Окситоцин - применение, дозы

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Окситоцин

Окситоцин и антидиуретический гормон (АДГ) — гормоны нейрогипофиза. Оба гормона — нонапептиды, различающиеся всего двумя аминокислотными остатками (окситоцин содержит Иле3 и Лей8). Ниже обсуждается физиология окситоцина и его применение в акушерстве.

Секреция окситоцина

Окситоцин образуется в нейронах паравентрикулярных ядер и в меньшем количестве — в нейронах супраоптического ядра. Он синтезируется в виде большой молекулы-предшественника, которая быстро расщепляется с образованием окситоцина и нейрофизина I. В секреторных гранулах оба фрагмента образуют комплекс, который секретируется из нервных окончаний, расположенных преимущественно в нейрогипофизе. Помимо нейрогипофиза окситоцинергические нейроны проецируются в другие области гипоталамуса, ствол и спинной мозг. Они участвуют в регуляции деятельности вегетативной нервной системы. Окситоцин синтезируется не только в ЦНС, но и в лютеиновых клетках яичника, в матке и плодных оболочках.

Секреция окситоцина усиливается в ответ на раздражение шейки матки, влагалища и сосков. Зарегистрировать повышение уровня окситоцина во время родов довольно трудно, поскольку он выделяется импульсно и быстро разрушается цистинил-аминопептидазой крови. Тем не менее наиболее заметное увеличение секреции окситоцина отмечается во время второго периода родов в ответ на растяжение шейки матки и влагалища. Эстрадиол стимулирует секрецию окситоцина, а пептидный гормон яичников релаксин ее подавляет. Факторы, влияющие на секрецию АДГ, влияют и на секрецию окситоцина, но в меньшей степени. Так, употребление алкоголя подавляет секрецию окситоцина, а боль, обезвоживание, кровотечение и гипо-волемия, наоборот, стимулируют. Периферическое действие окситоцина вряд ли имеет какое-либо приспособительное значение при этих состояниях, однако, возможно, он участвуете центральных механизмах регуляции АД. Тем не менее терапевтические дозы окситоцина могут подавлять выведение воды почками, что при неосторожном его применении иногда приводит к водной интоксикации.

Физиологические эффекты окситоцина

Матка

Окситоцин стимулирует частоту и силу сокращений матки. Однако это действие сильно зависит от эстрогенов, поэтому незрелая матка слабо реагирует на окситоцин. В лабораторных условиях прогестерон подавляет действие окситоцина, и, возможно, снижение уровня прогестерона к концу беременности играет значительную роль в инициации родов. Для первых двух триместров беременности характерна очень низкая сократительная активность матки. В III триместре сократительная активность постепенно возрастает, завершаясь резким подъемом — родами. Чувствительность матки к окситоцину коррелирует с ее спонтанной сократительной активностью. Введением окситоцина можно достичь начала или усиления регулярных схваток на любом сроке, но в начале беременности для этого требуются намного большие дозы. Во второй половине беременности, в основном в последние 9 нед, чувствительность матки к окситоцину возрастает в 8 раз; при этом плотность окситоцино-вых рецепторов на клетках миометрия к началу родов становится в 30 раз выше, чем на ранних сроках беременности. Трудности с определением уровня окситоцина в крови, а также тот факт, что нарушение секреции этого гормона не влияет на течение беременности и родов, позволил поставить под сомнение физиологическую роль окситоцина в регуляции родов. Однако в защиту этой роли говорит то, что блокатор окситоциновых рецепторов атосибан оказался эффективен для профилактики преждевременных родов (см. ниже).

Молочные железы

Окситоцин играет важную роль в выделении молока. Секретируясь в ответ на механическое раздражение сосков, в том числе при сосании, он вызывает сокращение миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочной железы. В результате молоко по млечным протокам поступает в млечные синусы, откуда его высасывает ребенок.

Механизм действия окситоцина

Окситоцин связывается с рецептором, сопряженным с G-белком; этот рецептор близок по строению к V1а- и V2-рецепторам АДГ. В миометрии эти рецепторы сопряжены с белками Gq и G11, которые активируют фосфолипазу С, расщепляющую ФИФ2 с образованием ИФ3. Последний высвобождает кальций из внутриклеточных депо, что ведет к изменению проницаемости мембраны, ее деполяризации и открыванию потенциалзависимых кальциевых каналов.

Во время беременности плотность рецепторов на миометрии может меняться, однако на поздних сроках число рецепторов значительно увеличивается, что сопровождается заметным повышением чувствительности миометрия к окситоцину. Впрочем, возможно, увеличение плотности рецепторов важно не столько для начала родов, сколько для сокращения матки после родов. Помимо этого окситоцин увеличивает продукцию простагландинов, что также способствует сокращению матки.

Применение окситоцина

Родовозбуждение

Средства, стимулирующие сократительную активность матки, чаще всего используют для родовозбуждения и стимуляции родовой деятельности (Dudley, 1997). Родовозбуждение проводят тогда, когда риск продолжающейся беременности для матери или плода превышает риск, связанный с родовозбуждением и самими родами. Такая ситуация возникает, например, при преждевременном излитии околоплодных вод, аллоиммунизации, внутриутробной задержке развития, плацентарной недостаточности (например, при сахарном диабете, преэклампсии и эклампсии). Перед началом родовозбуждения необходимо убедиться в зрелости легких плода (отношение лецитина к сфингомиелину в околоплодных водах больше 2) и отсутствии таких противопоказаний, как аномалии положения и предлежания плода, гипоксия плода, патология плаценты и рубец на матке.

Окситоцин — лучшее средство для родовозбуждения. Его обычно вводят в/в в виде разбавленного раствора (обычно 10 мед/мл), желательно с помощью инфузионно-го насоса. Хотя вопрос об оптимальной схеме введения окситоцина остается спорным, обычно начинают со скорости инфузии 1 мед/мин, увеличивая скорость не более чем на 1 мед/мин каждые 30—40 мин. Некоторые авторы рекомендуют более активный подход: начинать со скорости инфузии 6 мед/мин и увеличивать на 2 мед/мин (не более) каждые 20 мин. В некоторых клинических испытаниях такой подход позволял снизить число кесаревых сечений. Если роды не начинаются при скорости инфузии 30—40 мед/мин, вряд ли они начнутся и при более высоких скоростях. Для поддержания схваток уже после начала родов дозу можно несколько снизить.

При родовозбуждении необходимо следить за ЧСС матери и плода, АД матери и сократительной активностью матки; врач должен быть готов оказать помощь. При появлении признаков гиперстимуляции (слишком частые схватки или длительное напряжение матки) инфузию окситоцина следует немедленно прекратить. Т1/2 окситоцина при в/в введении составляет всего около 3 мин, поэтому симптомы гиперстимуляции должны исчезнуть через несколько минут после прекращения инфузии. Из-за сходства с АДГ окситоцин в высоких дозах оказывает антидиуретическое действие. При скорости инфузии 20 мед/мин и более снижается выведение воды почками. В этих условиях введение большого объема жидкостей, особенно гипотонических (например, 5% глюкозы), может вызвать водную интоксикацию, приводящую к судорогам, коме и даже смерти. За счет сосудорасширяющего действия окситоцин может вызвать артериальную гипотонию и рефлекторную тахикардию. Глубокая анестезия, препятствуя рефлекторной тахикардии, может усиливать артериальную гипотонию.

Стимуляция родовой деятельности

В большинстве случаев при нормальном течении родов использовать окситоцин не следует, поскольку это ведет к гиперстимуляции матки, небезопасной для матери и плода. При слабой родовой деятельности, чаще всего возникающей у первородящих, опытный акушер может успешно применить окситоцин. При этом скорость инфузии обычно не превышает 10 мед/мин; скорость инфузии больше 20 мед/мин редко бывает эффективной, если не действенны более низкие скорости. Осложнениями гиперстимуляции матки могут быть травматические повреждения у матери и плода из-за форсированного изгнания плода при неполном раскрытии шейки, разрыв матки, а также гипоксия плода вследствие нарушения плацентарного кровотока. Наиболее эффективен окситоцин в первом периоде родов при затяжной фазе медленного раскрытия шейки матки, а также при остановке раскрытия шейки матки и остановке продвижения плода. Рефлекторный выброс окситоцина во втором периоде родов может снижаться При эпидуральной анестезии; в этой ситуации течение родов можно ускорить осторожным введением окситоцина. Третий период родов и ранний послеродовой период. После рождения ребенка, а также после искусственного аборта матка должна сократиться, что сильно снижает риск массивного кровотечения. Для поддержания сокращений и тонуса матки сразу после родов часто назначают окситоцин. Обычно 20 мед окситоцина растворяют в 1 л инфузионного раствора и вводят в/в со скоростью 10 мл/мин в течение нескольких минут до сокращения матки. После этого скорость введения снижают до 1—2 мл/мин и вводят препарат до перевода родильницы в послеродовое отделение. При неэффективности окситоцина и в отсутствие артериальной гипертонии можно использоватъ алкалоиды спорыньи — эргометрин или метилэргометрин (гл. 11). Стрессовый тест с введением окситоцина. Этот тест используют для оценки состояния плода при высоком риске осложнений у матери и плода (например, при сахарном диабете или артериальной гипертонии). Окситоцин вводят в/в со скоростью 0,5 мед/мин, затем скорость введения постепенно увеличивают до появления 3 схваток за 10 мин. Одновременно определяют, сопровождаются ли схватки изменением ЧСС плода, поскольку известно, что ЧСС изменяется при гипоксии. С помощью этого теста можно оценить резервные возможности плаценты, необходимые для продолжения беременности.

Блокаторы окситоциновых рецепторов

Пептидные аналоги окситоцина, конкурирующие с ним за рецепторы, теоретически можно использовать для профилактики преждевременных родов (Goodwin and Zograbyan, 1998). Наиболее изученный препарат этой группы — атосибан. В клинических испытаниях он значительно снижал частоту схваток при преждевременных родах, однако атосибан, возможно, небезопасен для новорожденных, а потому его применение не одобрено ФДА.

Перспективы

За последние годы мы стали значительно лучше понимать, как регулируется секреция гормонов аденогипофиза. Открытие и подробное изучение новых регуляторов секреции гормонов аденогипофиза неизбежно приведет к разработке и новых средств для лечения нарушений этой секреции. Так, описание особого рецептора стимуляторов секреции СТГ и идентификация вероятного эндогенного лиганда этого рецептора (Kojima et al., 1999) открывают новые возможности влияния на секрецию СТГ. Обнаружение пяти типов соматостатиновых рецепторов и получение избирательных стимуляторов отдельных типов этих рецепторов, вероятно, позволит создать более эффективные препараты, обладающие меньшими побочными эффектами. Открытие способности соматостатиновых и дофаминовых рецепторов к образованию функционально более активных гетеродимеров (Roche-ville et al., 2000) может дать новые способы воздействия на секрецию СТГ или пролактина.

Успехи в области пептидного синтеза и генной инженерии позволили получить различные аналоги гормонов, которые теперь применяют в клинике при дефиците или избытке гормонов гипоталамуса и гипофиза. Хотя преимущества рекомбинантных гонадотропных гормонов перед натуральными пока не продемонстрированы, кажется очевидным, что рекомбинантные гормоны поручат все более широкое применение. Понимание структурно-функциональных особенностей гормонов гипофиза позволит создать новые эффективные препараты. Так, выявление подробностей взаимодействия СТГ с его рецептором позволило методом направленного мутагенеза создать пегвисомант — синтетический аналог СТГ, обладающий свойствами чистого антагониста СТГ. Можно надеяться, что подобными методами удастся получить модифицированные формы и других гормонов.