Аэробные упражнения: влияние на гормон роста

Источник:
Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. - Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.

Острые и хронические изменения соматотропного гормона в ответ на занятия аэробными упражнениями

Секреция соматотропного гормона (СТГ) в передней доле гипофиза имеет волнообразный характер. В плазме крови, наряду с преобладающей изоформой гормона с мол. массой 22 кДа, обнаруживаются также другие его варианты и олигомеры (Baumann, 1991; Lewis et al., 2001; Nindl et al., 2003). Характер изменений минорных изоформ гормона в ответ на физическую нагрузку нельзя считать однообразным. Активация клеток под действием СТГ происходит путем димеризации рецепторов гормона роста и запуска каскада реакций фосфорилирования, которые осуществляют передачу сигнала в ядро.

Количество СТГ, секретируемое при каждом выбросе, находится под физиологическим контролем пептидных соединений агонистов и антагонистов (Arval et al., 1998; Mueller et al., 1999; Farhy et al., 2001; Bowers, 2002). Соматолиберин, вырабатываемый в головном мозге (гипоталамусе), стимулирует синтез и секрецию СТГ, в то время как соматостатин подавляет секрецию гормона, не оказывая влияния на его синтез (Giustina, Veldhuis, 1998; Hartman, 2000). Соматотропин рилизинг пептид грелин, синтезируемый в желудке, аденогипофизе и гипоталамусе, усиливает секрецию СТГ посредством активации специфических рецепторов (Giustina, Veldhuis, 1998; Kojima et al., 1999; Hartman, 2000). Инактивация рецепторов соматотропин рилизинг пептида в ЦНС у трансгенных мышей снижает секрецию СТГ на треть (Shuto et al., 2002). Эти три биологически активные молекулы осуществляют регуляцию СТГ с помощью конвергентных механизмов (Veldhuis, Bowers, 2003Ь). Многие метаболические эффекты СТГ опосредованы инсулиноподобным фактором роста I (ИФР-1), синтез которого происходит в печени и всех остальных тканях под контролем СТГ и тканеспецифических гормонов (Giustina, Veldhuis, 1998).

Начиная с 40 лет, секреция СТГ постепенно снижается примерно на 14 % каждые десять лет (Rudman et al., 1981; Zadik et al., 1985; Iranmanesh et al., 1991). Кроме того, секреция СТГ заметно ниже у лиц, страдающих ожирением, даже в молодом возрасте (Veldhuis et al., 1991, 1995). У юношей в период полового созревания выработка СТГ за 7 лет снижается на 50 % (Iranmanesh et al., 1991; Veldhuis et al., 1995), тогда как у женщин в предклимактерическом периоде это происходит в два раза медленнее (Asplin et al., 1989; Winer et al., 1990; Weltman A. et al., 1994; van den Berg et al., 1996). Многие возрастные изменения напоминают те, которые выявляются у лиц зрелого возраста с недостатком СТГ, включая снижение массы мышечной ткани и способности переносить физическую нагрузку, увеличение жировых отложений, особенно в области живота, неблагоприятные изменения липидного и липопротеидного профиля, снижение минеральной плотности костной ткани, а также заболевания нервной и сердечно-сосудистой системы. Что здесь является причиной, а что следствием, установить сложно, поскольку увеличенное количество внутрибрюшной жировой ткани и ограниченная двигательная активность также могут быть использованы в качестве показателей для прогноза сниженной секреции СТГ (Vahl et al., 1997; Clasey et al., 2001). Далее рассмотрим влияние занятий физическими упражнениями на секрецию СТГ. Обсуждение роли других физиологических факторов можно найти в следующих обширных обзорах (Veldhuis 1996а, 1996b; Veldhuis etal., 1997; Giustina, Veldhuis, 1998; Hartman, 2000; Veldhuis, Bowers, 2003a, 2003b).

Острые изменения секреции соматотропного гормона при занятиях аэробными упражнениями

Стимуляция секреции СТГ наблюдается уже через 15 мин после начала выполнения аэробных упражнений, а своего максимального значения содержание гормона в крови достигает в конце или почти в конце занятия (Lassarre et al., 1974; Sutton, Lasarus, 1976; Kozlowski et al., 1983; Raynaud et al., 1983; Bunt et al., 1986; Chang et al., 1986; Felsing ct al., 1992; Luger et al., 1992; Weltman A. et al., 1992, 1994; Cappon et al., 1994; Chwablinska-Moneta et al., 1996; Pritzlaff et al., 1999, 2000; Wideman et al., 1999, 2000a). Интенсивность и продолжительность аэробной нагрузки, уровень физической подготовленности, пол и возраст — все эти факторы влияют на степень изменений соматотропного гормона в ответ на физические упражнения. Несмотря на существовавшие ранее представления о том, что стимуляция изменений СТГ происходит только после превышения определенного порога интенсивности физических упражнений (Chang et al., 1986; Felsing et al., 1992; Chwalbinska-Moneta et al., 1996), исследования, проводившиеся случайным образом в отдельные дни, показали, что между интенсивностью упражнений и уровнем секреции СТГ существует линейная дозовая зависимость (Pritzlaff et al., 2000; Pritzlaff -Roy et al., 2002).

У женщин всех возрастов сохраняется уровень СТГ более высокий, чем у их сверстников-мужчии. Кроме того, у них менее выражен волнообразный характер секреции (Hartman et al., 1990; Veldhuis et al., 1995; van den Berg et al., 1996; Pincus et al., 1996; Engstrom et al., 1998; Giustina, Veldhuis, 1998; Wideman ct al., 1999). Динамика изменений секреции СТГ не различается у лиц разного пола (Lassarre et al., 1974; Bunt et al., 1986), однако женщины имеют ряд характерных особенностей, а именно: упреждающее повышение уровня СТГ до начала занятия и более быстрое достижение пикового уровня гормона во время занятия (Wideman et al., 1999; Pritzlaff-Roy et al., 2002). Эффект физической нагрузки практически не зависит от циркадных ритмов, поскольку не было обнаружено никакой зависимости изменений СТГ от времени проведения занятий в течение суток, по крайней мере, у молодых мужчин (Kanaley et al., 2001). Максимальные абсолютные концентрации СТГ во время занятий физическими упражнениями у женщин и мужчин не отличаются (Wideman et al., 1999), однако величина прироста секреции по отношению к базовому уровню у мужчин выше (Bunt et al., 1986; Wideman et al., 2000a).

На рис. представлены данные, демонстрирующие влияние пола на индуцированную физической нагрузкой секрецию СТГ в зависимости от интенсивности упражнений лиц старшего зрелого возраста (Pritzlaff et al., 1999; Pritzlaff-Roy et al., 2002). В этом исследовании молодые мужчины и женщины принимали участие в 6 занятиях физическими упражнениями различного уровня интенсивности (одно контрольное занятие без физической нагрузки (К) и 5 занятий с физической нагрузкой), проводившихся в случайном порядке. Занятие включало 30 мин бега па тредмиле при одной из следующих интенсивностей (нормализованных но отношению к индивидуальному лактатному порогу (ЛП); 25 и 75 % разницы между ЛП и состоянием покоя (0,25 и 0,75 ЛП соответственно), ЛП, а также 25 и 75 % разницы между ЛП и V02max (1,25 ЛП и 1,75 ЛП соответственно). Уровень секреции СТГ возрастал пропорционально увеличению интенсивности упражнений (Pritzlaff et al., 1999; Pritzlaff-Roy et al., 2002). С помощью простого регрессионного анализа было установлено, что у женщин кривая зависимости секреции СТГ от интенсивности упражнений пересекает ось ординат в точке с более высоким значением (более высокий базовый уровень секреции), а также имеет больший угол наклона (более высокая чувствительность).

Насколько применимы эти зависимости, описывающие быстрые изменения секреции СТГ, в случае продолжительных занятий аэробными упражнениями с различной интенсивностью, ничего не известно.

Увеличение секреции СТГ в ответ на физическую нагрузку у молодых лиц выше по сравнению с более старшими занимающимися (Weltman et al., 2000b, 2001). Аналогичные сравнения зависимости интенсивность упражнений — изменения СТГ показали, что у мужчин старение приводит к постепенному ослаблению эффективности физической нагрузки (в 3,9 раза при оценке по уровню наклона кривой зависимости). Остается нерешенным вопрос: можно ли достичь у мужчин старшего возраста такого же уровня секреции СТГ, как у молодых, путем увеличения нагрузки (Weltman et al., 2000b).

Уровень стимулированной физической нагрузкой секреции СТГ у женщин в постклимактерическом периоде в 5,7—7,3 раза ниже по сравнению с предклимактерическим независимо от того, принимала ли женщина замещающие гормоны (Marcel 1 et al., 1999; Weltman A. ct al., 2001). Возможными причинами последовательного снижения уровня секреции СТГ у лиц старшего возраста могут быть возрастание секреции соматостатина либо недостаточная секреция соматолиберина или грtлина. Действительно, продолжительная стимуляция соматолиберином или синтетическим соматотронин-рилизинг-пептидом (заменитель грелина) уже через 1—3 месяца приводит к росту секреции СТГ у лиц старшего возраста (Evan et al., 2001; Richmond et al., 2001).

Снижение уровня секреции СТГ в ответ на физические упражнения может также наблюдаться у мужчин среднего возраста (Zaccaria et al., 1999). Этот вывод сделан на основании результатов исследования, в котором принимали участие небольшая группа молодых мужчин (N = 5, возраст 21 год) и мужчин среднего возраста (N = 7, возраст 42 года), выполнявших тест со ступенчатой нагрузкой (50 Вт каждые 3 мин) до наступления утомления.

У мужчин среднего возраста возрастание секреции происходит более медленно и максимальный уровень СТГ ниже. Если этот результат подтвердится, то такое снижение чувствительности СТГ к физической нагрузке может послужить поводом для поиска ранних упреждающих стратегий, направленных на поддержание оптимального для анаболических процессов уровня секреции гормона.

Повышение объема жировых отложений, а также выраженное ожирение приводят к снижению базового содержания СТГ в крови и снижению секреторного ответа на физическую нагрузку (Veldhuis et al., 1995; Weltman A. et al., 2000b; Weltman J.Y. et al., 2002). При сравнении с различными фармакологическими и физиологическими стимулами секреция СТГ в ответ на физическую нагрузку у лиц с ожирением может превосходить по величине выделение гормона, индуцированное L-допа или клонидином (Cordido et al., 1990; Tanaka et al., 1990), но не обязательно соматолиберином, пиридостигмином или L-аргинином (Williams et al., 1984; Cordido ct al., 1990, 1993; Maccario et al., 1997; Kelijman, Frohman, 1998). Только соматостатин-рилизинг-пептид и комбинированные стимуляторы секреции сохраняют средний (но не максимальный) уровень эффективности (Cordido ct al., 1990, 1993; Maccario et al., 1997). Немногочисленные исследования взаимного влияния пола, ожирения и физических упражнений показывают, что внутренние жировые отложения в области живота могут оказывать основное влияние на величину стимулированной секреции СТГ (Classey et al., 2001). Результаты исследования индуцированной физическими упражнениями секреции СТГ у женщин без признаков ожирения, а также с отложениями жира в области нижних конечностей или верхней части туловища (внутренней жировой клетчатки в области живота) представлены на рис. 10.4 (Kanaley et al., 1999).

Максимальные значения концентрации СТГ после воздействия физической нагрузки в этих исследованиях составили 13,7 мкг-л"1 у женщин без признаков ожирения, 6,8 мкг-л"! у женщин с преимущественной локализацией жировых отложений в области нижних конечностей и 3,5 мкг-л"1 у женщин с жировыми отложениями в области живота. Для проверки этих антропометрических выводов необходимо проведение точного радиологического определения локализации жировых тканей.

Регулярные занятия аэробными упражнениями и секреция соматотропного гормона

Продолжительные тренировки аэробной выносливости ограничивают величину острых изменений концентрации СТГ в ответ на физические упражнения одинаковой интенсивности (Hartley et al., 1972; Weltman A. et al., 1997). У молодых мужчин подавление секреции СТГ, индуцированной физической нагрузкой, наблюдается уже через 3 недели тренировочных занятий (рис. 10.5) (Weltman A. et al., 1997).

Однако у лиц, занимавшихся аэробной тренировкой с интенсивностью, превышающей лактатный порог, отмечено повышение суммарной (на протяжении 24 ч) секреции СТГ, которое наблюдалось даже в дни, свободные от тренировочных занятий(Weltman A. et al., 1992).

Каким образом естественные возрастные изменения, половые особенности и повышенные отложения жировой ткани могут модулировать долговременные эффекты тренировки аэробной выносливости, пока не известно. В одном исследовании с участием пожилых мужчин в возрасте 50—78 лет не было обнаружено отличий в содержании в сыворотке крови ИФР-1 у лиц, занимавшихся марафонским бегом, и их сверстников, которые вели малоподвижный образ жизни (Deuschle et al., 1998). В другой работе не было обнаружено изменений суммарной суточной секреции СТГ у здоровых пожилых людей (возраст 59—79 лет) после года организованных занятий аэробными (4 раза в неделю) или силовыми упражнениями (3 раза в неделю) (Hartman et al., 2000). Причинами такого отсутствия выраженного ответа могут быть: а) недостаточный тренировочный стимул; б) незначительные изменения объема жировых отложений, в частности жировой ткани в области живота, количество которых негативно коррелирует с уровнем секреции СТГ и имеет тенденцию к возрастному увеличению; в) и/или естественное возрастное снижение чувствительности эндокринной системы СТГ-ИФР-1.

У женщин, страдающих ожирением, через 16 недель тренировки аэробной выносливости обнаружено достоверное тренировочное воздействие (например, увеличение V02peak), вместе с тем у них не отмечено изменений срочной секреции СТГ в ответ на физическую нагрузку одной интенсивности (рис. 10.7) (Kanaley et al., 1999). Однако после выполнения 4-месячной тренировочной программы у этих занимавшихся не обнаружено изменений массы и состава тела (по оценкам толщины жировых складок и биоэлектрического импеданса). Происходило ли в этой ситуации увеличение суммарной суточной секреции СТГ, неизвестно. Остается неясной взаимосвязь между срочными изменениями содержания СТГ в крови в ответ на физическую нагрузку и долговременными изменениями средней выработки гормона (в дни без тренировочных занятий) под воздействием продолжительных занятий физическими упражнениями.

Нейроэндокринный контроль секреции соматотропного гормона, индуцированной физической нагрузкой

Система нейроэндокринной регуляции секреции соматотропного гормона, индуцированной физической нагрузкой, чрезвычайно сложна, и многие ее элементы по-прежнему неизвестны (Giustina, Veldhuis, 1998; Wideman et al., 2000a). В предполагаемых регуляторных механизмах важное место занимают соматолиберии, соматостатин и грелин(Veldhuis, Bowers, 2003b).

К гипотетическим регуляторам можно отнести катехоламины, мукарииовые производные, опиатэргические пептиды, ГАМК и, возможно, аминокислоты, обладающие стимулирующим эффектом (Thompson et al., 1993; Giustina, Veldhuis 1998; Weltman A. et al., 2000a). Несмотря на чисто корреляционный характер этих данных, повышение концентрации норадреналина в плазме крови в ответ на физическую нагрузку происходит до повышения СТГ и пропорционально ему у молодых мужчин независимо от того, занимались ли они ранее физическими упражнениями (Weltman A. et al., 1997, 2000а). Эти данные согласуются, но не являются доказательством, с фактом существования центральной норадренергической (бета2-адренорецепторной) системы. Концентрация грелина в сыворотке крови у лиц, страдающих ожирением, ниже, чем у худых (Veldhuis, Bowers, 2003b) и не изменяется в течение 45 мин занятий физическими упражнениями и последующего периода восстановления продолжительностью до 3 ч (Dali et al., 2002).

К веществам, способным оказывать влияние на секрецию СТГ, относятся L-аргинин и соматотропии-рилизинг-пептид-2, которые индуцируют снижение уровня соматостатина и, соответственно, имитируют действие грелина. Соматотропин-рилизинг-пептид-2 также усиливает эффект соматолиберина и подавляет действие соматостатина (Bowers et al., 1994; Pihoker et al., 1995; Popovic et al., 1995; Giustina, Veldhuis, 1998; Bowers, Granda-Ayala, 1999; Mueller et al., 1999; Veldhuis, Bowers, 2003b). Чувствительность ко всем трем активным веществам отличается у лиц разного пола (Merimee et al., 1969; Benito et al., 1991; Bercu et al., 1991; Bowers, 1993; Penelva et al., 1993; Veldhuis, 1996a, 1998, 2003; Giustina, Veldhuis, 1998; Jaffc et al., 1998; Veldhuis et al., 2001; Veldhuis, Bowers, 2003a). В состоянии покоя базальный и стимулированный L-аргинином (но не сома-тотропии-рилизинг-пептидом-2) уровень секреции СТГ у женщин был выше, чем у мужчин (рис. 10.9) (Wideman et al., 2000b).

При выполнении физических упражнений до наступления утомления синергичность действия исследованных активных веществ в абсолютных значениях оказалась эквивалентной у мужчин и у женщин. Выполнение физических упражнений усиливало секрецию СТГ, стимулированную L-аргинином и соматотропин-рилизинг-пептидом-2 как по отдельности, так и вместе взятыми, и ответ, выраженный в абсолютных единицах, был сопоставимым для лиц разного пола(Wideman et al., 2000а).

Относительное увеличение концентрации СТГ (во сколько раз по сравнению с исходным уровнем) после применения комбинированного стимула у мужчин оказалось в два раза больше по сравнению с женщинами. Поскольку соматолиберин явно усиливает действие соматотропин-рилизинг-пептида-2 и L-аргинина, синергичное действие этих двух стимуляторов во время занятий физическими упражнениями является веским подтверждением вывода о том, что при выполнение физической работы до утомления приводит к секреции гипоталамусом соматолиберина. Этот вывод, однако, нуждается в дополнительной проверке с использованием селективных антагонистов рецептором соматолиберина.

Дополнительным подтверждением эффектов со-матотропин-рилизииг-пептида-2 и L-аргинина (Widеman et al., 2000a, 2000b) может быть оценка стимулированного секреторного выброса СТГ (Veldhuis et al., 1990). Однако действие соматолиберина, соматостатина и предположительно эндогенного грелина модулируется ингибирующим (p-адренергическим и а1-норадренергическим) и стимулирующим (холинергическим и опиатергическим) сигналами (Chigo et al., 1993, 1994; Thompson ct al., 1993; Giustina, Veldhuis, 1998; Mueller et al„ 1999; Veldhuis, Yoshida, 2000). Создастся впечатление, что физические упражнения стимулируют значительное число нейротрансмиттеров центральной нервной системы (Sutton, Lasarus, 1974; Uusitupa et al., 1982; Morctti et al., 1983; Bowers et al., 1984; Thompson et al., 1993; Giustina, Veldhuis, 1998). И совокупное действие всех этих факторов является одной из сложнейших проблем физиологии спорта и двигательной активности.

Возникает важный вопрос о том, до какой степени специфические стимуляторы секреции СТГ могут усиливать эффективность занятий физическими упражнениями у лиц старшего возраста. В одном из предварительных исследований с участием пожилых людей комбинированная стимуляция соматотропин-рилизинг-пептид-2 и аэробные упражнения вызывала более значительный выброс соматотропного гормона (суммарная секреция), чем каждый из этих факторов в отдельности, однако их воздействие не происходило по-настоящему синергично (сверхаддитивный эффект) (Weltman A. et al., 2002). Эти результаты могут свидетельствовать о значительном со-матостатинергическом ограничении секреции СТГ, нарушении секреции эндогенного соматолиберина (который действует синергично с соматостатин-рилизинг-пептидом) и/или негативной регуляции сома-тостатин-рилизинг-пептид сигнального пути, о чем могут также свидетельствовать другие независимые исследования с участием пожилых людей и экспериментальных животных (Veldhuis et al., 2001, 2002; Veldhuis, 2003). Из имеющихся сегодня экспериментальных данных логически вытекает вопрос, каким образом нее три фактора; занятия физическими упражнениями, возраст и пол, регулируют секрецию соматотропного гормона (Brill et al., 2002).

Заключение

Аэробные упражнения представляют собой эффективный стимул секреции соматотронного гормона, особенно у молодых мужчин и женщин. Возраст и ожирение приводят к заметному снижению секреторного ответа предположительно за счет модификации метаболических сигналов к регуляторной системе и эффектов трех ее основных компонентов: соматолиберина (стимулирующего), соматостатина (подавляющего) и грелина (усиливающего). Еще одним фактором, определяющим особенности секреции СТГ в ответ на физическую нагрузку независимо от возраста, является пол человека. В целом, снижение физиологического уровня секреции СТГ у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, страдающих от ожирения, а также пожилых людей является одной из причин увеличения жировых отложений в брюшной области, возникновения дислипидемии, относительной нечувствительности к инсулину, снижения массы мышечной и костной тканей и (вполне вероятно) снижения качества жизни.

Читайте также

• Виды гормона роста и влияние физической нагрузки
• Передняя доля гипофиза
• Белки, связывающие соматотропный гормон
• Силовая тренировка: влияние на гормон роста

Проверенные форумы спортивной фармакологии

• Pharmbar.com
• Real-pump.net
• Sport-steroid.com
• Ginonet.net

Литература

• Arvat, Е., Ceda, G.P., Di Vito, L. et al. (t998) Age-related variations in the neuroendocrine control, more than impaired receptor sensitivity, cause the reduction in the GH-releasing activity of GHRPs in human aging. Pituitary 1, 51*58.
• AspUn, CM., Faria, A.C., Carlsen, E.C. et al. (1989) Alterations in the pulsatile mode of growth hormone release in men and women with Insulin-dependent diabetes mellitus. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 69, 239*245.
• Baumann, G. Growth hromone heterogeneity: genes, isohormones, variants and binding proteins. Endocrine Reviews 12, 424-449.
• Benito, P., Avila, L., Corpas, M.S. et al. (1991) Sex differences in growth hormone response to growth hormone-releasing hormone. Journal of Endocrinological Investigation 14, 265-268.
• Bercu, B.B., Weideman, C.A. & Walker, R.F. (1991) Sex differences in growth hormone (GH) secretion by rats administered GH-relea-sing hexapeptide. Endocrinology 129, 2592*2598. van den Berg, G., Veldhuis, J.D., Frolich, M. et al. (1996) An amplitude-specific divergence in the pulsatile mode of GH secretion underlies the gender difference in mean GH concentrations in men and premenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 81, 2460-2466.
• Bowers, C.Y. (1993) GH releasing peptides-structure and kinetics. Journal of Pediatric Endocrinology 6, 21*31.
• Bowers, C.Y. (2002) New insight into the control of growth hormone secretion. In: Central and peripheral Mechanisms in Pituitary Disease (Kleinberg, D.L. & Clemmons, D.R., eds.). BioScientifica, Bristol, UK: 163-176.
• Bowers, C.Y. A Granda-Ayala. R. (1999) Stimulated release of GH in normal younger and older men and women. In: Sex-Steroid Interactions with Growth Hormone (Veldhuis, J.D. & Giustina, A., eds.). Serooo Symposia, Norwell, MA: 277-289.
• Bowers, C.Y., Maumenee, F.A., Reynolds, G.A. & Hong, A. (1984) On the in vitro and In vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology 114, 1537-1545.
• Bowen, C.Y., Veeraragavan, K. & Sethumadhavan, K. (1994) Atypical growth hormone releasing peptides. In: Growth Hormone. II. Basic Clinical Aspects (Bercu, B.B. & Walker, R.F., eds.). Springer-Verlag. New York: 203*222.
• Brill, K.T., Weltman, J.Y., Anderson. S. et al. (2002) Relative rank order of discrete secretagogue actions in the healthy aged male. Paper presented at the 84th Annual Meeting of the Endocrine Society, San Francisco, CA.
• Bunt, J.C, Boiieau, R.A., Bahr, J.M., Nelson. R.A. (1986) Sex and training differences in human growth hormone during prolonged exercise. Journal of Applied Physiology 61, 1796-1801.
• Cappon, J.P., Brasel, J., Mohan, S. et al. (1994) Effect of brief exercise on circulation insulin-like growth factor I. Journal of Applied Physiology 76, 2490-2496.
• Chang, F.E., Dodds, W.G., Sullivan Kim, M.H. & Malarkey, W.B. (1986) The acute effects of exercise on prolactin and growth hor* mone secretion: comparison between sedentary women and women runners with normal and abnormal menstrual cycles. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 62, 551*556. Chwalbinska-Moneta, J., Krysztofiak, H., Ziemba, A. et al. (1996) Threshold increases in plasma growth hormone in relation to plasma catecholamine and blood lactate concentrations during progressive exercise in endurance-trained athletes. European Journal of Applied Physiology 73, 117-120.
• Clasey, J.L., Weltman, A., Patrie, J. et al. (2001) Abdominal visceral fat and fasting insulin are important predictors of 24-hour GH release independent of age, gender and other physiological factors. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 86, 3845-3852. Cordido, F., Dieguez, C. & Casanueva, F.F. (1990) Effect of central cholinergic neurotransmission enhancement by pyridostigmine on the growth hormone secretion elicited by clonidine, arginine, or hypoglycemia in normal and obese subjects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 70, 1361-1370.
• Cordido, F., Penalva, A., Dieguez, C. et al. (1993) Massive growth hormone (GH) discharge in obese subjects after the combined administration of GH-releasing hormone and GHRP-6: evidence for a marked somatotroph secretory capability in obesity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 76, 819-823.
• Dali, R., Kanaley, J., Hansen, Т.К. et al. (2002) Plasma ghrelin levels during exercise in healthy subjects and in growth hormone-deficient patients. European Journal of Endocrinology 147, 65-70. Deuschle, М., Blum, W.F., Frystyk, J. et al. (1998) Endurance training and its effect upon the activity of the GH-IGFs system in the elderly. International Journal of Sports Medicine 19, 250-254. Engstrom, B.E., Karlsson, F.A. & Wide, L. (1998) Marked gender differences in ambulatory morning growth hormone values in young adults. Clinical Chemistry 44(6), 1289-1295.
• Evan, W.S., Bowers, C.Y. & Veldhuis, J.D. (2001) Estradiol supplementation enhances pituitary sensitivity to recombinant human (RH) GHRH-1, 44-amide in somatostatin (SS)-withdrawn postmenopausal women. Paper presented at the Endocrine Society 83rd Meeting, Denver, CO.
• Farhy, L.S., Straume, М., Johnson, M.L. et al. (2001) A construct of interactive feedback control of the GH axis in the male. American Journal of Physiology 281, R38-R51.
• Felsing, N.E., Brasel, J.A. & Cooper, D.M. (1992) Effect of low and high intensity exercise on circulating growth hormone in men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 75, 157-162. Ghigo, E., Arvat, E., Bellone, J., Ramunni, J. & Camanni, F. (1993) Neurotransmitter control of growth hormone secretion in humans. Journal of Pediatric Endocrinology 6, 263-266.
• Ghigo, E., Arvat, E., Gianotti, L. et al. (1994) Interaction of salbuta-mol with pyridostigmine and arginine on both basal and GHRH-stimulated GH secretion in humans. Clinical Endocrinology 40, 799-802.
• Giustina, A. & Veldhuis, J.D. (1998) Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocrine Reviews 19(6), 717-797.
• Hartley, L.H., Mason, J.W., Hogan, R.P. et al. (1972) Multiple hormonal responses to graded exercise in relation to physical training. Journal of Applied Physiology 33, 602-606.
• Hartman, M.L. (2000) Physiological regulators of growth hormone secretion. In: Growth Hormone in Adults, 2nd edn. (Juul, A. & Jorgensen, J.O.L., eds.). Cambridge University Press, Cambridge, UK: 3-53.
• Hartman, M.L. Veldhuis, J.D., Vance, M.L. et al. (1990) Somatotropin pulse frequency and basal concentrations are increased in acromegaly and are reduced by successful therapy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 70, 1375-1384.
• Hartman, M.L., Weltman, J.Y., Patrie, J.T. et al. (2000) Exercise training for I year does not increase 24-h GH secretion in older adults. Paper presented at the 82nd Annual Meeting of the Endocrine Society, Toronto, Canada.
• Iranmanesh, A., Lizarralde, G. & Veldhuis, J.D. (1991) Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the half-life of endogenous GH in healthy men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 73, 1081-1088.
• Iranmanesh, A., South, S., Liem, A.Y. et al. (1998) Unequal impact of age, percentage body fat, and serum testosterone concentrations on the somatotrophic, IGF-I, and IGF-binding protein responses to a 3-day intravenous growth hormone-releasing hormone pulsatile infusion in men. European Journal of Endocrinology 139, 59-71. Jaffe, C.A., Ocampo-Lim, B., Guo, W. et al. (1998) Regulatory mechanisms of growth hormone secretion are sexually dimorphic. Journal of Clinical Investigation 102, 153-164.
• Kanaley, J.A., Weatherup-Dentes, M.M., Jaynes, E.B. et al. (1999) Obesity attenuates the growth hormone response to exercise. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84, 3156-3161. Kanaley, J.A., Weltman, J.Y., Pieper, K.S. et al. (2001) Cortisol and growth hormone responses to exercise at different times of day. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 86, 2881-2889. Kelijman, M. & Frohman, L.A. (1988) Enhanced growth hormone (GH) responsiveness to GH-releasing hormone after dietary manipulation in obese and nonobese subjects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 66, 489-494.
• Kojima, М., Hiroshi, H., Date, Y. et al. (1999) Ghrelin is a growth-hormone releasing acylated peptide from stomach. Nature 402, 656-666.
• Kozlowski, S., Chwalbinska-Moneta, J., Vigas, M. et al. (1983) Greater serum GH response to arm than to leg exercise performed at equivalent oxygen uptake. European Journal of Applied-Physiology 52, 11-135.
• Lassarre, C, Girard, F., Durand, J. et al. (1974) Kinetics of human growth hormone during submaximal exercise. Journal of Applied Physiology 37, 826-830.
• Lewis, UJ., Sinha, Y.N., Lewis, G.P. (2000) Structure and properties of members of the hGH family: a review. Endocrine Journal 47 (suppl.), S1-S8.
• Luger, A., Watschinger, B., Duester, P. et al. (1992) Plasma growth hormone and prolactin responses to graded levels of acute exercise and to a lactate infusion. Neuroendocrinology 56, 112*117.
• Maccario, М., Valetto, M.R., Savio, P. et al. (1997) Maximal secretory capacity of somatotrope cells in obesity: comparison with GH deficiency. International Journal of Obesity 21, 27-32.
• Marcell, TJ., Wiswell, R.A., Hawkins, S.A. et al. (1999) Age-related blunting of growth hormone secretion during exercise may not be solely due to increased somatostatin tone. Metabolism 48(6), 665-670.
• Merimee, T.J., Rabinowitz, D. & Fineberg, S.E. (1969) Arginine-ini-tiated release of human growth hormone: factors modifying the response in normal man. New England Journal of Medicine 280, 1434-1438.
• Moretti, C, Fawri, A., Gnessi, L. et al. (1983) Naloxone inhibits exercise-induced release of PRL and GH in athletes. Clinical Endocrinology 18, 135-138.
• Mueller, E.E., Locatelli, V. & Cocchi, D. (1999) Neuroendocrine control of growth hormone secretion. Physiological Reviews 79, 511-607.
• Nindl, B.C., Kraemer, W.J., Marx, J.O. et al. (2003) Growth hormone molecular heterogeneity and exercise. Exercise and Sport Sciences Reviews 31, 161-166.
• Penelva, A., Pombo, М., Carballo, A. et al. (1993) Influence of sex, age and adrenergic pathways on the growth hormone response to GHRP-6. Clinical Endocrinology 38, 87-91.
• Pihoker, C, Middleton, R., Reynolds, G.A., Bowers, C.Y. & Badger, T.M. (1995) Diagnostic studies with intravenous and intranasal growth hormone-releasing peptide-2 in children of short stature. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 80, 2987-2992. Pincus, S.M., Gevers, E., Robinson, I.C.A.F. et al. (1996) Females secrete growth hormone with more process irregularity than males

in both human and rat. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism 270, El 07-El 15.

• Popovic, V., Damjanovic, S., Micic, D. et ai. (1995) Blocked growth' hormone-releasing peptide (GHRP-6)-induced GH secretion and absence of the synergic action of GHRP-6 plus GH-releasing hormone in patients with hypothalamopituitary disconnection: evidence that GHRP-6 main action is exerted at the hypothalamic level. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 80, 942-947.
• Pritzlaff, C.J., Wideman, L., Weltman, J.Y. et al. (1999) Impact of acute exercise intensity on pulsatile growth hormone release in men. Journal of Applied Physiology 87, 498-504.
• Pritzlaff, CJ., Wideman, L., Blumer, J. et al. (2000) Catecholamine release, growth hormone secretion, and energy expenditure during exercise vs. recovery in men. Journal of Applied Physiology 89, 937-946.
• Pritzlaff-Roy, CJ., Wideman, L., Weltman, J.Y. et al. (2002) Gender governs the relationship between exercise intensity and growth hormone release in young adults. Journal of Applied Physiology 92, 2053-2060.
• Raynaud, J., Capderou, A., Martineaud, J.-P. et al. (1983) Intersubject variability of growth hormone time course during different types of work. Journal of Applied Physiology 55, 1682-1687.
• Richmond, E.J., Rogol, A.D., Clark, W., Dasdemir, D. & Veldhuis, J.D. (2001) Paradoxically heightened susceptibility to GH autonegative feedback in midpuberty compared with prepuberty in healthy boys. Paper presented at the Endocrine Society 83rd Meeting, Denver, CO.
• Rudman, D„ Kutner, M.H., Rogers, CM. et al. (1981) Impaired growth hormone secretion in the adult population. Journal Clinical Investigation 67, 1361-1369.
• Shuto, Y., Shibasaki, Т., Otagiri, A. et al. (2002) Hypothalamic growth hormone secretagogue receptor regulates growth hormone secretion, feeding, and adiposity. Journal Clinical Investigation 109, 1429-1436.
• Sutton, J. & Lazarus, L. (1974) Effect of adrenergic blocking agents on growth hormone responses to physical exercise. Hormone and Metabolic Research 6, 428-429.
• Sutton, J. & Lazarus, L. (1976) Growth hormone in exercise: comparison of physiological and pharmacological stimuli. Journal of Applied Physiology 41, 523-527.
• Tanaka, K., Inoue, S., Numata, K. et al. (1990) Very-low*calorie diet-induced weight reduction reverses impaired growth hormone secretion responses to growth hormone-releasing hormone, arginine and L-dopa in obesity. Metabolism 39, 892-896.
• Thompson, D.L., Weltman, J.Y., Rogol, A.D. et al. (1993) Cholinergic and opioid involvement in release of growth hormone during exercise and recovery. Journal of Applied Physiology 75, 870-878.
• Uusitupa, М., Siitonen, O., Harkonen, M. et al. (1982) Modification of the metabolic and hormonal response to physical exercise by beta-blocking agents. Annals of Clinical Research 14 (suppl.), 165-167.
• Vahl, N., Jorgensen, J.O., Skjaerback, C. et al. (1997) Abdominal adiposity rather than age and sex predicts the mass and patterned regularity of growth hormone secretion in mid-life healthy adults. American Journal of Physiology 272, Ell 08* 1116.
• Veldhuis, J.D. (1995) The neuroendocrine regulation and implications of pulsatile GH secretion: gender effects. Endocrinologist 5, 198-213.
• Veldhuis, J.D. (1996a) New modalities for understanding dynamic regulation of the somatotropic (GH) axis: explication of gender differences in GH neuroregulation in the human. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 9, 237*253.
• Veldhuis, J.D. (1996b) Physiological regulation of growth hormone (GH)-insulin-like growth factor type I (IGF-I) axis: predominant impact of age, obesity, gonadal function, and sleep.
• Veldhuis, J.D. (1998) Neuroendocrine control of pulsatile growth hormone release in man: relationship with gender. Growth Hormone and IGF Research 8, 49-59.
• Veldhuis, J.D. (2003) A tripeptidyl ensemble perspective of interactive control of growth hormone secretion. Hormone Research 60, 86*101.

Veldhuis, J.D. & Bowers, C.Y. (2003a) Sex-steroid modulation of growth hormone (GH) secretory control: three-peptide ensemble regulation under dual feedback restraint by GH and IGF-I. Endocrine 22(1), 25-40.

• Veldhuis, J.D. & Bowers, C.Y. (2003b) Three-peptide control of pulsatile and entropic feedback-sensitive modes of growth hormone secretion: modulation by estrogen and aromatizable androgen. Journal of Pediatric Endocrinology 16 (suppl. 3), 587-605.
• Veldhuis, J.D. & Yoshida, K. (2000) Impact of chronic training on pituitary hormone secretion in the human. In: Sports Endocrinology (Warren, M.P. & Constantini, N.W., eds.). Humana Press, Totowa, NJ: 57-76.
• Veldhuis, J.D., Lassiter, A.B. & Johnson, M.L. (1990) Operating behavior of dual or multiple endocrine pulse generators. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 259, E351-E361.
• Veldhuis, J.D., Iranmenesh, A., Ho, K.K.Y. et al. (1991) Dual defects in pulsatile growth hormone secretion and clearance subserve the hyposomatotropism of obesity in man. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 72, 51-59.
• Veldhuis, J.D., Liem, A.Y., South, S. et al. (1995) Differential impact of age, sex steroid hormones, and obesity on basal versus pulsatile growth hormone secretion in men as assessed in an ultrasensitive chemiluminescence assay. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 80, 3209-3222.
• Veldhuis, J.D., Iranmanesh, A. & Weltman, A. (1997) Elements in the pathophysiology of diminished growth hormone (GH) secretion in aging humans. Endocrine 7, 41-48.
• Veldhuis, J.D., Iranmanesh, A., Mulligan, T. & Anderson, S. (2001) Interactive regulation of postmenopausal growth hormone insulin-like growth factor axis by estrogen and growth hormone-releasing peptide-2. Endocrine 14, 45-62.
• Veldhuis, J.D., Iranmanesh, A., Mulligan, T. & Bowers, C.T. (2002) Mechanisms of conjoint failure of the somatotropic and gonadal axes in ageing men. Novartis Foundation Symposium 242, 98-118.
• Weltman, A., Weltman, J.Y., Schurrer, R. et al. (1992) Endurance training amplifies the pulsatile release of growth hormone: effects of training intensity. Journal of Applied Physiology 72, 2188-2196.
• Weltman, A., Weltman, J.Y., Hartman, M.L. et al. (1994) Relationship between age, percentage body fat, fitness, and 24-hour growth hormone release in healthy young adults: effects of gender. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 78, 543-548.
• Weltman, A., Weltman, J.Y., Womack, CJ. et al. (1997) Exercise training decreases the growth hormone (GH) response to acute con-stant-load exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise 29, 669-676.
• Weltman, A., Pritzlaff, CJ., Wideman, L. et al. (2000a) Exercise dependent growth hormone release is linked to markers of heightened central adrenergic outflow. Journal of Applied Physiology 89, 629-635.
• Weltman, A., Pritzlaff, CJ., Wideman, L. et al. (2000b) The relationship between exercise intensity and growth hormone (GH) release is attenuated in older men. Paper presented at the Fourth International Conference of the Growth Hormone Research Society, Gothenberg, Sweden.
• Weltman, A., Anderson, S.М., Wideman, L. et al (2001) Impact of short-term estrogen supplementation in postmenopausal women on spontaneous and exercise stimulated pulsatile growth hormone (GH) secretion. Paper presented at the 83rd Annual Meeting of the Endocrine Society. Denver, CO.
• Weltman, A., Brill, K., Weltman, J.Y. et al. (2002) GHRP-2 partially rescues impaired exercise stimulation of growth hormone (GH) release in older men. Paper presented at the 84th Annual Meeting of the Endocrine Society, San Fransisco, CA.
• Weltman, J.Y., Frick, K., Watson, D. et al. (2002) Comparison of continuous and intermittent exercise on 24-h growth hormone secretion in obese and non-obese young men. Paper presented at the 84th Annual Meeting of the Endocrine Society, San Fransisco, CA.
• Wideman, L., Weltman, J.Y., Shah, N. et al (1999) The effects of gender on exercise-induced growth hormone release. Journal of Applied Physiology 87, 1154-1162.
• Wideman, L., Weltman, J.Y., Patrie, J.T. et al. (2000a) Synergy of L-arginine and growth hormone (GH)-releasing peptide-2 (GHRP-2) stimulation of GH in men and women: Modulation by exercise. American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 279, R1467-R1477.
• Wideman, L., Weltman, J.Y., Patrie, J.T. et al (2000b) Synergy of L-arginine and growth hormone (GH)-releasing peptide-2 on GH release: influence of gender. American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 279, R1455-R1466.
• Williams, Т., Berelowitz, М., Joffe, S.N. et al. (1984) Impaired growth hormone responses to growth hormone-releasing factor in obesity: a pituitary defect reversed with weight reduction. New England Journal of Medicine 311, 1403-1407.
• Winer, L.M., Shaw, M.A., Baumann, G. (1990) Basal plasma growth hormone levels in man: new evidence for rhythmicity of growth hormone secretion. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 70, 1678-1686.
• Zaccaria, М., Vanier, М., Piazza, P., Noventa, D. & Ermolao, A. et al. (1999) Blunted growth hormone response to maximal exercise in middle-aged versus young subjects and no effect of endurance training. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84, 2303-2307.
• Zadik, Z., Chalew, S.A., McCarter, RJ. et al (1985) The influence of age on the 24-hour integrated concentration of growth hormone in normal individuals. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 60, 513-516.