Препараты тиреоидных гормонов
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Препараты тиреоидных гормонов
Основные показания к применению препаратов тиреоидных гормонов — это заместительная терапия при гипотиреозе (в том числе при кретинизме) и подавление секреции ТТГ при нетоксическом зобе или после лечения рака щитовидной железы (Roti et al., 1993; Toft, 1994). Считается, что при псевдодисфункции щитовидной железы в отсутствие ее поражения назначение тиреоидных гормонов не оправдано (Brent and Hershman, 1986; Farwell, 1999). Недавно высказанные сомнения в справедливости этой концепции и предположение, что при псевдодисфункции щитовидной железы у тяжелых больных может быть показан Т3 (DeGroot, 1999), не подтверждены клиническими исследованиями и остаются мнением меньшинства. Так, Т, не снижает летальность при псевдодисфункции щитовидной железы у больных после коронарного шунтирования (Klemperer et al., 1995).
Для заместительной терапии широко используют натриевые соли синтетических тиреоидных гормонов. Левотироксин (натриевая соль L-тироксина) выпускается в виде таблеток и лиофилизированного порошка, который растворяют перед инъекцией. Лиотиронин (натриевая соль L-трийодтиронина) выпускается в таблетках и в виде раствора для в/в введения. Кроме того, выпускается комбинированный препарат лиотрикс, содержащий L-тироксин и L-трийодтиронин. Используют также препараты высушенных щитовидных желез животных, содержащие Ц и Т4, но они плохо стандартизованы и их применение нежелательно.
Заместительная терапия тиреоидными гормонами
Левотироксин — лучший препарат для заместительной терапии, поскольку его активность предсказуема, а действие достаточно длительно. При приеме внутрь левотироксин всасывается в тонкой кишке; его биодоступность не всегда одинакова и составляет 50—80% (Hays, 1991; Hays and Nielson, 1994). Прием натощак слегка увеличивает всасывание. Некоторые средства, в том числе сукральфат, холестирамин, алюминия гидроксид, препараты железа и кальция, нарушают всасывание левотироксина. Средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, такие, как фенитоин, карбамазепин и рифампицин, усиливают выведение левотироксина с желчью. В этих случаях может потребоваться увеличение дозы левотироксина. Лиотиронин используют тогда, когда необходим быстрый эффект, например три гипотиреоидной коме или для подготовки к лечению рака щитовидной железы радиоактивным 131 I. Для длительной заместительной терапии этот препарат не подходит, поскольку его приходится принимать часто, он дороже и при его приеме концентрация Ц в крови периодически выходит за пределы нормального диапазона. Комбинированную терапию левотироксином и лиотиронином назначают при недостаточной эффективности лечения левотироксином и нормальном уровне ТТГ (Ви-nevicius et al., 1999). Однако польза комбинированной терапии пока не доказана. Кроме того, при комбинированной терапии возможно чрезмерное повышение уровня Т3 в крови, чего не происходит при монотерапии левотироксином, который постепенно превращается в Т3 в периферических тканях.
При проведении заместительной терапии у взрослых назначают левотироксин, 100—150 мкг 1 раз в сутки, или лиотиронин — 50—75 мкг/сут в несколько приемов. У молодых больных без сопутствующих заболеваний можно сразу начинать с полной дозы. Из-за длительного Т1/2 левотироксина (7 сут) его сывороточная концентрация стабилизируется только через 4—6 нед после изменения дозы. Поэтому определение уровня ТТГ для оценки эффективности лечения не следует проводить чаще чем раз в 4—6 нед. Концентрация ТТГ должна быть в пределах нормального диапазона; передозировка, характеризующаяся низкими значениями ТТГ, может вести к остеопорозу и нарушению работы сердца (Ross, 1991). Молодым больным, плохо соблюдающим предписания врача, недельную дозу левотироксина можно давать за 1 прием; этот метод безопасен, эффективен и хорошо переносится (Grebe et al., 1997). В возрасте старше 60 лет лечение следует начинать с небольших доз (25 мкг/сут), чтобы избежать обострения недиагностированных сердечнососудистых заболеваний. Известны случаи смертельных исходов из-за аритмий, возникавших в начале заместительной терапии тиреоидными гормонами. Дозу увеличивают на 25 мкг/сут каждые несколько месяцев до нормализации уровня ТТГ. При диагностированных сердечно-сосудистых заболеваниях начинаются 12,5 мкг/сут и увеличивают дозу на 12,5—25 мкг/сут каждые 6—8 нед. При невозможности принимать препарат внутрь, например вследствие возникновения сопутствующих заболеваний, заместительную терапию можно прервать на несколько дней без ощутимых последствий. Однако если необходим длительный перерыв в приеме препарата внутрь, то левотироксин назначают парентерально в дозе на 25—50% меньше той дозы, которую больной принимал внутрь.
Скрытый гипотиреоз — это состояние, при котором какие-либо проявления гипотиреоза отсутствуют, уровни Т4 и Т3 в норме, однако повышен уровень ТТГ (Surks and Ocampo, 1996). Массовые обследования показали, что скрытый гипотиреоз распространен очень широко, среди некоторых групп населения заболеваемость составляет 15% (Canaris et al., 2000; Tunbridge et al., 1977), а среди пожилых — даже 25% (Samuels, 1998). Решение о заместительной терапии левотироксином надо принимать индивидуально, поскольку это лечение показано не всем больным. Впрочем, недавно полученные данные убедительно демонстрируют, что нелеченный скрытый гипотиреоз повышает риск атеросклероза аорты и инфаркта миокарда (Hak et al., 2000). Заместительная терапия при повышении уровня ТТГ особенно показана тем больным, у которых выявлены зоб, хронический лимфоцитарный тиреоидит, гиперхолестеринемия или снижение интеллекта, а также беременным.
При беременности на фоне гипотиреоза дозу левотироксина следует увеличить; это связано с увеличением уровня тироксин-связывающего глобулина в сыворотке под действием эстрогенов (Kaplan, 1992; Glinoer, 1993; Mandeletal., 1990). Из-за увеличения потребности в тиреоидных гормонах гипотиреоз может впервые проявиться во время беременности; обычно это происходит при скрыто протекавшем хроническом лимфоцитарном тиреоидите или при проживании в районах с недостатком йода в воде и пише (Glinoer et al.. 1994). Выраженный гипотиреоз во время беременности может привести к внутриутробной гипоксии плода (Wasserstrum and Anaia, 1995), а также к психическим и неврологическим нарушениям у детей (Man et al., 1991). Кроме того, недавние исследования показали, что даже скрытый гипотиреоз во время беременности может приводить к умеренной задержке психомоторного развития у детей (Haddow et al., 1999; Pop et al., 1999). Эти данные говорят о том, что при беременности заместительную терапию следует назначать при любом повышении уровня ТТГ, даже в отсутствие других проявлений гипотиреоза. Поэтому в I триместре беременности у всех больных с гипотиреозом в анамнезе или высоким риском гипотиреоза следует определять уровень ТТГ в сыворотке. При необходимости проводят заместительную терапию левотироксином с целью поддержания нормальной сывороточной концентрации ТТГ, которую определяют каждые 4—6 нед. Сравнительная эффективность препаратов тиреоидных гормонов. Качественно левотироксин, лиотиронин и препараты щитовидной железы при гипотиреозе оказывают одинаковый эффект, однако количественно их активность существенно различается. После п/к введения большой дозы лиотиронина изменения метаболизма могут быть зарегистрированы уже через 4— 6 ч, при этом кожа становится заметно теплее, учащается пульс, возрастает температура тела. При исходном снижении на 40% основной обмен может достигнуть нормальных значений уже через 24 ч. Эффект достигает максимума втечение 2 сут, а затем постепенно снижается, уменьшаясь за 8 сут наполовину. Такая же единичная доза левотироксина оказывает гораздо более слабое действие. Для достижения эффекта, сравнимого с эффектом лиотиронина, дозы левотироксина должны быть в 4 раза больше. При введении левотироксина эффект достигает максимума примерно через 9 сут, а затем постепенно снижается, уменьшаясь наполовину за 11—15 сут. В обоих случаях действие гормонов продолжается значительно дольше, чем их можно обнаружить в крови. Так, Т1/2 лиотиронина составляет примерно сутки, а левотироксина — неделю.
Гипотиреоидная кома
Это достаточно редкий синдром, представляющий собой крайнее проявление тяжелого хронического гипотиреоза (Emerson, 1999). Гипотиреоидная кома требует экстренного лечения; однако даже при ранней диагностике и лечении летальность достигает 60%. Чаще всего это состояние возникает зимой у пожилых людей. Предрасполагающие факторы — пневмония, инсульт, сердечная недостаточность. Спутанность сознания сменяется сопором и комой. Развитию комы способствуют многие лекарственные средства, особенно снотворные, наркотические анальгетики, антидепрессанты и транквилизаторы. Гипотиреоидная кома часто развивается у больных с гипотиреозом, госпитализированных в связи с другими заболеваниями.
Основные признаки гипотиреоидной комы: 1) гипотермия, иногда тяжелая, 2) угнетение дыхания и 3) потеря сознания. Кроме того, наблюдаются брадикардия, макроглоссия, замедление сухожильных рефлексов, сухость и шелушение кожи. Часто развивается гипонатриемия разведения, которая может быть достаточно тяжелой. При лабораторном исследовании выявляют повышение активности КФК и ЛДГ, ацидоз и анемию. При люмбальной пункции отмечают повышенное давление СМЖ и высокое содержание белка в СМЖ. Подтверждением гипотиреоза служит высокий уровень ТТГ и низкий уровень расчетного свободного Т4 в сыворотке. Однако диагноз гипотиреоидной комы ставят на основе клинических проявлений.
В основе лечения лежит поддержание жизненно важных функций (И BЛ), внешнее согревание, устранение гипонатриемии) и устранение причинного фактора. Поскольку в 5—10% случаев гипотиреоидной коме сопутствует надпочечниковая недостаточность, сначала вводят глюкокортикоиды в/в, а затем — ти-реоидные гормоны. Всасывание из ЖКТ может быть нарушено, поэтому тиреоидные гормоны вводят парентерально. Сейчас для в/в введения доступны как левотироксин, так и лиотиронин. Обычно начинают с в/в введения левотироксина в насыщающей дозе 200—300 мкг, а через 24 ч вводят еще 100 мкг. Больным моложе 50 лет без нарушения функции сердечно-сосудистой системы можно ввести 500 мкг левотироксина внутрь через рот или назогастральный зонд (Yamamoto et al., 1999). Помимо левотироксина некоторые врачи рекомендуют вводить лиотиронин по 10 мкг в/в каждые 8 ч до выхода из комы и стабилизации состояния. Дозу тиреоидных гормонов необходимо корректировать, чтобы обеспечить стабильную гемодинамику, учитывая сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания и выраженность электролитных нарушений. Недавно было показано, что слишком высокие дозы левотироксина (более 500 мкг/сут) и лиотиронина (более 75 мкг/сут) могут повышать летальность (Yamamoto et al., 1999).
Кретинизм
Успех лечения кретинизма зависит от того, в каком возрасте оно начато. Поэтому в США, Канаде и во многих других странах всех новорожденных обследуют на врожденный гипотиреоз. Лечение надо начинать до появления признаков задержки психомоторного развития, иначе предотвратить умственную отсталость не удается. И наоборот, если лечение врожденного гипотиреоза начато в первые недели жизни, умственное и физическое развитие почти всегда протекает нормально. Успех лечения зависит также от тяжести гипотиреоза; наименее благоприятна в этом отношении агенезия щитовидной железы. Наибольшее значение тиреоидные гормоны имеют для процессов миелинизации в ЦНС, протекающих у плода перед рождением и у новорожденных. Для быстрой нормализации уровня тиреоидных гормонов в сыворотке новорожденных рекомендуют начинать лечение с левотироксина в дозе 10—15 мкг/кг/сут (Fisher, 1991). После введения этих доз у большинства новорожденных концентрация общего Т4 в течение 1—2 нед повышается до величин, находящихся в верхней половине нормального диапазона. Коррекцию дозы осуществляют каждые 4—6 нед в течение первых 6 мес жизни, каждые 2 мес в возрасте от 6 мес до 1,5 года и каждые 3—6 мес в более старшем возрасте с целью поддержания концентрации общего Т4 в пределах 10—16 мкг% и нормального уровня ТТГ. Концентрация свободного Т4 должна приближаться к верхней границе нормы или даже слегка превышать ее. Клиническими критериями адекватности лечения служат такие параметры, как рост, созревание скелета, психомоторное развитие. У недоношенных сниженный уровень Т4 может быть вызван псевдодисфункцией щитовидной железы (это наблюдается примерно у 50% детей при гестационном возрасте до 30 нед), однако вопрос о целесообразности лечения этого состояния остается открытым. Хотя у таких детей наблюдается задержка психомоторного развития (Reuss et al., 1996; Den Ouden et al., 1996), эффективность лечения левотирокси-ном у них не доказана, тогда как передозировка может приводить к тяжелым последствиям (van Wassenaer et al., 1997).
Узлы щитовидной железы
Это самое распространенное эндокринное нарушение. В США узлы при физикальном исследовании определяются у 4—7% населения, причем с возрастом их распространенность увеличивается. Если же учесть данные УЗИ и аутопсий, то к 60 годам узлы щитовидной железы встречаются уже у 50% населения. Как и другие заболевания щитовидной железы, узлы чаще встречаются у женщин. В течение года узлы появляются у 0,1% населения. Среди лиц, подвергавшихся ионизирующему излучению, вероятность их развития в 20 раз выше. При обнаружении узла следует прежде всего исключить рак, который встречается в 8—10% случаев узлов щитовидной железы. Каждый год в США диагностируется примерно 12 000 новых случаев рака щитовидной железы, около 1000 человек ежегодно умирают от этого заболевания. Впрочем, очень у многих рак щитовидной железы клинически никак не проявляется: при исследовании щитовидных желез, полученных при аутопсии или при их удалении в ходе хирургической операции, папиллярный рак диаметром менее 1 см выявляется в 35% случаев.
При обнаружении узлов щитовидной железы необходимо провести тщательное физикальное обследование, исследовать функцию щитовидной железы, исключить злокачественное новообразование (Mazzaferri, 1993; Gharib and Goellner, 1993). Для этого проводят пункцию щитовидной железы с последующим цитологическим исследованием материала, УЗИ и сцинтиграфию щитовидной железы с 123 I или131 I. Сцинтиграфия позволяет оценить функциональную активность узлов. Однако наиболее информативный метод исследования — пункция щитовидной железы. При одиночном доброкачественном узле и нормальном уровне ТТГ в сыворотке можно назначить супрессивную терапию левотироксином (для подавления секреции ТТГ). Считается, что снижение уровня ТТГ приводит к обратному развитию или остановке роста узла. Однако данные об эффективности такого лечения противоречивы (Papini et al., 1998; Zelmano-vitz et al., 1998; Gharib and Mazzaferri, 1998). Для выявления больных, у которых супрессивная терапия левотироксином, скорее всего, окажется наиболее эффективной, измеряют уровень ТТГ и проводят сцинтиграфию щитовидной железы. Снижение уровня ТТГ и захват всего радиоактивного йода узлом заставляет заподозрить токсическую аденому. В таком случае супрессивная терапия бесполезна, так как узел функционирует автономно. Наиболее чувствительны к такому лечению функционирующие узлы. Однако после того, как уровень ТТГ снизится, нужна повторная сцинтиграфия. Если вывявляется значительный захват йода узлом, значит, последний функционирует автономно и супрессивную терапию нужно отменить. Пожилым и больным ИБС супрессивную терапию если и назначают, то очень осторожно. Холодные узлы обычно не поддаются лечению левотироксином. Тем не менее можно провести пробное лечение в течение 6—12 мес (Hermus and Huysmans, 1998). Супрессивную терапию продолжают до тех пор, пока узел уменьшается. Если узел перестал уменьшаться и его размеры не меняются в течение 6— 12 мес, то терапию прекращают и наблюдают, не возобновится ли его рост. Все узлы, которые продолжают расти на фоне лечения левотироксином, следует подвергнуть повторной пункции или удалить.
Препараты, подавляющие функцию щитовидной железы
Существует большое число лекарственных средств, прямо или косвенно нарушающих синтез, секрецию и действие тиреоидных гормонов (табл. 57.4). Ниже обсуждаются только те средства, которые широко применяются для краткосрочного или длительного лечения тиреотоксикоза. Препараты, представляющие скорее научный или токсикологический интерес, упоминаются лишь кратко. Лекарственные средства, подавляющие функцию щитовидной железы, делят на 4 группы: 1) антитиреоидные средства, непосредственно нарушающие синтез тиреоидных гормонов, 2) ионные ингибиторы, блокирующие котранспорт Na* и Г, 3) йодид, в высоких концентрациях подавляющий секрецию тиреоидных гормонов и способный подавлять их синтез, и 4) 131I, повреждающий железу за счет ионизирующего излучения. Помимо этих препаратов для симптоматического лечения тиреотоксикоза используют средства, не действующие непосредственно на щитовидную железу. К ним относятся препараты, нарушающие превращение Т4 в Т3 в периферических тканях, β-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Антитиреондным средствам посвящен обзор Cooper (1998). Бета-адреноблокаторы подробно обсуждаются в гл. 10, а антагонисты кальция в гл. 32 и 35.
Ионные ингибиторы
К этой группе препаратов относятся неорганические анионы, нарушающие поглощение йодида щитовидной железой. Все они в той или иной мере напоминают йодид; это одновалентные гидратированные анионы, близкие к нему по радиусу. Наиболее изучен тиоцианат, который отличается от других препаратов этой группы тем, что не накапливается в щитовидной железе, но в высоких концентрациях подавляет включение йода в тиреоглобулин. Тиоцианат образуется при гидролизе некоторых растительных гликозидов. Употребление ряда продуктов (например, капусты) и курение повышают уровень тиоцианата в крови и моче; таким же действием обладает нитропруссид. Курение может усугубить скрытый гипотиреоз (Muller et al., 1995) и офтальмопатию Грейвса (Bartelena et al., 1998b). Предшественники тиоцианата, содержащиеся в пище, возможно, вносят вклад в развитие эндемического зоба в некоторых районах, например в Экваториальной Африке, где содержание йода в воде и почве крайне мало (Delange et al., 1993).
Перхлорат (СIO2) в 10 раз активнее тиоцианата (Wolff, 1998). Он конкурирует с йодидом за переносчик Na+-I~, нарушая поглощение йодида щитовидной железой (Carrasco, 2000). Перхлорат достаточно эффективен при тиреотоксикозе, однако в больших дозах (2—3 г/сут) он может вызывать апластическую Щемию с летальным исходом. В последние годы перхлорат используют в дозе 750 мг/сут для лечения диффузного токсического зоба и тиреотоксикоза, вызванного амиодароном. Пробу с перхлоратом применяют в диагностических целях для оценки ключения йода в тиреоглобулин. Другие анионы, близкие по ^меру к йодиду, также нарушают работу щитовидной железы; тетрафторборат (BF4") обладает такой же активностью, как перхлорат.
Еще один анион, влияющий на функцию щитовидной железы, — это литий. Механизмы его действия иные, чем ионных ингибиторов; он оказывает многообразное действие на щитовидную железу, но основной эффект — подавление секреции Т3 и Т4 (Takami, 1994).
