Устойчивость к химиотерапии
Категория:
«Фармакология».
Устойчивость к химиотерапии
Если опухоль некурабельна, определенная доля злокачественных клеток должна быть резистентной к лечению. Резистентность клеток, которая клинически проявляется во время инициального лечения, носит название резистентности de novo. Если же в результате лечения в опухоли сначала погибают нерезистентные клетки, такую резистентность называют приобретенной.
Резистентность de novo может быть генетически обусловленной (т.е. клетки изначально резистентны) или возникать в результате того, что лекарства не способны действовать на клетки-мишени вследствие существования барьеров, например гематоэн-цефалического (т.е. злокачественные клетки находятся в фармакологическом «убежище»; см. далее).
Генетическая лекарственная резистентность de novo — свойство индивидуальной клетки, передающееся ее потомкам
Одна из детально изученных форм генетической резистентности связана с появлением аномального механизма транспорта лекарств, в результате этого либо снижается поступление противоопухолевых препаратов в клетки, либо повышается выход этих препаратов из клеток через клеточную мембрану. Веществами-транспортерами могут быть главным образом естественные продукты, например растительные алкалоиды (антрациклины, эпиподофиллотоксины, алкалоиды барвинка и паклитаксел). Множественная лекарственная резистентность возникает вследствие точковой мутации или амплификации гена mdr 1. Ген mdr является членом функционально разнообразного суперсемейства ABC, гены которого кодируют трансмембранные транспортные белки и ионные каналы, в том числе гены мембранного белка резистентности и муковисцидоза.
Многие препараты сохраняются в клетках после их изменения или активации, например после добавления фосфатных групп к нуклеозидам (цитарабин) посредством киназы или полиглутаминации метотрексата. Отсутствие или снижение уровня соответствующих ферментов снижает удержание этих веществ в клетке и может привести к резистентности de novo.
Рис. 7.9 Причиной канцерогенеза или лейкозогенеза служат перманентные мутации, вызываемые лекарственными средствами, особенно алкилирующими. Пример иллюстрирует замену С на А. (1) Правильная последовательность (гипотетическая) пары оснований. (2) Алкильный аддукт связывается с гуанином (красная С). (3) Спонтанная утрата аддукта гуанина (депурини-зация) приводит к разрыву цепи. (4) Репарация/удаление алкильного аддукта и восстановление нормальной последовательности пары оснований. (5) Замена С на А вызывает мутацию. Мутация протоонкогена или гена-супрессора опухолей индуцирует пролиферацию этой клетки и ее потомков, образующих клон.
Фармакологические «убежища» — это недоступные для лекарств компартменты, защищенные гематоэнцефалическим и гематотестикулярным барьерами
Фармакологические «убежища» могут создаваться в солидных опухолях вследствие того, что кровоснабжение и диффузия лекарств (соответственно, их доступ к опухолевым клеткам) ограничены так называемым «палисадом» (расположение клеток опухоли последовательными рядами). Неподходящий местный ацидоз также может обусловить резистентность. Внеклеточный ацидоз внутри опухоли способен вызвать ионизацию препаратов с низкой величиной КА (например, в случае доксорубицина) и уменьшить их проникновение в клетки через мембрану.
Приобретенная лекарственная резистентность никогда не развивается у неопухолевых клеток
Приобретенная резистентность к противоопухолевым лекарствам — неточный термин, поскольку он не позволяет дифференцировать исходно существующую генетическую резистентность, которая становится очевидной лишь после гибели чувствительных клеток, и приобретенную генетическую резистентность, действительно индуцированную собственно химиотерапией или возникающую во время лечения спонтанно. Приобретенная резистентность никогда не развивается в нормальных клетках, а является свойством нестабильного мутабельного генома трансформированных злокачественных клеток. В клинических условиях приобретенная резистентность означает, что терапевтическое соотношение (соотношение между минимальной терапевтической и токсической дозами) не является стабильным.
Множественная приобретенная лекарственная резистентность экспрессируется как доминантный фенотип. Перенос гена может вызвать резистентность у злокачественных клеток. Количество Р-гликопротеина (P-GP170), обнаруженное на поверхности клеток, обладающих множественной лекарственной резистентностью, коррелирует со степенью резистентности. Экспрессия этого белка может быть повышена онкогенами, такими как ras или мутантный р53.
Мембранный белок резистентности представляет собой АТФ-связывающий белок плазматической мембраны молекулярной массой 190 ООО кДа, обусловливающий приобретенную множественную лекарственную резистентность, подобную создаваемой MDR-белком P-GP170. В культуре ткани обнаружено уменьшение захвата препаратов вследствие делеции или изменения транспортного механизма, как это описано в случае резистентности к метотрексату и мелфалану.
Приобретенная резистентность может возникнуть вследствие усиления метаболизма препаратов в злокачественных клетках (рис. 7.10). Ферменты инактивируют многие препараты посредством окисления и восстановления, и их повышенная активность может инактивировать лекарственные вещества. Например, альдегиддегидрогеназа окисляет циклофосфамид с образованием его неактивных метаболитов, а цитидиндезаминаза инактивирует цитарабин.
Изменение внутриклеточной концентрации белков-мишеней может привести к развитию приобретенной резистентности (см. рис. 7.10):
- повышение концентрации белка-мишени вследствие амплификации гена, например амплификации дигидрофолатредуктазы в резистентных к метотрексату клетках, может повысить уровень белка-мишени до такой степени, что он превысит способность захватывать препарат и связывать его для создания эффективной концентрации лекарства;
- снижение концентрации топоизомеразы уменьшает повреждение ДНК и изменяет цитотоксичность лекарств, которые используют топоизомеразу I или II как важный промежуточный продукт для повреждения ДНК и киллинга;
- компартментализация белков-мишеней, удаляющая их из участка цитотоксического взаимодействия, также может привести к резистентности.
Рис. 7.10 Схема, иллюстрирующая различные биохимические механизмы резистентности к лекарствам. Резистентность может возникнуть в результате: (1) снижения поглощения; (2) быстрого оттока с помощью мембранных транспортных белков; (3) повышенного внутриклеточного связывания с глутатионом (GSH); (4) изменения белка-мишени — либо повышение количества, либо снижение аффинности связывания; (5) инактивации внутриклеточными детоксифицирующими ферментами; (6) изменения топоизомеразы II — либо снижение количества, либо уменьшение аффинности к лекарству; (7) усиленной репарации повреждений ДНК. DHFR — дигидрофолатредуктаза.
Измененные белки-мишени часто обнаруживаются у клеток опухолевых линий, обладающих высокой резистентностью. Мутации, в результате которых изменяется последовательность аминокислот белков-мишеней, могут модифицировать активный участок и снизить или устранить связывание препаратов, как это происходит в случае резистентности, опосредованной мутацией топоизомеразы I (камптотецины) и II (этопозид), дигидрофолатредуктазы (метотрексат) и тимидилатсинтетазы (5-фторурацил).
Мутация, приводящая к формированию фенотипа множественной лекарственной резистентности, возникает поэтапно. Если в распоряжении врача есть два эффективных препарата, резистентность можно предотвратить или замедлить ее развитие, используя эти препараты попеременно.
Механизмы генетической резистентности к цитотоксическим веществам
- Аномальный транспорт
- Сниженное удержание в клетке
- Повышенная инактивация в клетке (связывание/метаболизм)
- Изменение белков-мишеней
- Усиленная репарация повреждений ДНК
- Измененный процессинг
