Кортикостероиды - побочные эффекты

Кортикостероиды - побочные эффекты

При лечении кортикостероидами риск побочных эффектов особенно велик в двух случаях: при отмене препаратов и при длительном использовании этих препаратов в дозах, превышающих физиологические. Побочные эффекты могут быть смертельно опасными, поэтому при назначении кортикостероидов необходимо тщательно взвешивать пользу и риск для каждого больного.

Отмена глюкокортикоидов

При отмене глюкокортикоидов перед врачом возникает ряд трудных вопросов. Чаще всего следует опасаться обострения того заболевания, по поводу которого и назначались препараты. Но их отмена чревата и другими осложнениями (Sullivan, 1982), самое серьезное из которых — ятрогенная надпочечниковая недостаточность. Она возникает при слишком быстрой отмене глюкокортикоидов после длительного их применения, обусловившего угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Лечение ятрогенной надпочечниковой недостаточности обсуждается ниже. Степень и длительность подавления функции надпочечников при лечении глюкокортикоидами у разных больных может значительно различаться, что затрудняет оценку риска отмены препаратов. Часто восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы занимает недели и месяцы, изредка этот срок растягивается до года и более.

Для снижения риска ятрогенной надпочечниковой недостаточности предложен ряд схем отмены глюкокортикоидов после длительного лечения (Вуупу, 1976). У больных, получавших за последний год глкжокортикоиды (в дозах выше физиологических) в течение 2 нед, реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс, как правило, несколько снижена, и в таких случаях необходимо обеспечивать соответствующую фармакологическую поддержку.

Кроме этого, наиболее тяжелого, побочного эффекта для отмены глюкокортикоидов характерны гипертермия, миалгия, артралгия и общее недомогание, что трудно иногда отличить от симптомов основного заболевания. Наконец, после уменьшения доз или полной отмены глюкокортикоидов иногда развивается внутричерепная гипертензия с застойным диском зрительного нерва.

Длительное применение высоких доз кортикостероидов. Помимо угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы длительное применение кортикостероидов чревато и другими побочными эффектами. К ним относятся нарушения водно-электролитного баланса, артериальная гипертония, гипергликемия, повышенная восприимчивость к инфекциям, остеопороз, миопатия, изменения поведения, катаракта, остановка роста и изменения внешнего вида, включая перераспределение жировой ткани, стрии, экхимозы, угревая сыпь и гирсутизм. Нарушения водно-электролитного баланса. Эти нарушения могут проявляться гипокалиемическим алкалозом, отеками и артериальной гипертонией, особенно при первичном гиперальдостеронизме вследствие аденомы надпочечников или при введении мощных минералокортикоидов. Артериальная гипертония часто наблюдается и при избытке эндогенных глюкокортикоидов, а также у больных, получающих глкжокортикоиды даже со слабой минералокортикоидной активностью. Соблюдение диеты и назначение инсулина обычно позволяют снизить гипергликемию (и, соответственно, глкжозурию), поэтому гипергликемия не является серьезным противопоказанием к продолжению глюкокортикоидной терапии или ее проведению у больных сахарным диабетом.

Рисунок 60.7. Структурные формулы кортикостероидных препаратов. Приведены двумерные изображения; следует помнить, что в действительности система стероидных колец не совсем плоская, а биологическая активность во многом зависит от ориентации групп, присоединенных к стероидным кольцам. Некоторые группы, например метильные группы у атомов С-18 и С-19 и гидроксильная группа у атома С-11, располагаются над плоскостью молекулы (β-конфигурация), и соответствующие химические связи показаны сплошными линиями. Другие группы, например гидроксильная группа у атома С-17, располагаются за плоскостью молекулы (a-конфигурация), и химическая связь между группой и кольцом показана пунктирной линией.

Инфекции

Так как глкжокортикоиды подавляют активность иммунной системы и оказывают противовоспалительное действие, применение этих средств повышает восприимчивость к инфекциям и сопряжено с риском обострения латентного туберкулеза. При некоторых инфекционных заболеваниях глю-кокортикоиды следует использовать только в случае крайней необходимости и одновременно с надежными антимикробными или противогрибковыми средствами.

Язвенная болезнь

Возможная связь между лечением глюкокортикоидами и развитием язвенной болезни привлекает большое внимание. Особенную опасность представляет риск желудочно-кишечного кровотечения и перфорации язвы, а также незаметное начало заболевания (гл. 37). Риск развития язвы при приеме глюкокортикоидов оценивался во многих исследованиях. В одном из них отмечалось, что большинство больных, у которых во время лечения глюкокортикоидами возникали желудочно-кишечные кровотечения, одновременно принимали и НПВС, способствующие, как известно, развитию язвы. Таким образом, патогенетическая роль глюкокортикоидов остается спорной (Piper et al., 1991). Тем не менее следует проявлять большую настороженность в отношении развития язвенной болезни у больных, получающих глюкокортикоиды, — особенно при одновременном назначении НПВС.

Стероидная миопатия

При синдроме Кушинга или приеме больших доз глюкокортикоидов иногда развивается стероидная миопатия, для которой характерна слабость проксимальных мышц конечностей. Подчас она бывает настолько тяжелой, что лишает больного способности ходить и заставляет отказаться от лечения глюкокортикоидами. Особого внимания требует стероидная миопатия дыхательных мышц, которая может ухудшать дыхательную функцию у больных бронхиальной астмой или ХОЗЛ (гл. 28). После отмены глюкокортикоидов функция мышц не всегда восстанавливается полностью.

Психические нарушения

При приеме глюкокортикоидов или синдроме Кушинга часто отмечаются психические расстройства, включая раздражительность, бессонницу, перепады настроения и даже явный психоз (Haskett, 1985). Нередко имеют место суицидальные попытки. Тем не менее психические заболевания в анамнезе не являются противопоказанием к назначению глюкокортикоидов. И наоборот, отсутствие таких заболеваний в анамнезе не гарантирует, что психические нарушения не разовьются при приеме этих препаратов.

Катаракта

Катаракта — хорошо известное осложнение глюкокортикоидной терапии, зависящее как от продолжительности последней, так и от используемых доз. У детей риск развития катаракты особенно высок. Отмена глюкокортикоидов не всегда приводит к восстановлению прозрачности хрусталика, и катаракта может прогрессировать, несмотря на уменьшение дозы или даже полную отмену препаратов. Больных, длительно получающих преднизон в дозе 10—15 мг/сут или больше, необходимо периодически обследовать со щелевой лампой, чтобы не пропустить развития задней субкапсулярной катаракты.

Остеопороз

Это частое и тяжелое осложнение глюкокортикоидной терапии встречается у больных любого возраста. Его развитие зависит от применяемых доз и длительности лечения (Lane and Lukert, 1998). Риск обусловленных остеопорозом переломов у бальных, длительно получающих глюкокортикоиды, оценивают в 30—50%. Эти препараты влияют преимущественно на губчатое вещество костей и наружное компактное вещество тел позвонков, поэтому наиболее распространены переломы ребер и позвонков. Снижение плотности костной ткани под влиянием глюкокортикоидов вызвано многими причинами, в том числе: 1) подавлением секреции стероидных гормонов половыми железами, 2) уменьшением всасывания кальция в ЖКТ, 3) нарушением остеогенеза из-за снижения активности остеобластов. Подавление всасывания кальция в ЖКТ может приводить к вторичному повышению секреции ПТГ и к усилению резорбции костной ткани.

Из-за значительной распространенности остеопороза при приеме глюкокортикоидов предпринимаются попытки выявления больных с высоким риском переломов и принятия мер для предотвращения или замедления потери массы костной ткани у больных, нуждающихся в длительной глюкокортикоидной терапии. Назначение глюкокортикоидов служит показанием к проведению денситометрии поясничных позвонков или бедренной кости, предпочтительнее методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии, который лучше других выявляет поражение губчатого вещества кости. Поскольку потеря массы костной ткани обычно происходит в первые шесть месяцев глюкокортикоидной терапии, денситометрические исследования и профилактические мероприятия следует начинать одновременно или вскоре после начала лечения. Большинство специалистов рекомендуют принимать кальций в дозе 1500 мг/сут (с пищей, а также с кальциевыми добавками) и витамин D в дозе 400 МЕ/сут при условии, что экскреция кальция с мочой при этом остается в норме. У отдельных групп больных (женщины в постменопаузе, женщины детородного возраста со сниженным уровнем эстрадиола, мужчины со сниженным уровнем тестостерона), длительно получающих глюкокортикоиды, следует проводить заместительную терапию половыми гормонами (при отсутствии противопоказаний).

Важнейшим достижением в профилактике остеопороза явилось использование дифосфонатов, замедляющих снижение плотности костной ткани. Показано, в частности, что алендронат натрия (Saag et al., 1998) и периодические курсы этидроната натрия не только предотвращают снижение плотности костной ткани, но и восстанавливают ее на фоне длительной глюкокортикоидной терапии. Подробнее эти вопросы рассматриваются в гл. 58 и 62.

Асептический некроз кости

Это довольно распространенное осложнение глюкокортикоидной терапии (Lane and Lukert, 1998). Обычно поражается головка бедренной кости, но иногда и головка плечевой кости, а также дистальная часть бедренной кости. Наиболее ранние симптомы — боль в суставе и его тугоподвижность. Внезапное возникновение боли в бедренных, плечевых или коленных суставах у больных, получающих глюкокортикоиды, указывает на возможный асептический некроз кости. Хотя риск этого осложнения возрастает с увеличением продолжительности лечения и доз глюкокортикоидов, асептический некроз кости встречается и при кратковременном введении высоких доз глюкокортикоидов. Асептический некроз кости, как правило, прогрессирует, и в особенно тяжелых случаях приходится прибегать к протезированию суставов.

Нарушения роста и развития

Даже относительно небольшие дозы глюкокортикоидов могут вызвать задержку роста у детей. Причина этого точно не известна, но, согласно некоторым данным, синтез коллагена у таких детей и их рост можно восстановить с помощью СТГ. Целесообразность введения СТГ в этих условиях требует дальнейшего изучения. Плохо изучено и влияние глюкокортикоидов на развитие плода. В опытах на животных показано, что действие глюкокортикоидов приводит к нарушению развития нервной ткани у плода, что обусловливает сложные поведенческие расстройства, и к увеличению риска расщелины неба. Таким образом, хотя глюкокортикоиды способствуют клеточной дифференцировке и играют важную роль в нормальном развитии новорожденного (например, в индукции печеночных ферментов глюконеогенеза и в выработке сурфактанта в легких), не исключено, что они могут нарушать развитие плода.