Кальцитонин

Кальцитонин

Историческая справка

В 1962 г. Копп открыл гормон, снижающий уровень кальция в крови, назвав его кальцитонином (Сорр, 1964). Было показано, что перфузия паращитовидных и щитовидной желез собак кровью с высокой концентрацией кальция вызывает быстрый кратковременный гипокальциемический эффект, причем этот эффект развивается раньше, чем после полной паратиреоэктомии. Копп заключил, что паращитовидные железы в ответ на гиперкальциемию секретируют кальцитонин и таким образом нормализуют концентрацию кальция в плазме. Мансон и сотр. (Hirsch et al., 1963) обратили внимание на то, что у крыс паратиреоэктомия путем электрокоагуляции вызывает более выраженную гипокальциемию, чем удаление и щитовидной, и паращитовидных желез вместе, что указывало на присутствие гипокальциемического фактора именно в щитовидной железе. Показав, что экстракты щитовидной железы действительно вызывают гипокальциемию, эти авторы назвали искомый фактор тирокальцитонином. В настоящее время известно, что оба фактора представляют собой одно и то же вещество и что оно действительно вырабатывается в щитовидной железе. Однако за этим гормоном закрепилось название кальцитонин.

Кальцитонин вырабатывается и секретируется парафолликулярными С-клетками щитовидной железы, развивающимися в эмбриогенезе из эктодермы нервного гребешка. У позвоночных, не принадлежащих к классу млекопитающих, кальцитонин присутствует в ультимобранхиальных тельцах, расположенных вне щитовидной железы. У человека С-клетки локализуются не только в щитовидной железе, но и в паращитовидных железах, а также в тимусе.

Структурно-функциональная зависимость

Кальцитонин — это одноцепочечный пептид из 32 аминокислот. Восемь из них, включая С-концевой пролинамид и цистеины в положениях 1 и 7 (образующие дисульфидный мостик), консервативны и необходимы для проявления биологической активности гормона. Аминокислотные остатки середины молекулы (в положениях 10—27) вариабельны и, по-видимому, влияют на активность и продолжительность действия кальцитонина. Кальцитонины, выделенные из ультимобранхиальных телец лосося и угря, обладают большей активностью in vivo и in vitro, чем гормон из щитовидных желез млекопитающих, и отличаются от кальцитонина человека аминокислотными остатками соответственно в положениях 13 и 16. Кальцитонин лосося оказывает больший лечебный эффект, чем гормон человека, отчасти потому, что обладает большим Т1/2.

У человека кальцитонин образуется из пропептида, состоящего из 135 аминокислотных остатков; из того же пропептида образуются еще два пептида, биологическая роль которых не известна. Ген кальцитонина содержит шесть экзонов. Сам кальцитонин кодируется 4-м экзоном. В С-клетках сплайсинг происходит таким образом, что в конечной мРНК представлены только первые 4 экзона. В нервных же клетках последовательность, соответствующая 4-му экзону, вырезается, и в конечной мРНК представлены экзоны 1—3, 5 и 6. После трансляции и расщепления пропептида образуется зрелый пептид, состоящий из 37 аминокислотных остатков, — кальцитониноподобный пептид. У некоторых животных действие этого пептида отчасти сходно с действием кальцитонина, но у других кальцитониноподобный пептид проявляет ПТГ -подобную активность и взаимодействует с рецепторами, отличающимися от рецепторов кальцитонина. Поскольку С-клетки щитовидной железы почти не образуют этот пептид, он вряд ли принимает участие в регуляции обмена кальция. Кальцитониноподобный пептид и его рецепторы широко представлены в ЦНС, где он, вероятно, выполняет функцию медиатора. Этот пептид обнаружен во многих биполярных нейронах спинномозговых ганглиев и обладает выраженным сосудорасширяющим действием. Подробнее о строении и синтезе кальцитонина см. в обзоре MacIntyre etal. (1987).

В плазме присутствуют различные формы кальцитонина, включая высокомолекулярные агрегаты и перекрестно связанные молекулы. Это затрудняет разработку надежных иммунологических методов его определения. Предложены методы определения интактного мономерного пептида (Body and Heath, 1983). Регуляция секреции. Синтез и секреция кальцитонина регулируются концентрацией ионизированного кальция в плазме. При высокой концентрации секреция кальцитонина возрастает, а при низкой — снижается или прекращается. У человека нормальная концентрация кальцитонина не достигает и 10 пг/мл (Body and Heath, 1983). У женщин его средняя концентрация и реакция на стимуляторы секреции (пентагастрин и кальций) меньше, чем у мужчин. Т1/2 кальцитонина в крови равен примерно 10 мин.

Секреция кальцитонина стимулируется многими факторами, включая катехоламины, глюкагон, гастрин и холецистокинин, но их роль в физиологической регуляции секреции кальцитонина сомнительна. Не известно даже, играет ли сам кальцитонин существенную роль в обмене кальция у человека. Удаление щитовидной железы, после которого кальцитонин из крови исчезает, не сказывается ни на обмене кальция, ни на массе костной ткани. При медуллярном раке щитовидной железы в плазме, моче и опухолевой ткани больных концентрации кальцитонина очень высоки (в 50—5000 раз выше нормы). Эта опухоль развивается из парафолликулярных клеток; все ее проявления связаны с избытком кальцитонина. Для диагностики обычно проводят пробу с пентагастрином или кальцием: сравнивают уровни кальцитонина плазмы до и после инфузии пентагастрина или кальция глюконата (Wells et al., 1978). Поскольку одна из форм медуллярного рака щитовидной железы наследуется как доминантный признак (при множественной эндокринной неоплазии типа II), соответствующие исследования необходимо регулярно проводить и у родственников больного, начиная с раннего детства (Tashjian etal., 1974). В большинстве случаев множественной эндокринной неоплазии типа II обнаружена мутация протоонкогена RET; это позволяет надеяться, что на смену пробам с пентагастрином и кальцием придет генодиагностика (Donis- Keller etal., 1993; Carlson et al., 1994).

Механизм действия

Кальцитонин снижает концентрации кальция и фосфата в крови преимущественно за счет прямого угнетающего действия на остеокласты, а следовательно, на резорбцию костной ткани (MacIntyre etal., 1987).

Хотя кальцитонин противодействует усилению резорбции костной ткани под действием ПТГ, его нельзя считать ингибитором всех эффектов ПТГ. Так, кальцитонин не препятствует активирующему действию ПТГ ни на аденилатциклазу, ни на поглощение кальция костной тканью. Ингибиторы синтеза РНК и белка не блокируют действие кальцитонина. Кальцитонин непосредственно взаимодействуете рецепторами остеокластов, быстро и значительно уменьшая площадь гофрированной каемки и тем самым интенсивность резорбции.

Подавление резорбции костной ткани приводит к снижению экскреции кальция, магния и гидроксипролина с мочой. Концентрация фосфата в плазме снижается — как из-за уменьшенной мобилизации из костей, так и вследствие увеличенной экскреции с мочой. Прямое действие кальцитонина на почки у разных видов неодинаково. У человека этот гормон стимулирует экскрецию кальция, фосфата и натрия. По крайней мере некоторые из эффектов кальцитонина на почки и костную ткань опосредуются цАМФ (Murad et al., 1970; Heersche et al., 1974). Биологическую активность препаратов кальцитонина определяют по их способности снижать концентрацию кальция в плазме крыс. Кальцитонины лосося и угря активнее гормонов человека и свиньи (см. выше).

Применение

Кальцитонин снижает концентрации кальция и фосфата у больных с гиперкальциемией в течение 6—10 ч после однократного введения. Этот эффект связан с подавлением резорбции костей и особенно выражен при высокой исходной скорости обновления костной ткани. Однако уже через несколько суток лечения кальцитонин перестает действовать. Лечение кальцитонином нельзя рассматривать как замену интенсивной инфузионной терапии; другие средства (например, дифосфонаты) могут оказаться более эффективными.

Кальцитонин оказывает положительный эффект при состояниях, сопровождающихся ускорением обновления костной ткани, таких, как болезнь Педжета, а также в некоторых случаях остеопороза. Длительное применение кальцитонина при болезни Педжета надолго ослабляет симптомы заболевания и снижает активность щелочной фосфатазы в сыворотке. При продолжительном лечении могут появляться антитела к кальцитонину, но это не обязательно сопровождается резистентностью к гормону. Побочные эффекты кальцитонина включают тошноту, отек кистей, крапивницу и (в редких случаях) кишечные колики. Риск побочных эффектов при введении кальцитонинов человека и лосося, по-видимому, одинаков. При лечении гиперкальциемии кальцитонин вводят п/к или в/м, дозы кальцитонина лосося — от 100 ME до 8 МЕ/кг каждые 12 ч. При болезни Педжета лечение начинают со 100 МЕ/сут. По достижении эффекта дозу снижают; для поддерживающей терапии обычно достаточно вводить по 50 ME 3 раза в неделю. При постклимактерическом остеопорозе кальцитонин лосося назначают в виде аэрозоля для интраназального введения 1 раз в сутки (см. ниже).