Соотношение доза-эффект

Соотношение доза — лечебный эффект

Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.

Лечебный эффект зависит от количества принятого вещества (дозы). Эффект отсутствует, если используемая доза очень низкая (подпороговая дозировка), и не достигается минимальная терапевтическая концентрация. При повышении дозы увеличивается выраженность эффекта. Для оценки лечебного эффекта лекарства используют кривую доза - эффект. Так, эффект жаропонижающего средства оценивается по снижению температуры тела, а антигипертензивного — по снижению артериального давления.

Для разных людей зависимость эффекта от дозы не совпадает, т. е. одинаковый эффект достигается при использовании различных доз лекарства. Особенно четко это выражено при реакциях «есть эффект/нет эффекта».

В качестве примера можно привести феномен вздыбленного хвоста у мышей (А). Белые мыши реагируют на введение морфина возбуждением, которое заметно по необычному положению хвоста и конечностей. Изучение влияния возрастающей дозы морфина проводилось на группе из 10 мышей. На низкую дозу морфина реагируют лишь чувствительные животные; при повышении дозы феномен вздыбленного хвоста наблюдается у большинства мышей; при очень высокой дозе реагирует вся группа (Б). Таким образом, имеется взаимосвязь между частотой проявления реакции (число реагирующих особей) и введенной дозой: при дозе 2 мг/кг реагирует 1 животное из 10, при дозе 10 мг/кг — 5 из 10.

Соотношение доза — число реагирующих особей (частота реакций) определяется разной чувствительностью особей и обычно имеет нормальную кривую распределения (В, справа). Если зависимость доза — частота реакций имеет логарифмическое распределение в виде S-образной кривой (В, слева), то точка перегиба соответствует дозе, при которой половина группы испытуемых реагирует на препарат. Диапазон доз, в котором изменяется соотношение доза — частота реакций, определяется отклонениями индивидуальной чувствительности от средней величины.

Определение соотношения доза — эффект для человека затруднено, поскольку эффект зависит от индивидуума. В клинических исследованиях отбираются репрезентативные данные и усредняются. Поэтому рекомендуемые терапевтические дозы подходят для большинства больных, однако бывают и исключения.

Различная чувствительность может быть обусловлена фармакокинетическими (одинаковая доза, но разная концентрация в крови) или фармакодинамическими (одинаковая концентрация в крови, но разный лечебный эффект) факторами.

Раздел клинической фармакологии, который занимается изучением причин различной индивидуальной реакции людей на лекарственные препараты, называется фармакогенетикой. Часто в основе данного эффекта лежат различия в ферментативном наборе или активности ферментов. Этнические особенности также могут оказывать влияние. Перед назначением некоторых лекарств врачу следует определить метаболический статус пациента.

Соотношение концентрация — эффект

Для определения терапевтического или токсического эффекта лекарственного вещества, как правило, изучают его влияние на отдельные органы. Например, при анализе воздействия лекарства на систему кровообращения исследуют реакцию кровеносных сосудов. Действие лекарств изучают в экспериментальных условиях. Так, сосудосуживающий эффект исследуется на изолированных препаратах, взятых из разных участков сосудистого русла: подкожная вена ноги, портальная вена, мезентериальные, коронарные или базилярные артерии.

Жизнедеятельность многих органов поддерживается при соблюдении определенных условий: температура, наличие питательного раствора и обеспечение кислородом. Реакция органа на физиологически или фармакологически активное вещество изучается с помощью специальных измерительных устройств. Например, сужение кровеносного сосуда регистрируют по изменению расстояния между двумя дужками, растягивающими сосуд.

Эксперименты на изолированных органах имеют ряд преимуществ.

• Точное определение концентрации лекарства в сосудах.
• Наглядность эффекта.
• Отсутствие эффектов, связанных с компенсаторным действием в целом организме. Например, увеличение частоты сердечных сокращений под влиянием норадреналина невозможно зарегистрировать в целом организме, так как резкое повышение артериального давления вызывает обратную регуляцию, которая приводит к брадикардии.
• Возможность изучения максимального эффекта. Например, отрицательный хронотропный эффект вплоть до остановки сердца нельзя изучать на целом организме.

Изучение действия лекарств на изолированных органах имеет недостатки.

• Повреждение тканей при препарировании.
• Потеря физиологического контроля над функцией изолированного органа.
• Нефизиологическая окружающая среда.

При сравнении активности различных лекарств эти недостатки несущественны.

Наряду с изолированными органами для изучения действия лекарств часто используются клеточные культуры, а также изолированные внутриклеточные структуры (плазматическая мембрана, эндоплазматический ретикулум и лизосомы). Чем «мельче» экспериментальный объект, тем труднее последующая экстраполяция полученных экспериментальных данных на целый организм.

Читайте также

• Концентрация лекарственных веществ
• Кумулятивный эффект
• Зависимость доза-эффект
• Кривая концентрации