Гербициды
Гербициды
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Производство и использование гербицидов за последние 20 лет сильно возросло. Сейчас гербициды превосходят инсектициды по объему продаж и продажной стоимости. На человека все гербициды действуют по-разному — одни из них малотоксичны, другие вызывают тяжелое отравление и могут приводить к смерти. Поскольку гербициды, используемые в сельском хозяйстве, могут попадать в питьевую воду, они представляют серьезную угрозу для здоровья населения.
Производные хлорфеноксиуксусной кислоты, включая 2,4-дихлорфеноксиуксусную и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусную кислоту (их структурные формулы приведены ниже), а также их соли и эфиры — наиболее широко используемые гербициды.
Альфа-нафтилтиомочевина — избирательный родентицид, остальные животные к ней менее чувствительны. Так, для крыс LD50 составляет 3 мг/кг, для собак — 10 мг/кг, для морских свинок — 400 мг/кг, а для обезьян — 4 г/кг. Основные токсические эффекты — массивный отек легких и плевральный выпот — обусловлены поражением капилляров легких. Под действием микросомальных ферментов печени а-нафтилтиомочевина ме-таболизируется с образованием элементной серы (Lee et al., 1980). Связывание последней с макромолекулами легочной ткани и объясняет (по крайней мере отчасти) пневмотоксические свойства а-нафтилтиомочевины. На крысах показано, что ее антидотами могут быть вещества, блокирующие сульфгидриль-ные группы (Koch and Schwarze, 1956).
Обе эти кислоты применяют для очистки полей от широколиственных сорняков и для уничтожения древесных растений вдоль автомагистралей и железных дорог. Гибель животных от отравления высокими дозами 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты обусловлена, по-видимому, фибрилляцией желудочков. При отравлении низкими дозами, когда смерть наступает не сразу, наблюдаются симптомы поражения нервно-мышечного аппарата (скованность мышц конечностей, атаксия, парезы), затем наступает кома. Случаи отравления людей редки.
Эти гербициды метаболизируются медленно, но быстро выводятся почками и поэтому не накапливаются в тканях животных (Berndt, Koschier, 1973). У людей Т1/2 этих веществ в плазме составляет около 24 ч (Gehring et al., 19/0).
Производные хлорфеноксиуксусной кислоты могут вызван контактный дерматит и довольно тяжелое поражение кожи в виде так называемых хлорных угрей (хлоракне) (Poland et aJ., 1971). Такие угри возникают у рабочих, занятых на производстве 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты, и обусловлены, скорее всего, содержащейся в ней примесью диоксина (2,3,7,8-тетра-хлордибензо[b,е]-1,4-диоксина); 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота этой примеси не содержит.
Источниками диоксина могут быть не только гербициды. Он выделяется и при некоторых производственных процессах, например при сгорании хлорзамещенных органических соединений и в процессе отбеливания бумажной массы.
Некоторые животные особенно чувствительны к действию диоксина. Так, у морских свинок его LD50 составляет всего 0,6 мкг/кг, что примерно в 10 ООО раз ниже, чем у хомяков. Причины гибели животных при отравлении диоксином не известны. Морфологические изменения в печени, тимусе и половых органах слишком незначительны, чтобы быть причиной смерти. Как показали исследования на клеточных культурах, цитотоксическим действием диоксин также не обладает. Однако он — мощный индуктор микросомального фермента ароматазы (Poland, Glover, 1974). Кроме того, у животных выявлено тератогенное и канцерогенное действие диоксина (Neubert et al., 1973; Van Miller et al., 1977; Kociba et al., 1978).
Для человека диоксин менее токсичен, чем для некоторых животных, например для морских свинок (Holmstedt, 1980). Отравление диоксином может приводить к появлению хлорных угрей, симптомов поздней кожной порфирии, гиперхолестеринемии и психическим расстройствам (Hayes, 1982). Во время Вьетнамской войны многие солдаты подверглись действию «Эйджент орандж», представлявшего собой смесь 2,4-дихлорфеноксиук-сусной и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислот с примесью диоксина. «Эйджент орандж» распыляли над джунглями в качестве дефолианта. Эпидемиологические исследования (правда, во многом противоречивые) не выявили у ветеранов Вьетнамской войны никаких отклонений в состоянии здоровья, которые могли бы быть связаны с диоксином (Ketchumetal., 1999). Более того, у ветеранов Вьетнамской войны и ветеранов других военных кампаний содержание диоксина в сыворотке примерно одинаково. Это говорит о том, что во Вьетнаме американские солдаты подверглись действию гораздо меньших доз диоксина, чем предполагалось ранее (Centers for Disease Control, 1988). Однако эпидемиологические исследования среди лиц, контактировавших с высокими дозами диоксина на предприятиях химической промышленности и после химических аварий, показали, что он, возможно, является канцерогеном (Huff et al., 1994).
Динитрофенолы. Некоторые производные динитрофенолов, а также динитрофеноляты алифатических аминов и щелочных металлов применяют в качестве гербицидов, и они могут вызывать отравление у человека. Известны, например, случаи отравления динитроортокрезолом. Основной механизм токсического действия динитрофенолов заключается в разобщении окисления и фосфорилирования в митохондриях. Отравление динитрофенолами приводит к значительному повышению основного обмена и гипертермии. Острое отравление проявляется вначале тошнотой, беспокойством, гиперемией кожи, потливостью, тахипноэ, тахикардией, гипертермией, цианозом и в конце концов ггоиволит к шоку и коме. Спустя 24—48 ч наступает выздоровление или смерть. Преобладание теплопродукции над теплоотдачей может привести к злокачественной гипертермии, при развитии которой показаны холодные ванны, ингаляции кислорода и коррекция водно-электролитных нарушений. При отравлении динитрофенолами противопоказаны салицилаты, содержащие фенольную группу.
Бипиридил. Среди всех токсичных производных бипиридила, используемых в качестве гербицидов, наиболее известен паракват. Его структурная формула следующая:
За последнее десятилетие зарегистрированы сотни случаев смертельного отравления паракватом — как случайного, так и с целью самоубийства. При аутопсии обнаруживают поражение легких, печени и почек, иногда — миокардит. Независимо от пути попадания параквата в организм отравление им всегда проявляется выраженной пролиферацией фибробластов в легких. В то время как желудочно-кишечные нарушения возникают в ближайшие часы после употребления параквата внутрь, симптомы поражения легких и дыхательные нарушения, приводящие к смерти, иногда развиваются через несколько суток.
Предполагаемый биохимический механизм поражения легких (Bus et al., 1976) приведен на рис. 68.6. В результате циклических реакций одноэлектронного восстановления и окисления параквата вначале образуется супероксидный радикал, подвергающийся затем неферментативному превращению в синглетный кислород, который, в свою очередь, окисляет полине-насыщенные жирные кислоты клеточной мембраны до гидроперекисей. Эти гидроперекиси нестабильны и в присутствии переходных металлов распадаются с образованием липидных радикалов, запуская таким образом цепную реакцию перекис-ного окисления липидов, подобную той, которая протекает с участием четыреххлористого углерода (Smith, 1988).
В связи с угрозой тяжелого поражения легких лечение при отравлении паракватом следует начать как можно раньше. Лечение включает промывание желудка, использование слабительных, препаратов, предотвращающих всасывание параквата в ЖКТ (например, бентонита), гемодиализ или гемосорбцию (Cavalli, Fletcher, 1977; Davies et al., 1977).
Исследование образцов марихуаны, конфискованных на Юго-Западе США, показало, что в 21 % из них содержится паракват, в целом же по стране этот показатель составил 3,6%. Причиной попадания параквата в коноплю послужило его распыление над территорией Мексики с применением авиации. Согласно расчетам, курильщики марихуаны за год должны вдыхать не менее 500 мг параквата. Однако, скорее всего, большая часть параквата во время курения подвергается пиролизу. До сих пор не зарегистрировано ни одного случая отравления паракватом во время курения марихуаны, хотя целенаправленного выявления таких случаев не проводилось (Landrigan et al., 1983).
Рисунок 68.6. Предполагаемый биохимический механизм поражения легких под действием параквата.
Производные фосфоновых кислот. Структурные формулы двух гербицидов этой группы, глифосата и глюфосината, следующие:
Оба они относятся к неизбирательным системным гербицидам широкого спектра действия и предназначены для уничтожения однолетних и многолетних растений. Получение генетически модифицированных сельскохозяйственных культур, устойчивых к действию глифосата, позволяет использовать его для обработки посевов.
Хотя глифосат малотоксичен, в некоторых странах отмечены случаи использования его при попытке самоубийства. Легкое отравление глифосатом проявляется желудочно-кишечными нарушениями (тошнотой, рвотой, поносом, болью в животе), обусловленными раздражением и повреждением слизистой. Все симптомы сохраняются не более суток. При умеренно тяжелом отравлении отмечаются более опасные желудочно-кишечные симптомы (изъязвление слизистой, кровотечение), артериальная гипотония, нарушение функции легких, нарушение кислотно-щелочного равновесия и поражение почек и печени. В случае тяжелого отравления нарушается функция легких, возникают почечная недостаточность и артериальная гипотония, возможны шок, эпилептические припадки, кома, остановка кровообращения и смерть (Talbot et al., 1991; Tominack et al., 1991). Гербициды на основе глифосата содержат поверхностно-активные вещества — полиоксиэтиленалкиламины. Полагают, что именно они обладают токсическим действием.
Другие гербициды. Существует множество других гербицидов, относительно безопасных для человека. К ним относятся карбаматы (профам, барбан), производные мочевины (монурон, диурон), триазины (атразин, аминотриазол), производные анилина (алахлор, пропахлор, пропанил), динитроанилина (трифлуралин) и бензойной кислоты (амибен).
