Механизмы действия лекарственных средств

Механизмы действия лекарственных средств

Цель данной статьи состоит в том, чтобы объяснить механизмы действия лекарств путем объединения эффектов, производимых ими на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях биологического организма. Основное внимание уделено действию на молекулярном и клеточном уровнях, а специфические действия лекарств на ткани и системы организма рассматриваются в соответствующих главах.

Лекарственные средства действуют на четырех разных уровнях:

• молекулярном, на котором белковые молекулы являются непосредственными мишенями для большинства лекарств. Эффекты на данном уровне определяют действие лекарств на следующем уровне;

• клеточном, на котором биохимические и другие компоненты клетки участвуют в процессах трансдукции;

• тканевом, на котором происходит изменение функций сердца, кожи, легких и др.;

• системном, на котором происходит изменение функций сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта и др.

Для того чтобы понять механизм действия лекарств, необходимо знать, на какие молекулярные мишени действует вещество, природу системы трансдукции (клеточный ответ), типы ткани-мишени и механизмы, посредством которых ткань воздействует на системы организма. Механизмы действия лекарственных веществ нужно рассматривать на каждом из четырех уровней.

В качестве примера можно привести препарат пропранолол — β-адреноблокатор, используемый для лечения некоторых заболеваний, в том числе стенокардии, сердечной недостаточности из-за локальной ишемии (т.е. недостаточного кровотока) в сердце:

• на молекулярном уровне пропранолол — конкурентный обратимый антагонист адреналина и норадреналина за действие на β-адренорецепторы;

• на клеточном уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), инициирующего фосфорилирование белков, мобилизацию ионов кальция и окислительный метаболизм;

• на тканевом уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение силы и частоты сердечных сокращений, т.е. оказывает отрицательные инотропный и хронотропный эффекты;

• на системном уровне пропранолол улучшает функцию сердечно-сосудистой системы. Он снижает β-адренозависимый ответ сердца на активность симпатической нервной системы, уменьшая тем самым потребность тканей сердца в кровотоке, что целесообразно при ограниченном притоке крови (например, при ишемии коронарных артерий).

Механизм действия лекарственных средств на четырех уровнях также можно показать на примере рифампицина, хотя этот препарат действует больше на бактерии, чем на ткани человека.

Рифампицин — это эффективный препарат для лечения туберкулеза:

• на молекулярном уровне рифампицин связывает (и блокирует активность) полимеразы рибонуклеиновой кислоты (РНК) в микобактерии, которая вызывает туберкулез;

• на клеточном уровне рифампицин ингибирует синтез РНК в микобактерии и таким образом убивает ее;

• на тканевом уровне рифампицин предотвращает повреждение ткани легких, возникающее вследствие инфекции микобактерии;

• на системном уровне рифампицин предотвращает недостаточность легочной функции, вызванную инфекцией микобактерии.

Лекарства можно классифицировать, основываясь на молекулярном, клеточном, тканевом и системном типах действия

На молекулярном уровне пропранолол всегда классифицируют как β-адреноблокатор. Но его выявление на клеточном, тканевом и системном уровнях зависит от патологии, для лечения которой его используют (например, стенокардии и гипертензии).

Фармакологическая классификация лекарственных средств включает виды оказываемых ими эффектов

Безусловно, важно классифицировать лекарства на основе как места их действия, так и вида оказываемого ими действия. Фармакология располагает большим запасом терминов для описания действия лекарств, которые будут представлены далее. Здесь же приводится краткое обсуждение классификации лекарств.

Термины, используемые для описания раличных типов фармакологического действия, зачастую составляют пары: «ингибитор» и «активатор», «антагонист» и «агонист», «депрессант» и «экситант», «прямой» и «непрямой». В этих примерах каждый термин из пары является антонимом другому. Такие термины помогают классифицировать тип фармакологического действия, оказываемого лекарством, но сами по себе малоинформативны (более того, часто эти термины используют неуместно):

• термин «ингибитор» используют для определения средств, предотвращающих или уменьшающих физиологическую, биохимическую или фармакологическую активность. Ингибирование может происходить на уровне ферментов, нервной или гормональной системы, рецепторов, ионных каналов, клеточных мембран, а также отдельных органов и целого организма;

• термин «активатор» противоположен по значению термину «ингибитор».

Таким образом, практически любое лекарство может быть рассмотрено либо как ингибитор, либо как активатор. Недостатком является то, что ингибитор в одном случае может выступать активатором в другом, например при стимулировании одного центра путем ингибирования другого.

Термины «антагонист» и «агонист» связаны тем, что антагонист препятствует агонисту осуществлять свое действие, в то время как агонисты — это вещества, производящие эффект. Если термины используют корректно, то и агонист, и антагонист должны воздействовать на один и тот же рецептор. Однако иногда термин «антагонист» используют неточно. Например, антагонистами кальция называют препараты, блокирующие Са2+-каналы.

Термины «супрессор» и «экситант» менее точные и определяют средства, которые, соответственно, уменьшают и увеличивают активность систем организма, в частности центральной нервной системы (ЦНС).

Некоторые лекарственные средства оказывают эффект в результате прямого действия на определенные ткани, в то время как другие — вследствие непрямого, или опосредованного, действия. Например, лекарства могут расслаблять гладкие мышцы сосудов путем прямого действия на мышцы или вторично — за счет высвобождения релаксантов прямого действия или ингибируя высвобождение и действие сократительных субстанций. В качестве других примеров можно привести отрицательное действие β-блокаторов (например, пропранолола) на сократимость сердца, который уменьшает действие симпатической системы на сердце. Амины (симпатомиметики) непосредственно учащают сокращения сердца путем действия на клетки водителя ритма, контролирующие частоту сокращений,в то время как атропин может ускорять сердечный ритм: как антагонист мускариновых рецепторов, он уменьшает действие парасимпатических нервов (через выход ацетилхолина) на сердце.

Ответ на действие лекарств проявляется на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях

Поскольку механизм действия лекарств проявляется на любом из четырех уровней, ответ на действие лекарств может быть определен таким же образом (табл. 2.1). Средства, которые активируют свои молекулярные мишени, называют агонистами или активаторами (точный термин зависит от природы молекулы-мишени). Средства, которые блокируют либо тормозят действие агонистов (активаторов) или инактивируют молекулу-мишень, называют антагонистами, блокаторами либо ингибиторами. Последние не обладают прямым действием на клеточном, тканевом и системном уровнях, но могут блокировать молекулярный ответ на действие эндогенных или экзогенных агонистов (активаторов).

Таблица 2.1 Четыре уровня воздействия лекарств

Уровни	Определение	Компоненты ответа
Молекулярный	Взаимодействие с молекулярной мишенью препарата	Мишень препарата (рецептор, ионный канал, фермент, молекула-переносчик)
Клеточный	Трансдукция	Молекулы, связанные с мишенью препарата(ионные каналы, ферменты, С-белки)
Тканевый	Воздействие на функцию ткани	Электрогенез, сокращение, секреция, метаболическая активность, пролиферация
Системный	Воздействие на функцию системы	Интегральные системы (нервная, сердечнососудистая)