Родентициды

Родентициды

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Наряду с родентицидами избирательного действия существуют и родентициды, достаточно токсичные для человека. В основе избирательности действия родентицидов могут лежать либо физиологические, либо поведенческие особенности грызунов. Родентициды, используемые в виде приманки и помещаемые в недоступные для других животных места, гораздо менее опасны для окружающей среды, чем остальные пестициды. Отравление родентицидами обычно происходит случайно или при попытке самоубийства.

Варфарин — один из наиболее часто используемых родентицидов. Он считается достаточно безопасным, поскольку его токсичность проявляется лишь при повторном применении. Однако прием варфарина по 1—2 мг/кг/сут в течение 6 сут (с целью самоубийства) приводит к тяжелому отравлению. Более подробно о варфарине см. гл. 55.

Морской лук (Urginea maritima) давно известен как относительно безопасный для человека родентицид. Действующее начало — сцилпарен — сосредоточено в луковицах растения и представляет собой смесь гликозидов, обладающих, как и сердечные гликозиды, стимулирующим действием на сердце (гл. 34 и 35). В высоких дозах сцилларен вызывает рвоту, боль в животе, нечеткость зрения, аритмии, судороги и может приводить к смерти вследствие фибрилляции желудочков. Избирательность действия морского лука обусловлена отсутствием у крыс рвотного рефлекса (Lisella etal., 1971). При отравлении лечение такое же, как при передозировке сердечных гликозидов (гл. 34 и 35). Фторацетат натрия и фторацетамид относятся к самым мощным родентицидам. В связи с высокой токсичностью к их использованию допускаются только работники санитарно-эпидемиологической службы. Токсичность фторацетата натрия основана на ингибировании реакций цикла Кребса. Фторацетат натрия, связываясь с КоА, образует фторацетил-КоА, который вступает в реакцию конденсации с оксалоацетатом, в результате чего образуется фторцитрат. Последний, ингибируя аконитатгидратазу (аконитазу), блокирует превращение цитрата в изоцитрат. Поскольку фторацетат натрия подавляет окислительный метаболизм, то отравление им в первую очередь приводит к нарушению функций сердца и ЦНС. Поэтому симптомы отравления помимо тошноты и рвоты включают аритмии и большие эпилептические припадки. Смерть может наступить вследствие фибрилляции желудочков или дыхательной недостаточности. Ацетат, по-видимому, способен конкурировать с фторацетатом за связывание с КоА. На обезьянах показано, что глицеромоно-ацетат можно использовать в качестве антидота при отравлении фторацетатом натрия.

Стрихнин — основной алкалоид семян чилибухи (Strychnos nux vomica), растения, ведущего свое происхождение из Индии. В качестве яда для крыс и других животных это растение начали использовать в Германии еще в XVI веке. Стрихнин, используемый и в настоящее время, может быть причиной случайного отравления у детей и домашних животных. Структурная формула стрихнина следующая:

Стрихнин вызывает возбуждение ЦНС. При этом возбудимость нейронов увеличивается не путем усиления возбуждающих синаптических влияний, а за счет избирательного подавления торможения. В норме торможение выполняет ограничительную роль, благодаря которой возбуждение распространяется в пределах соответствующих проводящих путей. Воздействие же стрихнина приводит к усилению и генерализации ответа на раздражитель.

При отравлении стрихнином развиваются характерные судороги. Поскольку стрихнин подавляет, в частности, реципрокное торможение мышц-антагонистов, то своеобразное положение туловища и конечностей при судорогах определяется сокращением наиболее развитых групп мышц. Для большинства лабораторных животных характерны разгибательные тонические судороги. Перед тоническими судорогами и после них (в фазу постиктального торможения) возникают симметричные фазические подергивания разгибателей, которые могут быть вызваны даже слабыми стимулами любой природы.

Такое действие стрихнина обусловлено нарушением постсинаптического торможения, где медиатором служит глицин (Ар-rison et al., 1987). Глицин — важный тормозный медиатор, влияющий на активность как мотонейронов, так и вставочных нейронов спинного мозга. Стрихнин, как избирательный обратимый блокатор глициновых рецепторов (гл. 12), действует, в частности, на нейроны, обеспечивающие реципрокное торможение мотонейронов мышц-антагонистов, возвратное торможение, осуществляемое клетками Реншоу, а также постсинаптическое торможение в высших отделах ЦНС. Возвратные коллатерали мотонейронов передних рогов спинного мозга активируют клетки Реншоу через холинергические синапсы. Возбужденная клетка Реншоу, в свою очередь, тормозит активность мотонейронов через глицинергические синапсы. Стрихнин же, блокируя эти синапсы, нарушает процессы возвратного торможения.

Симптомы отравления стрихнином у человека примерно такие же, как и у экспериментальных животных. Вначале возникает напряжение мышц лица и шеи, затем появляются признаки повышения возбудимости. В ответ на любой раздражитель развивается бурная двигательная реакция — сначала в виде резкого разгибания конечностей, а затем — в виде тетанических судорог. Во время судорог тело выгибается в виде дуги с опорой только на темя и пятки (опистотонус), все группы мышц, включая лицевые мышцы, полностью сокращены. Вследствие сокрашения диафрагмы, мышц грудной клетки и передней брюшной стенки дыхание становится невозможным. Приступы периодически повторяются, причем под действием раздражителей их тяжесть и частота возрастают. В промежутках между приступами происходит полное расслабление мышц. Гипоксия, развивающаяся вследствие дыхательной недостаточности, приводит к угнетению дыхательного центра, параличу дыхательных мышц и смерти. Вначале больные находятся в сознании и остро воспринимают все раздражители. Судороги весьма болезненны, больные испытывают сильнейшее беспокойство и страх смерти. В отсутствие лечения смерть обычно наступает после второго — пятого приступа. Однако и первый приступ может стать смертельным, если длится долго. В связи с дыхательной недостаточностью и интенсивными мышечными сокращениями развивается тяжелый респираторный и метаболический ацидоз.

Лечение прежде всего должно быть направлено на предотвращение судорог и поддержание дыхания. Лучше всего для этого подходит диазепам, который устраняет судороги, не усиливая постиктальное торможение (Gosselin et al., 1984; гл. 17). При тяжелом отравлении диазепам может быть неэффективен. В таких случаях прибегают к общей анестезии или нервно-мышечной блокаде. Пострадавшего ограждают от всех раздражителей. Если, несмотря на устранение судорог, дыхание полностью не восстанавливается, проводят интубацию трахеи и ИВЛ. Фосфор. В прошлом, когда белый (желтый) фосфор использовали для уничтожения грызунов, разбрасывая обмазанные фосфором кусочки хлеба, он нередко вызывал отравления и у людей. Вскоре после его употребления развивается сильное поражение слизистой ЖКТ, при отравлении большими дозами — кровоизлияния и сердечно-сосудистая недостаточность, которые могут привести к смерти в течение 24 ч. Распознать отравление можно по характерному виду и запаху рвотных масс — они светятся в темноте и издают чесночный запах. У выживших после поражения ЖКТ через некоторое время развивается системная интоксикация и токсическая дистрофия печени, которая может закончиться смертью.

Хроническое отравление приводит к истощению, анемии, бронхиту, может развиться фосфорный некроз челюстей. Фосфид цинка, попадая в желудок, реагирует с водой и соляной кислотой с образованием газа фосфина (РН3), который вызывает раздражение слизистой ЖКТ. В отличие от грызунов, у собак и кошек цинк вызывает рвоту, чем, по-видимому, и объясняется нечувствительность собак и кошек к фосфиду цинка. Поздние симптомы отравления напоминают картину отравления желтым фосфором.

Сульфат таллия. Применяемый в качестве родентицида сульфат таллия токсичен и действует неизбирательно, поэтому он очень опасен для человека. В связи с большим количеством отравлений его применение во многих странах строго ограничено. Острое отравление проявляется поражением слизистой ЖКТ, парезами и может приводить к смерти вследствие дыхательной недостаточности. Характерные признаки отравления таллием — покраснение кожи и алопеция — возникают при длительном приеме небольших доз. Гистологические признаки отравления включают периваскулярную инфильтрацию и дегенеративные изменения головного мозга, печени и почек. Отравление проявляется выраженной неврологической симптоматикой: тремором, болью в ногах, парестезией в руках и ногах и полинейропатией (в первую очередь с поражением ног). Возможны психические расстройства (психозы, делирий) и эпилептические припадки. В качестве антидота назначают берлинскую лазурь внутрь. Она связывает таллий в кишечнике и ускоряет его выведение с калом. Кроме того, для лечения применяют гемодиализ и форсированный диурез. Комплексобразующие средства противопоказаны, поскольку они усиливают захват таллия головным мозгом (Hayes, 1982).

Гербициды

Производство и использование гербицидов за последние 20 лет сильно возросло. Сейчас гербициды превосходят инсектициды по объему продаж и продажной стоимости. На человека все гербициды действуют по-разному — одни из них малотоксичны, другие вызывают тяжелое отравление и могут приводить к смерти. Поскольку гербициды, используемые в сельском хозяйстве, могут попадать в питьевую воду, они представляют серьезную угрозу для здоровья населения.

Производные хлорфеноксиуксусной кислоты, включая 2,4-дих-лорфеноксиуксусную и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусную кислоту (их структурные формулы приведены ниже), а также их соли и эфиры — наиболее широко используемые гербициды.

Альфа-нафтилтиомочевина — избирательный родентицид, остальные животные к ней менее чувствительны. Так, для крыс LD50 составляет 3 мг/кг, для собак — 10 мг/кг, для морских свинок — 400 мг/кг, а для обезьян — 4 г/кг. Основные токсические эффекты — массивный отек легких и плевральный выпот — обусловлены поражением капилляров легких. Под действием микросомальных ферментов печени а-нафтилтиомочевина ме-таболизируется с образованием элементной серы (Lee et al., 1980). Связывание последней с макромолекулами легочной ткани и объясняет (по крайней мере отчасти) пневмотоксические свойства а-нафтилтиомочевины. На крысах показано, что ее антидотами могут быть вещества, блокирующие сульфгидриль-ные группы (Koch and Schwarze, 1956).

Обе эти кислоты применяют для очистки полей от широколиственных сорняков и для уничтожения древесных растений вдоль автомагистралей и железных дорог. Гибель животных от отравления высокими дозами 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты обусловлена, по-видимому, фибрилляцией желудочков. При отравлении низкими дозами, когда смерть наступает не сразу, наблюдаются симптомы поражения нервно-мышечного аппарата (скованность мышц конечностей, атаксия, парезы), затем наступает кома. Случаи отравления людей редки.

Эти гербициды метаболизируются медленно, но быстро выводятся почками и поэтому не накапливаются в тканях животных (Berndt, Koschier, 1973). У людей Т fjf этих веществ в плазме составляет около 24 ч (Gehring et al., 19/0).

Производные хлорфеноксиуксусной кислоты могут вызван контактный дерматит и довольно тяжелое поражение кожи в виде так называемых хлорных угрей (хлоракне) (Poland et aJ., 1971). Такие угри возникают у рабочих, занятых на производстве 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты, и обусловлены, скорее всего, содержащейся в ней примесью диоксина (2,3,7,8-тетра-хлордибензо[й,е]-1,4-диоксина); 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота этой примеси не содержит. Структурная формула диоксина следующая:

Источниками диоксина могут быть не только гербициды. Он выделяется и при некоторых производственных процессах, например при сгорании хлорзамещенных органических соединений и в процессе отбеливания бумажной массы.

Некоторые животные особенно чувствительны к действию диоксина. Так, у морских свинок его LD50 составляет всего 0,6 мкг/кг, что примерно в 10 ООО раз ниже, чем у хомяков. Причины гибели животных при отравлении диоксином не известны. Морфологические изменения в печени, тимусе и половых органах слишком незначительны, чтобы быть причиной смерти. Как показали исследования на клеточных культурах, цитотоксическим действием диоксин также не обладает. Однако он — мощный индуктор микросомального фермента ароматазы (Poland, Glover, 1974). Кроме того, у животных выявлено тератогенное и канцерогенное действие диоксина (Neubert et al., 1973; Van Miller et al., 1977; Kociba et al., 1978).

Для человека диоксин менее токсичен, чем для некоторых животных, например для морских свинок (Holmstedt, 1980). Отравление диоксином может приводить к появлению хлорных угрей, симптомов поздней кожной порфирии, гиперхолестеринемии и психическим расстройствам (Hayes, 1982). Во время Вьетнамской войны многие солдаты подверглись действию «Эйджент орандж», представлявшего собой смесь 2,4-дихлорфеноксиук-сусной и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислот с примесью диоксина. «Эйджент орандж» распыляли над джунглями в качестве дефолианта. Эпидемиологические исследования (правда, во многом противоречивые) не выявили у ветеранов Вьетнамской войны никаких отклонений в состоянии здоровья, которые могли бы быть связаны с диоксином (Ketchumetal., 1999). Более того, у ветеранов Вьетнамской войны и ветеранов других военных кампаний содержание диоксина в сыворотке примерно одинаково. Это говорит о том, что во Вьетнаме американские солдаты подверглись действию гораздо меньших доз диоксина, чем предполагалось ранее (Centers for Disease Control, 1988). Однако эпидемиологические исследования среди лиц, контактировавших с высокими дозами диоксина на предприятиях химической промышленности и после химических аварий, показали, что он, возможно, является канцерогеном (Huff et al., 1994).

Динитрофенолы. Некоторые производные динитрофенолов, а также динитрофеноляты алифатических аминов и щелочных металлов применяют в качестве гербицидов, и они могут вызывать отравление у человека. Известны, например, случаи отравления динитроортокрезолом. Основной механизм токсического действия динитрофенолов заключается в разобщении окисления и фосфорилирования в митохондриях. Отравление динитрофенолами приводит к значительному повышению основного обмена и гипертермии. Острое отравление проявляется вначале тошнотой, беспокойством, гиперемией кожи, потливостью, тахипноэ, тахикардией, гипертермией, цианозом и в конце концов ггоиволит к шоку и коме. Спустя 24—48 ч наступает выздоровление или смерть. Преобладание теплопродукции над теплоотдачей может привести к злокачественной гипертермии, при развитии которой показаны холодные ванны, ингаляции кислорода и коррекция водно-электролитных нарушений. При отравлении динитрофенолами противопоказаны салицилаты, содержащие фенольную группу.

Бипиридил. Среди всех токсичных производных бипиридила, используемых в качестве гербицидов, наиболее известен паракват. Его структурная формула следующая:

За последнее десятилетие зарегистрированы сотни случаев смертельного отравления паракватом — как случайного, так и с целью самоубийства. При аутопсии обнаруживают поражение легких, печени и почек, иногда — миокардит. Независимо от пути попадания параквата в организм отравление им всегда проявляется выраженной пролиферацией фибробластов в легких. В то время как желудочно-кишечные нарушения возникают в ближайшие часы после употребления параквата внутрь, симптомы поражения легких и дыхательные нарушения, приводящие к смерти, иногда развиваются через несколько суток.

Предполагаемый биохимический механизм поражения легких (Bus et al., 1976) приведен на рис. 68.6. В результате циклических реакций одноэлектронного восстановления и окисления параквата вначале образуется супероксидный радикал, подвергающийся затем неферментативному превращению в синглетный кислород, который, в свою очередь, окисляет полине-насыщенные жирные кислоты клеточной мембраны до гидроперекисей. Эти гидроперекиси нестабильны и в присутствии переходных металлов распадаются с образованием липидных радикалов, запуская таким образом цепную реакцию перекис-ного окисления липидов, подобную той, которая протекает с участием четыреххлористого углерода (Smith, 1988).

В связи с угрозой тяжелого поражения легких лечение при отравлении паракватом следует начать как можно раньше. Лечение включает промывание желудка, использование слабительных, препаратов, предотвращающих всасывание параквата в ЖКТ (например, бентонита), гемодиализ или гемосорбцию (Cavalli, Fletcher, 1977; Davies et al., 1977).

Исследование образцов марихуаны, конфискованных на Юго-Западе США, показало, что в 21 % из них содержится паракват, в целом же по стране этот показатель составил 3,6%. Причиной попадания параквата в коноплю послужило его распыление над территорией Мексики с применением авиации. Согласно расчетам, курильщики марихуаны за год должны вдыхать не менее 500 мг параквата. Однако, скорее всего, большая часть параквата во время курения подвергается пиролизу. До сих пор не зарегистрировано ни одного случая отравления паракватом во время курения марихуаны, хотя целенаправленного выявления таких случаев не проводилось (Landrigan et al., 1983).

Рисунок 68.6. Предполагаемый биохимический механизм поражения легких под действием параквата.

Производные фосфоновых кислот. Структурные формулы двух гербицидов этой группы, глифосата и глюфосината, следующие:

Оба они относятся к неизбирательным системным гербицидам широкого спектра действия и предназначены для уничтожения однолетних и многолетних растений. Получение генетически модифицированных сельскохозяйственных культур, устойчивых к действию глифосата, позволяет использовать его для обработки посевов.

Хотя глифосат малотоксичен, в некоторых странах отмечены случаи использования его при попытке самоубийства. Легкое отравление глифосатом проявляется желудочно-кишечными нарушениями (тошнотой, рвотой, поносом, болью в животе), обусловленными раздражением и повреждением слизистой. Все симптомы сохраняются не более суток. При умеренно тяжелом отравлении отмечаются более опасные желудочно-кишечные симптомы (изъязвление слизистой, кровотечение), артериальная гипотония, нарушение функции легких, нарушение кислотно-щелочного равновесия и поражение почек и печени. В случае тяжелого отравления нарушается функция легких, возникают почечная недостаточность и артериальная гипотония, возможны шок, эпилептические припадки, кома, остановка кровообращения и смерть (Talbot et al., 1991; Tominack et al., 1991). Гербициды на основе глифосата содержат поверхностно-активные вещества — полиоксиэтиленал-киламины. Полагают, что именно они обладают токсическим действием.

Другие гербициды. Существует множество других гербицидов, относительно безопасных для человека. К ним относятся карбаматы (профам, барбан), производные мочевины (монурон, диурон), триазины (атразин, аминотриазол), производные анилина (алахлор, пропахлор, пропанил), динитроанилина (трифлуралин) и бензойной кислоты (амибен).