливать эффект морфина (Levine et al., 1986; Pick et al., 1992b).

Другие стимуляторы μ-рецепторов

Леворфанол

Леворфанол (табл. 23.5) — единственный применяемый в клинике стимулятор опиатных рецепторов из группы производных морфинана. Его d-изомер (декстрорфан) почти не вызывает обезболивания, но, по-видимому, блокирует глутаматные NMDA-рецепторы.

По своему действию леворфанол близок к морфину; возможно, он в меньшей степени вызывает тошноту и рвоту. При приеме внутрь он действует слабее, чем при парентеральном введении, но эта разница не так велика, как у морфина (соотношение активности при парентеральном введении и приеме внутрь примерно такое же, как у кодеина и оксикодона). В средних дозах (2 мг п/к для взрослых) леворфанол действует несколько дольше морфина. Он метаболизируется медленнее (Т1/2 12—16 ч), поэтому частое назначение может вести к накоплению препарата в крови (Foley, 1985).