Препараты для лечения тревожных состояний
Медикаментозное лечение тревожных расстройств
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Тревога — основной симптом многих психических расстройств и практически неизбежная составляющая целого ряда соматических заболеваний. Тревогу испытывал почти каждый. Она тесно связана с нормальным страхом и часто служит адаптивной реакцией. Таким образом, тревога сама по себе очень редко может рассматриваться как болезненное состояние. В отличие от нормальной тревоги, невротическую тревогу трудно объяснить с биологических или психологических позиций. Современные гипотезы связывают ее происхождение с гиперактивностью адренергической системы или нарушением серотонинергической системы головного мозга (Stein and Uhde, 1998). Тревога служит частым проявлением депрессии и особенно дистимии (смягченного и затяжного варианта депрессии), панического расстройства, агорафобии и других фобий, невроза навязчивых состояний, нарушений пищевого поведения и многих психопатий (Воегпег and Moller, 1999; Liebowitz, 1993). Иногда, несмотря на тщательное обследование, у больного не удается выявить никакого основного заболевания. В других случаях одновременно с выявлением и лечением основного заболевания необходимо устранять тревогу. В таких ситуациях нередко показаны анксиолитические средства (Taylor, 1998).
В настоящее время при большинстве тревожных расстройств обычно используются ингибиторы обратного захвата серотонина (см. выше) и бензодиазепины (гл. 17). Некоторые сильнодействующие бензодиазепины (алпразолам, клоназепам и лоразепам) помогают при тяжелой тревоге, сопровождающейся выраженными вегетативными реакциями (панических приступах). То же можно сказать и о некоторых антидепрессантах (см. выше). При неврозе тревоги эффективность всех бензодиазепинов, по-видимому, примерно одинакова (Roerig, 1999).
У пожилых людей и больных с печеночной недостаточностью иногда предпочтительны небольшие, дробные дозы оксазепама, поскольку этот препарат обладает коротким действием и элиминируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Сходными свойствами обладает лоразепам. В отличие от них, алпразолам метаболизируется с участием микросомальных ферментов печени (гл. 17). Иногда бензодиазепины назначают амбулаторным больным с сочетанием тревоги и депрессии, хотя способность этих препаратов влиять на основные симптомы тяжелой депрессии не доказана (Argyropoulos and Nutt, 1999; Воегпег and Moller, 1999; Liebowitz, 1993). Сильнодействующие бензодиазепины нередко используются в сочетании с другими препаратами для краткосрочного лечения острых психозов и мании (гл. 20).
Применение бензодиазепинов дает наилучшие результаты у больных с относительно острыми тревожными реакциями, обусловленными излечимыми соматическими заболеваниями или первичными тревожными расстройствами. Однако тревога у этой группы больных существенно снижается также под действием плацебо и нередко проходит без лечения. Анксиолитические средства используются и в лечении затяжных и рецидивирующих тревожных расстройств, однако точные схемы лечения для таких случаев не разработаны (Hollister et al., 1993; Uhlenhuth et al., 1998).
To, что бензодиазепины могут вызывать толерантность и использоваться в немедицинских целях, вызывает определенное беспокойство. Однако в ряде исследований показано, что врачи нередко проявляют излишнюю осторожность при назначении этих препаратов, иногда в ущерб интересам больного. Порой препараты назначаются лишь в самых тяжелых случаях или отменяются спустя всего несколько недель после начала лечения, что нередко приводит к рецидивам. Больные, страдающие психопатиями, а также злоупотреблявшие в прошлом транквилизаторами или алкоголем, особенно склонны к необоснованному повышению доз бензодиазепинов и к развитию зависимости. Иногда бензодиазепины вызывают нарушения когнитивных функций и тонких движений. Это особенно часто наблюдается у пожилых больных; кроме того, у пожилых эти препараты также нередко вызывают оглушенность, спутанность сознания (иногда ошибочно принимаемую за деменцию) и падения с переломами (Ray et al., 1987). При острой передозировке бензодиазепинов смертельные исходы редки, за исключением тех случаев, когда они используются в комбинации с другими влияющими на ЦНС веществами, включая алкоголь. Вероятность самоубийства с использованием буспирона еще меньше. Один из самых спорных вопросов связан с применением бензодиазепинов, особенно сильнодействующих, для длительного лечения больных затяжными и рецидивирующими тревожными расстройствами (Argyropoulos and Nutt, 1999; Hollister et al., 1993; Uhlenhuth et al., 1998). Показано, что в подобных случаях лечение бензодиазепинами на протяжении по крайней мере нескольких месяцев может быть полезным. В то же время не ясно, насколько действие этих препаратов превосходит эффект плацебо после того, как к ним развивается толерантность, и не связана ли их кажущаяся эффективность лишь с предотвращением синдрома отмены.
Для достижения седативного эффекта и лечения тревожных расстройств использовались и многие другие психотропные средства. Однако в настоящее время все они считаются устаревшими. Сюда относятся карбаминовые эфиры замещенного пропандиола (прежде всего мепробамат и тибамат), барбитураты (гл. 17) и многие другие вещества со сходным действием.
Отказ от этих препаратов связан в первую очередь с их способностью вызывать очень сильную сонливость или даже явное отравление в дозах, необходимых для снятия тревоги. Кроме того, мепробамат и барбитураты могут приводить к развитию толерантности, физической зависимости, вызывать тяжелый абстинентный синдром и опасное для жизни отравление при передозировке.
В лечении тревоги использовались также некоторые М-холиноблокаторы и Н1блокаторы, например Н1блокатор гидроксизин. Однако этот препарат оказывал достаточно эффективное анксиолитическое действие лишь в дозах 400 мг/сут, вызывающих сильный седативный эффект (гл. 25). Пропранолол и другие β-адреноблокаторы могут снижать выраженность вегетативных симптомов при простых фобиях и социофобии. При паническом расстройстве и неврозе тревоги они, по-видимому, неэффективны. Другие антиадренергические средства, включая клонидин, также могут влиять на вегетативные проявления тревоги, но не помогают при тяжелых тревожных расстройствах (гл. 10 и 33).
Другой класс препаратов, эффективных при тревожных расстройствах и умеренной дисфории, — азапироны. В настоящее время используется единственный препарат из этой группы — буспирон (Ninan et al., 1998). Будучи слабым блокатором дофаминовых рецепторов, он разрабатывался как нейролептик. Однако оказалось, что по фармакологическим свойствам буспирон отличен как от нейролептиков, так и от транквилизаторов, включая бензодиазепины. Азапироны — крайне слабые блокаторы дофаминовых рецепторов in vivo и не вызывают клинически значимых экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, они не взаимодействуют с участками связывания бензодиазепинов и не потенцируют действие ГАМК, не обладают про-тивосудорожной активностью (и даже могут незначительно снижать порог судорожной готовности), не вызывают толерантности и синдрома отмены и не обладают перекрестной толерантностью с бензодиазепинами или другими транквилизаторами и снотворными. Буспирон и ряд его экспериментальных аналогов (например, гепирон, ипсапирон, тиоспирон) избирательно связываются с рецепторами 5-HT1A, по-видимому, являясь их частичными агонистами (гл. 11).
Буспирон — эффективное анксиолитическое средство, особенно при легком и среднетяжелом неврозе тревоги (Ninan et al., 1998; Taylor, 1998). Однако, в противоположность сильно-действующим бензодиазепинам и антидепрессантам, буспирон не помогает при паническом расстройстве. Он не может также применяться в качестве монотерапии при неврозе навязчивых состояний, хотя и усиливает действие ингибиторов обратного захвата серотонина при навязчивости. Поскольку буспирон не обладает перекрестной толерантностью с бензодиазепинами, при внезапном переходе с бензодиазепинов на буспирон может развиться синдром отмены с тревогой. Поэтому переход с одного класса препаратов на другой должен производиться постепенно (Lader, 1987).
