Сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол

Сульфаниламиды применяют в основном для лечения инфекций мочевых путей, а в сочетании с триметопримом — при отитах, бронхитах, синуситах и пневмоцистной пневмонии. При других инфекциях их почти не назначают из-за распространения устойчивых возбудителей.

Фторхинолоны занимают важное место среди других антимикробных средств благодаря высокой биодоступности при приеме внутрь и широкому спектру действия. Эти препараты активны в отношении аэробных грамотрицательных палочек, стафилококков и грамотрицательных кокков. Фторхинолоны назначают при инфекциях мочевых путей, простатите, некоторых заболеваниях, передающихся половым путем, остеомиелите и кишечных инфекциях. Новые фторхинолоны высокоактивны в отношении возбудителей атипичных пневмоний, анаэробов и пневмококков, что позволяет использовать их в качестве монотерапии при пневмониях. Детям и беременным фторхинолоны обычно не назначают, так как эти препараты повреждают растушую хрящевую ткань, а у детей вызывают артропатию.

Мочевой антисептик метенамин используется для длительной профилактики инфекций мочевых путей.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды — первые лекарственные средства для системного применения, успешно использовавшиеся для лечения и профилактики бактериальных инфекций. Появление этих препаратов имело важное научное и практическое значение; вскоре после начала их широкого применения заболеваемость и смертность от многих инфекций резко упали. С открытием пенициллина, а затем и других антибиотиков интерес к сульфаниламидам упал, и сегодня они занимают достаточно скромное место в арсенале врача. Однако с появлением в середине 1970-х гг. комбинации триметоприма с сульфаметоксазолом область применения сульфаниламидов вновь расширилась.

Историческая справка

В 1932 г. в ходе исследований, проводившихся немецкой компанией «Фарбениндустри», Кларер и Митч получили патент на пронтозил и некоторые другие азокрасители, содержащие сульфонамидную группу. Зная о том, что синтетические азокрасители активны в отношении стрептококков, Домагк, руководивший исследовательским отделом корпорации и работавший с Кларером и Митчем, исследовал вновь синтезированные вещества и быстро обнаружил, что пронтозилом можно вылечить мышей от стрептококковых и некоторых других инфекций (Domagk, 1935). За открытие антибактериальных свойств пронтозила в 1939 г. Домагк получил Нобелевскую премию. В 1933 г. Ферстер опубликовал первое описание клинического применения пронтозила у десятимесячного ребенка со стафилококковым сепсисом: успех был впечатляющим. Однако эти эпохальные открытия не сразу обратили на себя внимание медицинской общественности. Вначале ими заинтересовались английские исследователи: Коулбрук и Кенни (1936), а также Баттл и сотр. (1936) сообщили об успешном применении пронтозила и его активного метаболита сульфаниламида при послеродовом сепсисе и менингококковой инфекции. Эти два сообщения пробудили, наконец, интерес мирового медицинского сообщества: экспериментальные и клинические работы посыпались одна за другой. В ходе изучения сульфаниламидов были разработаны диуретики (ингибиторы карбоангидразы) и сахаропонижающие средства (производные сульфанилмочевины).

Химические свойства

Термином сульфаниламиды здесь обозначаются производные парааминобензолсульфамида (сульфаниламида); структурная формула некоторых из них представлена на рис. 44.1. Большинство этих соединений, в отличие от своих натриевых солей, плохо растворимы в воде. Сульфаниламид содержит минимальный набор структурных характеристик, необходимых для антибактериального действия. Это связь между атомом серы и бензольным кольцом (а не группа — S02NH2 сама по себе) и наличие аминогруппы в пара-положении (азот этой группы обозначается N-4). Последняя может замещаться радикалами, которые в организме преобразуются в аминогруппу. Заместители амидной группы (азот которой обозначается N-1) по-разному влияют на антибактериальную активность. Наиболее активны препараты с гетероциклическими ароматическими заместителями.

Антибактериальное действие

Сульфаниламиды — антимикробные средства широкого спектра действия, активные в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Однако в последние годы распространение устойчивых штаммов ограничило применение этих препаратов. Поскольку сульфаниламидам свойственен только бактериостатиче-ский эффект, для уничтожения возбудителя необходим сохранный иммунитет.

Спектр действия

Все больше микроорганизмов приобретают устойчивость к сульфаниламидам. In vitro к этим препаратам могут быть чувствительны Streptococcus pyogenes. Streptococcus pneumoniae. Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Nocardia spp., Actinomyces spp., Ca-lymmatobacterium granulomatis и Chlamydia trachomatis. МПК колеблется от 0,1 мкг/мл для Chlamydia trachomatis до 4—64 мкг/мл для Escherichia coli. Максимальная сывороточная концентрация сульфаниламидов составляет 100—200 мкг/мл.

В течение многих лет сульфаниламиды применяли для лечения менингококковой инфекции, но сейчас большинство менингококков серогрупп В и С (в США) и се-рогруппы А (в других странах) устойчивы к ним. То же самое можно сказать и о представителях рода Shigella spp. Кроме того, сульфаниламиды уже не считаются препаратами выбора при внебольничных инфекциях мочевых путей, вызванных Escherichia coli, так как эти возбудители тоже часто оказываются устойчивыми.

Механизм действия

Сульфаниламиды — структурные аналоги парааминобензойной кислоты. Они конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой (птеронлглугаминовой) кислоты (Hides, 1940; Woods, 1940) за активный центр дигидроптероатсинтазы — бактериального фермента, при участии которого образуется предшественник дигидрофолиевой кислоты — дигид. роптероевая кислота (рис. 44.2). К сульфаниламидам чувствительны только микроорганизмы, вынужденные синтезировать фолиевую кислоту самостоятельно; те из них, которые мот получать ее в готовом виде из внешней среды, к этим препаратам устойчивы. Парааминобензойная кислота ослабляет бактериостатическое действие сульфаниламидов. Клетки млекопитающих нечувствительны к сульфаниламидам, поскольку они не синтезируют фолиевую кислоту, а получают ее в готовом виде. В этом отношении они аналогичны бактериям, утилизирующим готовую фолиевую кислоту.

Синергисты сульфаниламидов

Один из самых активных синергистов сульфаниламидов — триметоприм (Bushby and Hitchings 1968). Это мощный конкурентный ингибитор бактериальной дигидрофолатредуктазы, которая восстанавливает дигидрофолиевую кислоту до ТГФК. Последняя служит коферментом в реакциях переноса одноуглеродных групп. При одновременном применении сульфаниламидов и триметоприма синтез ТГФК подавляется сразу на двух последовательных этапах. Предположение о синергичном действии такой комбинации препаратов подтвердилось как in vitro, так и in vivo (см. ниже).

Рисунок 44.2. Ингибирование синтеза фолиевой кислоты сульфаниламидами и триметопрнмом.

Рисунок 44.1. Структурные формулы парааминобензойной кислоты и некоторых сульфаниламидов. Азот аминогруппы в пара-по-ложении обозначается N-4, а азот амидной группы — N-1.

Приобретенная устойчивость к сульфаниламидам

Устойчивость к сульфаниламидам может возникать в результате мутаций или передаваться с плазмидными генами (гл. 43). Приобретенная устойчивость необратима, особенно если она возникает in vivo. Перекрестная устойчивость к антимикробным средствам других групп не характерна. Появление устойчивости in vivo не влияет ни на вирулентность, ни на антигенные свойства микроорганизмов.

В основе устойчивости к сульфаниламидам лежит изменение бактериальных ферментов или препятствие на пути препарата к ним. Устойчивость может быть следствием: 1) снижения сродства дигидроптероатсинтазы к сульфаниламидам, 2) уменьшения проницаемости бактериальных мембран для препарата или его активного выведения из клетки, 3) наличия альтернативных путей синтеза фолиевой кислоты, 4) усиления продукции предшественников фолиевой кислоты или антагонистов препарата. Например, некоторые устойчивые к сульфаниламидам штаммы стафилококков синтезируют в 70 раз больше парааминобензойной кислоты, чем чувствительные штаммы. Впрочем, устойчивость не всегда сопровождается увеличением продукции парааминобензойной кислоты. Устойчивые штаммы могут синтезировать ди гидропте роатс и нтазу, которая не чувствительна к сульфаниламидам. Такая устойчивость кодируется плазмидными генами.

Фармакокинетика

За исключением препаратов, специально разработанных для местного действия на ЖКТ, сульфаниламиды быстро всасываются при приеме внутрь. Биодоступность составляет 70—100%, и уже через 30 мин лекарственное средство можно обнаружить в моче. Максимальная сывороточная концентрация достигается в течение 2—6 ч. Сульфаниламиды всасываются преимущественно в тонкой кишке и отчасти в желудке. Всасывание через слизистую влагалища, дыхательных путей и поврежденную кожу сильно колеблется, но в некоторых случаях может оказаться достаточным для развития побочных эффектов, в том числе сенсибилизации.

Все сульфаниламиды в той или иной степени связываются с белками плазмы, в основном с альбумином. Степень связывания определяется гидрофобностью препарата и его рК,; препараты с высоким рК, при физиологических значениях pH связываются с белками слабо, а с низким — наоборот.

Сульфаниламиды проникают во все ткани. Свободный сульфадиазин равномерно распределен между внеклеточной и внутриклеточной жидкостью, а сульфафу-разол накапливается преимущественно во внеклеточной жидкости. Препараты этой группы легко проникают в биологические жидкости — плевральную, перитонеальную, синовиальную, водянистую влагу, где их концентрация может достигать 50—80% сывороточной. Поскольку содержание белка в этих жидкостях обычно невелико, сульфаниламиды находятся там в активной, несвязанной форме.

Сульфадиазин и сульфафуразол могут достигать терапевтических концентраций в СМЖ. В стационарном состоянии их концентрации там составляют 10—80% сывороточных. Однако из-за распространения устойчивых штаммов при менингите эти препараты применяют редко.

Сульфаниламиды легко проходят через плаценту и накапливаются в тканях плода в концентрациях, которые могут оказывать как терапевтическое, так и побочное действие.

В организме сульфаниламиды метаболизируюгся глав- " ным образом в печени. Основной путь метаболизма — ацетилирование аминогруппы. Разные препараты подвергаются ацетилированию в разной степени. Образующиеся при этом соединения лишены антибактериальной активности, но сохраняют токсические свойства.

Выводятся сульфаниламиды в неизмененном виде и в виде метаболитов. Выведение осуществляется преимущественно почками, поэтому Т,/2 сульфаниламидов зависит от функции почек. Препараты прежних поколений хуже растворимы и при закислении мочи могут выпадать в виде кристаллов, вызывая обструкцию мочевых путей (см. ниже). В незначительном количестве сульфаниламиды выводятся с желчью, молоком и другими биологическими жидкостями.

Фармакологические свойства отдельных сульфаниламидов

По скорости всасывания и выведения сульфаниламиды для приема внутрь разделяют на три группы: 1) быстро всасывающиеся и быстро выводящиеся (например, сульфафуразол и сульфадиазин), 2) очень плохо всасывающиеся — действующие в просвете кишечника (например, сульфасалазин), 3) быстро всасывающиеся, но медленно выводящиеся — препараты длительного действия (сульфадоксин). Кроме того, существуют сульфаниламиды для местного применения, такие, как сульфацета-мид, мафенид и сульфадиазин серебра.

Быстро всасывающиеся и быстро выводящиеся сульфаниламиды

Сульфафуразол. Этот препарат обладает высокой антибактериальной активностью. Благодаря хорошей растворимости он практически не оказывает повреждающего действия на почки и потому почти вытеснил старые, менее растворимые препараты.

Сульфафуразол в значительной степени связывается с белками плазмы. После приема препарата в дозе 2—4 г максимальная сывороточная концентрация — 110—250 мкг/мл — достигается через 2—4 ч. На долю ацетилированной формы приходится от 28 до 35% препарата в крови и около 30% — в моче. За 24 ч почками выводится примерно 95% принятой дозы. Концентрация сульфафуразола в моче значительно выше, чем в сыворотке, и может оказывать бактерицидное действие. Концентрация препарата в СМЖ составляет примерно треть от сывороточной.

Сульфафуразола диэтаноламин используют, в частности, при глазных инфекциях. Сульфафуразола ацетат не имеет вкуса и поэтому применяется у детей. Сульфафуразол выпускают в виде комбинированного препарата с феназопиридином (500 мг сульфафуразола и 50 мг феназопиридина), обладающего свойствами мочевого антисептика и анальгетика. Феназопиридин придает моче оранжево-красный цвет. Комбинированный препарат, содержащий сульфафуразола ацетат и эритромицина этилсукцинат, применяют для лечения среднего отита у детей.

Классификация сульфаниламидов

Группа	Препарат	Т1/2,ч
Быстро всасывающиеся и быстро выводящиеся	Сульфафуразол	5-6
	Сульфаметоксазол	11
	Сульфадиазин	10
Плохо всасывающиеся (действующие в просвете кишечника)	Сульфасалазин
Длительного действия	Сульфадоксин	100-230
Для местного применения	Сульфацетамид	—
	Сульфадиазин серебра

Побочное действие сульфафуразола такое же, как и у других сульфаниламидов (см. ниже). Тяжелые побочные эффекты возникают менее чем у 0,1% больных. Сульфафуразол лучше растворяется в моче, чем сульфадиазин, и потому редко вызывает гематурию и кристаллурию (в 0,2—0,3% случаев). Тем не менее во время лечения бальные должны потреблять достаточное количество жидкости. При почечной недостаточности сульфафуразол, как и все сульфаниламиды для системного применения, назначают с осторожностью. Сульфафуразол может вызвать аллергические реакции, в том числе смертельные. Если необходимо назначить быстро всасывающийся и быстро выводящийся сульфаниламид, большинство врачей отдают предпочтение именно сульфафуразолу.

Сульфаметоксазол. Этот препарат близок к сульфафуразолу, но всасывается и выводится медленнее. Сульфаметоксазол назначают внутрь как при инфекциях мочевых путей, так и при других инфекциях. Ацетилированный метаболит сульфаметоксазола плохо растворим, а его содержание в моче достаточно велико, поэтому нужно принимать меры по предупреждению кристаллурии. Применяется сульфаметоксазол в тех же ситуациях, что и сульфафуразол. Сульфаметоксазол выпускают также в виде комбинированного препарата с феназопиридином, обладающего свойствами мочевого антисептика и анальгетика, а также комбинации с триметопримом (см. ниже).

Сульфадиазин. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь; его максимальная сывороточная концентрация достигается через 3—6 ч. После приема внутрь 3 г препарата она составляет 50 мкг/мл. При сывороточной концентрации 100 мкг/мл и нормальном уровне альбумина плазмы доля препарата, связанного с белками плазмы, равна примерно 55%. После приема внутрь в дозе 60 мг/кг терапевтическая концентрация в СМЖ достигается через 4 ч.

Сульфадиазин выводится почками, сначала быстро, а затем, в течение 2—3 сут, медленнее. В моче его можно обнаружить уже через 30 мин после приема внутрь. От 15 до 40% сульфадиазина экскретируется в ацетилированной форме. Ацетилированный препарат выводится легче, чем неизмененный. Ощелачивание мочи ускоряет экскрецию обеих форм препарата за счет снижения их канальцевой реабсорбции.

При лечении сульфадиазином больные должны потреблять достаточное количество жидкости. У взрослых диурез необходимо поддерживать на уровне не менее 1200 мл; у детей его величина зависит от веса. Если обеспечить требуемый диурез невозможно, для предотвращения кристаллурии назначают бикарбонат натрия.

Плохо всасывающиеся сульфаниламиды

Сульфасалазин. Этот препарат почти не всасывается в ЖКТ. Сульфасалазин используют при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, хотя примерно в трети случаев возникают рецидивы. При обострениях неспецифического язвенного колита эффективнее глюкокортикоиды, но в легких или среднетяжелых случаях предпочтение отдают сульфасалазину. В легких случаях болезни Крона лечение тоже начинают с этого препарата. В кишечнике сульфасалазин расщепляется бактериями с образованием сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты. Последняя остается в просвете кишечника и оказывает противовоспалительное действие. Сульфапиридин представляет собой активный сульфаниламид, который всасывается и затем выводится почками; именно он вызывает побочные эффекты. Сульфасалазин не нарушает нормальную микрофлору кишечника. Побочные эффекты включают анемию с тельцами Гейнца и агранулоцитоз. При недостаточности Г-6-ФД возможен острый гемолиз. У 20% больных возникают тошнота, лихорадка и артралгия; в этих случаях бывает эффективна десенсибилизация. У мужчин сульфасалазин может вызывать обратимое бесплодие за счет снижения числа сперматозоидов и нарушения их морфологии.

Сульфаниламиды длительного действия

Сульфадоксин — N-1 -(5 диметокси-4-пиримидинил)-сульфаниламид — выводится очень медленно (Т1/2 7—9 сут). В виде комбинированного препарата (сульфадоксин/пириметамин; 500 мг сульфадоксина и 25 мг пириметамина) он применяется для профилактики и лечения малярии, вызванной устойчивыми к мефлохину штаммами Plasmodium falciparum (гл. 40). Поскольку сульфадоксин может вызвать очень тяжелые, даже смертельные побочные эффекты, включая синдром Стивенса—Джонсона, в профилактических целях его назначают только при высоком риске малярии, устойчивой к другим лекарственным средствам.

Сульфаниламиды для местного применения

Сульфацетамид. Этот препарат представляет собой N-1-ацетилсульфаниламид, Его растворимость примерно в 90 раз выше, чем у сульфадиазина. Растворы натриевой соли сульфацетамида широко применяют в офтальмологии. Сульфаниламиды для местного применения используют редко из-за малой эффективности и высокого риска сенсибилизации, но сульфацетамид — исключение из этого правила. Он достаточно эффективен и даже в высоких концентрациях не раздражает слизистую глаз. Растворы натриевых солей сульфаниламидов обычно имеют сильную щелочную реакцию, а pH 30% раствора натриевой соли сульфацетамида составляет 7,4. Сульфацетамид проникает в ткани глаза и накапливается там в высоких концентрациях. Хотя аллергические реакции на сульфацетамид редки, при аллергии к сульфаниламидам его не назначают.

Сульфадиазин серебра. In vitro этот препарат подавляет рост почти всех патогенных бактерий и грибов, в том числе устойчивых к другим сульфаниламидам. Он используется при ожогах для уменьшения бактериальной колонизации ран и снижения риска раневой инфекции. Для лечения глубоких инфекций сульфадиазин серебра не применяют. Медленно высвобожаающееся из препарата серебро оказывает токсическое действие на микроорганизмы. К сульфадиазину серебра может развиться устойчивость. В отличие от серебра, которое почти не всасывается с раневой поверхности, сульфадиазин может достигать терапевтической концентрации в крови, если раневая поверхность достаточно обширна. Побочные эффекты возникают редко и включают жжение, сыпь и зуд. Сульфадиазин серебра — один из общепризнанных препаратов выбора д ля профилактики инфицирования ожоговых ран.

Мафенид. Этот препарат представляет собой парааминометилбен зол сульфамид. Выпускается в виде ацетата. При местном применении он предотвращает колонизацию ран большинством грамотрицательных и грамположительных бактерий. При глубоких инфекциях мафенид не применяют. Иногда на фоне лечения возникает суперинфекция, вызванная Candida spp. Крем с мафен идом наносится на раневую поверхность 1 —2 раза в сутки слоем в 1—2 мм. Перед каждым нанесением препарата рану очищают от некротизированных тканей. Лечение продолжают до тех пор, пока не станет возможной трансплантация кожи. Мафенид быстро всасывается, поступает в системный кровоток и превращается в паракарбоксибензолсульфамид. Максимальная сывороточная концентрация достигается через 2—4 ч после нанесения препарата на ожоговую поверхность. Побочные эффекты включают сильную боль в месте нанесения и аллергические реакции. Поскольку при лечении мафенидом повязку не накладывают, возможна потеря жидкости с ожоговой поверхности. Препарат и его метаболиты ингибируют карбоангидразу, вызывая ощелачивание мочи. Из-за риска метаболического ацидоза с компенсаторными тахипноэ и гипервентиляцией применение мафенида ограничено.

Побочные эффекты

Сульфаниламиды вызывают множество самых разнообразных побочных эффектов, общая частота которых составляет примерно 5%. Некоторые из побочных эффектов обусловлены индивидуальными различиями в метаболизме сульфаниламидов (Shear et al., 1986).

Мочевые пути

Первые сульфаниламиды часто вызывали кристаллурию, однако при лечении новыми, более растворимыми препаратами, такими, как сульфафуразол, она возникает крайне редко. Кристаллурия наблюдалась у больных СПИДом на фоне обезвоживания, получавших сульфафуразол по поводу токсоплазменного энцефалита. При лечении сульфафуразолом диурез необходимо поддерживать на уровне не менее 1200 мл (у взрослых). При недостаточном диурезе или закислении мочи принимают меры по ее ощелачиванию, поскольку даже незначительное увеличение pH резко увеличивает растворимость сульфафуразола.

Кровь

Острая гемолитическая анемия. Механизм вызванного сульфаниламидами острого гемолиза не всегда ясен. В одних случаях причиной считается сенсибилизация, в других — недостаточность Г-6-ФД эритроцитов. При лечении сульфадиази-ном гемолитическая анемия возникает редко (0,05%). Насколько часто ее вызывает сульфафуразол, не известно.

Агранулоцитоз. Этот побочный эффект возникает примерно у 0,1% больных, получающих сульфадиазин. Агранулоцитоз возможен и при лечении другими сульфаниламидами. Число лейкоцитов может оставаться низким в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата, но лечения обычно не требуется.

Апластическая анемия. Этот побочный эффект, характеризующийся тяжелой анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, возникает крайне редко, но может привести к смерти. Причиной, вероятно, служит прямое токсическое действие сульфаниламидов на костный мозг. У больных со сниженным костномозговым резервом (например, страдающих СПИДом или получающих химиотерапию) часто возникает обратимое угнетение кроветворения.

Аллергические реакции

Частота аллергических реакций на сульфаниламиды сильно колеблется. Поражение кожи и слизистых может проявляться кореподобной, скарлатиноподобной, буллезной, геморрагической сыпью, фиксированной токсидермией, крапивницей, узловатой эритемой, полиморфной экссудативной эритемой, синдромом Стивенса—Джонсона, синдромом Лайелла, эритродермией и фотосенсибилизацией. Лекарственная токсидермия обычно возникает через неделю после начала лечения, а при предшествующей сенсибилизации — и раньше. Сыпь часто сопровождается лихорадкой, недомоганием и зудом. При лечении сульфафуразолом токсидермия возникает примерно в 2% случаев. У больных СПИДом риск лекарственной токсидермии повышен. Через несколько дней после начала лечения сульфаниламидами может развиться сывороточная болезнь. Часто встречается лекарственная лихорадка (при использовании сульфафуразола она возникает примерно в 3% случаев).

Очаговый или диффузный некроз печени, обусловленный прямым токсическим действием сульфаниламидов или сенсибилизацией, возникает менее чем у 0,1% больных. Через 3—5 сут после начала лечения появляются головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, гепатомегалия, желтуха и лабораторные признаки поражения печени; в дальнейшем может развиться массивный некроз печени со смертельным исходом.

Прочие побочные эффекты

Снижение аппетита, тошнота и рвота возникают у 1—2% больных и, вероятно, имеют центральное происхождение. У новорожденных, особенно недоношенных, сульфаниламиды могут вытеснять билирубин из комплекса с альбумином. При этом непрямой билирубин накапливается в базальных ядрах и субталамическом ядре, в результате чего развивается билирубиновая энцефалопатия, известная также как ядерная желтуха. Сульфаниламиды не следует назначать на поздних сроках беременности и во время лактации, поскольку они проникают через плаценту и выделяются с молоком. Лекарственные взаимодействия. Наибольшее значение имеет взаимодействие сульфаниламидов с непрямыми антикоагулянтами, производными сульфанилмочевины и гидантоинами. При одновременном назначении с сульфаниламидами может потребоваться снижение дозы этих препаратов, так как сульфаниламиды усиливают их действие за счет подавления метаболизма и, возможно, вытеснения из комплексов с альбумином.

Применение

Раньше сульфаниламиды были основными средствами при многих инфекциях, но разработка более эффективных антимикробных средств и распространение устойчивых штаммов сильно ограничили применение препаратов этой группы. С появлением триметоприма/суль-фаметоксазола роль сульфаниламидов в лечении и профилактике инфекций вновь возросла.

Инфекции мочевых путей

Поскольку во многих странах значительная часть возбудителей инфекций мочевых путей устойчива к сульфаниламидам, эти препараты уже не являются основными антимикробными средствами. Предпочтение отдают три-метоприму/сульфаметоксазолу, ампициллину и фторхинолонам. Если же распространенность устойчивых штаммов в данной местности невысока или известно, что возбудитель чувствителен к сульфаниламидам, можно использовать сульфафуразол (2—4 г внутрь однократно, затем — по 1 —2 г внутрь 4 раза в сутки в течение 5—10 сут). Больным с острым пиелонефритом, сопровождающимся высокой лихорадкой и тяжелым общим состоянием, сульфаниламиды не назначают из-за высокого риска бактериемии и шока.

Нокардиоз

Сульфаниламиды успешно используют для лечения инфекций, вызванных представителями рода Nocardia. Во многих случаях наступает полное излечение. Сульфафуразол или сульфадиазин применяют внутрь в дозе 6—8 г/сут. Сывороточная концентрация этих препаратов должна достигать 80—160 мкг/мл. Лечение продолжают в течение нескольких месяцев после исчезновения симптомов. Иногда, особенно в тяжелых случаях, в дополнение к сульфаниламидам назначают еще один антимикробный препарат, например ампициллин, эритромицин или стрептомицин. Выбор второго препарата основывается на результатах лечения и данных о чувствительности возбудителя. Следует, однако, отметить, что преимущества комбинированной терапии перед монотерапией не доказаны. Некоторые авторы при нокардиозе отдают предпочтение триметоприму/сульфа-метоксазолу.

Токсоплазмоз

Основное средство — комбинация пириметамина и сульфадиазина (Montoya and Remington, 2000). Насыщающая доза пириметамина составляет 75 мг внутрь, в дальнейшем принимают по 25 мг/сут. Доза сульфадиазина — 1 г внутрь каждые 6 ч. Дополнительно назначают фолинат кальция, 10 мг/сут внутрь. Лечение продолжают как минимум 3—6 нед. Для профилактики кристаллурии больные должны потреблять не менее 2 л жидкости в сутки.

Профилактика инфекций

Сульфаниламиды — столь же эффективное средство профилактики стрептококковых инфекций и повторных ревматических атак, как и пенициллины для приема внутрь. Но сульфаниламиды более токсичны; к тому же стрептококки могут оказаться устойчивыми к ним, поэтому предпочтение отдают пенициллинам. При аллергии к пенициллинам следует, однако, без колебаний назначать сульфаниламиды. Побочные эффекты сульфаниламидов обычно возникают в течение первых 8 нед лечения, в более поздние сроки тяжелые осложнения редки. В течение первых 8 нед необходимо еженедельно определять число лейкоцитов в крови.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Появление триметоприма/сульфаметоксазола имело важное практическое и теоретическое значение. Помимо того, что появилась возможность создавать новые эффективные антимикробные средства, подтвердилось предположение о том, что препараты, подавляющие последовательные этапы жизненно важного для бактериальной клетки метаболического пути (рис. 44.2), усиливают действие друг друга (Hitchings, 1961). Триметоприм выпускают не только в комбинации с сульфаметоксазолом, но и как самостоятельный препарат.

Химические свойства

Структурная формула сульфаметоксазола представлена на рис. 44.1. Триметоприм (см. также гл. 40) относится к диаминопиримидинам и имеет следующее строение:

Спектр действия

Хотя триметоприм в 20—100 риз активнее, чем сульфаметоксазол, их антибактериальные спектры примерно одинаковы. Большинство грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов чувствительны к триметоприму, но при монотерапии этим препаратом могут приобретать устойчивость. Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis и энтерококки обычно устойчивы к нему. Чувствительность энтеробактерий к триметоприму в разных районах сильно колеблется из-за распространения устойчивости, переносимой плазмидами и транс-позонами. Приведенные ниже данные об антимикробной активности относятся к триметоприму/сульфаметоксазолу.

Chlamydia trachomatis и Neisseria meningitidis чувствительны к триметоприму/сульфаметоксазолу, как и большинство штаммов Streptococcus pneumoniae. Однако в последнее время все чаше встречаются устойчивые штаммы пневмококков (см. ниже). Триметоприм/сульфаметоксазсш подавляет рост 50—95% штаммов Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, зеленящих стрептококков, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Morganella morganii (прежнее название — Proteus moiganii), Providencia rettgeri (прежнее название — Proteus rettgeri), Enterobacterspp., Salmonella spp., Shigella spp., Burkholderia pseudomallei, Sermtia spp. и Alcaligenes spp. Кроме того, к препарату чувствительны Klebsiella spp., Brucella abortus, Man-nheimia haemolytica (прежнее название — Pasteurella haemolyti-ca), Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica и Nocardia asteroides. Метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus устойчивы к триметоприму и сульфаметоксазолу по отдельности, но могут быть чувствительны к их комбинации. Хотя синергичное действие этих препаратов максимально в том случае, если возбудитель чувствителен к обоим препаратам, синергизм проявляется даже тогда, когда возбудитель устойчив к сульфаметоксазолу и чувствителен или умеренно устойчив к триметоприму. Активность триметоприма/сульфаметоксазола in vitro зависит от среды, на которой выращивается исследуемый микроорганизм; так, при низком содержании в питательной среде тимидина антибактериальная активность препарата почти не проявляется (Symposium, 1973).

Механизм действия

Триметоприм и сульфаметоксазол действуют синергично, подавляя два последовательных этапа синтеза ТГФК. Сульфаметоксазол ингибирует синтез дигидроптероевой кислоты — предшественника фолиевой кислоты — из парааминобензойной кислоты и птеридина, а триметоприм препятствует восстановлению дигидрофолиевой кислоты до ТГФК (рис. 44.2). Последняя служит коферментом в реакциях переноса одноуглеродных групп (например, в образовании дезокси-ТМФ из дезокси-УМФ). Избирательное воздействие триметоприма/сульфаметоксазола на клетки микроорганизмов объясняется двояко. Во-первых, клетки млекопитающих не синтезируют фолиевую кислоту, а получают ее извне. Во-вторых, триметоприм обладает избирательным сродством к дигидрофо-латредуктазе микроорганизмов: для ингибирования аналогичного фермента млекопитающих концентрация триметоприма должна быть в 100 000 раз выше. Это очень важно, поскольку дигидрофолатредуктаза — один из ключевых ферментов не только для микроорганизмов, но и для человека.

Синергизм триметоприма и сульфаметоксазола наиболее выражен при определенном соотношении концентраций препаратов, которое зависит от вида микроорганизма и совпадает с отношением МПК, измеренных для каждого препарата в отдельности. Для большинства микроорганизмов оно составляет 1:20. Поэтому состав комбинированного препарата подобран таким образом, чтобы in vivo концентрации триметоприма и сульфаметоксазола соотносились как 1:20 (Hitchings, Bure hall, Bushby в Symposium, 1973). Соотношение концентраций компонентов комбинированного препарата в организме должно быть относительно постоянным, поэтому существенны фармакокинетические свойства сульфаметоксазола, отчасти и определившие выбор именно этого сульфаниламида для комбинации с триметопримом.

Устойчивость

Штаммы, устойчивые к триметоприму/сульфа-метоксазолу, встречаются все чаше, хотя устойчивость к комбинированному препарату выражена слабее, чем к каждому из компонентов в отдельности. Как правило, она обусловлена приобретением плазмидных генов, кодирующих измененные ферменты (дигидрофолатредуктазу и дигидроптероатсинтазу). Устойчивость распространена среди возбудителей самых разных инфекций. По данным исследования, проведенного в городе Мемфисе (штат Теннесси), из 29% пенициллиноустойчивых пневмококков, выделенных у детей со средним отитом, четверть была устойчива и к триметоприму/сульфаметоксазолу (Centers for Disease Control, 1994a). В другом исследовании устойчивость к триметоприму/сульфаметоксазолу проявили около 50% штаммов Shigella sonnei, выделенных в Нидерландах (Voogd etal., 1992). Появление устойчивых к триметоприму/сульфаметоксазолу штаммов Staphylococcus aureus и энтеробактерий представляет особую проблему у больных СПИДом, получающих этот препарат для профилактики пневмоцистной пневмонии (Martin et al., 1999).

Фармакокинетика

Соотношение концентраций триметоприма и сульфаметоксазола в организме близко к 1:20 (в крови оно часто бывает несколько больше, а в тканях — несколько меньше). Триметоприм всасывается быстрее сульфаметоксазола, причем при одновременном приеме внутрь триметоприма и сульфаметоксазола в виде отдельных препаратов всасывание сульфаметокса-зола еще более замедляется. Максимальная сывороточная концентрация триметоприма достигается через 2 ч после приема, а сульфаметоксазола — через 4 ч. Т1/2 составляет соответственно 11 и 10 ч.

При приеме 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола (в общепринятом соотношении 1:5)2 раза в сутки максимальные сывороточные концентрации препаратов равны соответственно 2 и 40 мкг/мл, что отвечает оптимальному соотношению 1:20. После часовой в/вин-фузии в той же дозе максимальные сывороточные концентрации сходные — соответственно 3,4 и 46 мкг/мл.

Триметоприм быстро распределяется и накапливается в тканях. В присутствии сульфаметоксазола примерно 40% триметоприма связывается с белками плазмы. Для сульфаметоксазола этот показатель составляет около 65%. Объем распределения триметоприма почти в 9 раз больше, чем сульфаметоксазола. Оба компонента в достаточно высоких концентрациях присутствуют в СМЖ, мокроте и желчи.

В течение 24 ч около 60% триметоприма и 25—50% сульфаметоксазола выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. Сульфаметоксазол на 2/3 удаляется в неизмененном виде. При почечной недостаточности экскреция обоих препаратов значительно замедляется.

Побочные эффекты

В обычных дозах триметоприм/сульфаметоксазол редко вызывает побочные эффекты. Сам по себе он не приводит к дефициту фолиевой кислоты, но на фоне уже существующего дефицита может оказывать токсическое действие на клетки макроорганизма, вызывая мегалобластоз, лейкопению и тромбоцитопе-нию. Примерно 75% побочных эффектов приходится на долю лекарственной токсидермии; ее проявления типичны для сульфаниламидов (см. выше). При лечении триметопримом/сульфаметоксазолом лекарственная токсидермия развивается в 3 раза чаще, чем, например, при лечении сульфафуразолом (соответственно в 5,9 и 1,7% случаев; Arndt and Jick, 1976). Эритродермия, синдром Стивенса—Джонсона и синдром Лайелла возникают редко, преимущественно у пожилых. Из желудочно-кишечных нарушений наблюдаются в основном тошнота и рвота, реже — понос. Довольно часто возникают глоссит и стоматит. Возможна легкая преходящая желтуха с гистологическими признаками холестатического гепатита. Со стороны ЦНС наблюдаются головная боль, депрессия и галлюцинации — побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов. К гематологическим нарушениям помимо описанных выше относятся анемия (эгоистическая, гемолитическая, макроцитарная), коагулопатии, нейтро-пения, агранулоцитоз и сульфгемоглобинемия. Иногда развивается геморрагический васкулит. У больных с поражением почек триметоприм/сульфаметоксазол может вызвать необратимое нарушение их функции. В отсутствие заболеваний почек возможно преходящее снижение СКФ (Symposium, 1973).

У больных СПИДом, получающих триметоприм/сульфаметоксазол по поводу пневмоцистной пневмонии, побочные эффекты, в том числе сыпь, нейтропения, синдром Стивенса—Джонсона, синдром Свита и легочные инфильтраты, возникают чаще (Gordin et al., 1984). Если прием триметоприма/сульфаметоксазола необходимо продолжать, проводят быструю десенсибилизацию с назначением препарата внутрь (Gluckstein and Ruskin,1995).

Применение

Инфекции мочевых путей

Триметоприм/сульфаметоксазол успешно применяют при неосложненных инфекциях мочевых путей, вызванных чувствительными к нему возбудителями. При инфекциях, вызванных энтеробактериями, комбинированный препарат эффективнее, чем каждый из его компонентов в отдельности. Иногда для излечения острой неосложненной инфекции мочевых путей достаточно однократного приема (320/1600 мг внутрь), но более длительный курс (не менее 3 сут) надежнее (Zinner and Mayer, 2000; Stamm and Hoo-ton, 1993).

Триметоприм/сульфаметоксазол особенно действенен при хронических и рецидивирующих инфекциях мочевых путей. В небольших дозах (40/200 мг 1 развсутки или 80/400—160/800 мг 1—2 раза в неделю) он снижает частоту рецидивов инфекций мочевых путей у женщин, вероятно, за счет присутствия терапевтических концентраций триметоприма во влагалищном отделяемом. При этом значительно уменьшается число энтеробактерий в области наружного отверстия мочеиспускательного канала и снижается риск восходящей инфекции. Триметоприм достигает терапевтической концентрации и в секрете предстательной железы, благодаря чему триметоприм/сульфаметоксазол часто эффективен при бактериальном простатите.

Инфекции дыхательных путей

Триметоприм/сульфаметоксазол применяют при обострениях хронического бронхита. В дозах 160/800—240/1200 мг внутрь 2 раза в сутки препарат ослабляет лихорадку, уменьшает количество мокроты, а также примесь гноя и число бактерий в мокроте. При стрептококковой ангине триметоприм/сульфаметоксазол не используют, поскольку он полностью не уничтожает возбудителя. Препарат эффективен при остром среднем отите у детей и остром гайморите у взрослых, вызванных чувствительными штаммами Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae.

Кишечные инфекции

Триметоприм/сульфаметоксазол используют в качестве препарата второго ряда при дизентерии (после фторхинолонов, так как к ампициллину многие штаммы ши-гелл устойчивы) и брюшном тифе (после цефтриаксона и фторхинолонов), хотя число устойчивых к нему штаммов шигелл и Salmonella typhi неуклонно растет. Доза для взрослых составляет 160/800 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 15 сут.

Триметоприм/сульфаметоксазол позволяет избавиться от носительства Salmonella typhi и других видов сальмонелл. Одна из рекомендуемых схем — прием препарата в дозе 160/800 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес. Однако лечение не всегда бывает эффективным, особенно при желчнокаменной болезни. Триметоприм и триметоприм/сульфаметоксазол применяют для лечения и профилактики кишечных инфекций, вызванных энтеро-патогенными штаммами Escherichia coli (Hill and Pearson, 1988). При инфекциях, вызванных энтерогеморрагическими штаммами Escherichia coli (в частности, серотипа 0157:Н7), антибактериальная терапия (триметопримом/сульфаметоксазолом или цефалоспоринами) повышает риск гемолитико-уремического синдрома, возможно, за счет освобождения веротоксина при гибели бактерий (Wong et al., 2000).

Пневмоцистная пневмония

Для лечения пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом применяют высокие дозы триметоприма/сульфаметоксазола (20/100 мг/кг/сут в 3—4 приема). Хотя по эффективности этот препарат превосходит пентамидин, в обоих случаях достаточно часто возникают побочные эффекты (Sattlerand Remington, 1981; Lane et al., 1994). При тяжелом течении (Ра02 < 70 мм рт. ст. и ШЩш > 35 мм рт. ст.) в начале лечения дополнительно назначают глюкокортикоиды (Lane et al., 1994). По некоторым данным, при Ра02 > 60 мм рт. ст. могут быть эффективны и более низкие дозы — 160/800 мг 2 раза в сутки (Medina et al., 1990). Для профилактики пневмоцистной пневмонии при СПИДе триметоприм/сульфаметоксазол назначают в дозе 160/800 мг ежедневно или 3 раза в неделю (Schneider et al., 1992; Gallant et al., 1994). Чем меньше профилактическая доза, тем реже возникают побочные эффекты. Наиболее распространенные из них — сыпь, лихорадка, лейкопения и гепатит.

Профилактика инфекций при нейтропении

По данным нескольких исследований, в небольших дозах (150/750 мг/м2/сут) триметоприм/сульфаметоксазол предупреждает развитие пневмоцистной пневмонии и у больных с нейтропенией (Hughes et al., 1977). Кроме того, при тяжелой нейтропении прием препарата в дозе 160/800 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями. Однако распространение устойчивых штаммов может ограничить профилактическое применение триметоприма/сульфаметоксазола (Gualtieriet al., 1983).

Другие заболевания

Триметоприм/сульфаметоксазол — препарат выбора при нокардиозе, хотя лечение не всегда бывает эффективным. При бруцеллезе триметоприм/сульфаметоксазол считается препаратом второго ряда, после доксициклина в сочетании со стрептомицином или с гентамицином. Кроме того, триметоприм/сульфаметоксазол применяют при болезни Уиппла, инфекциях, вызванных Stenotrophomonas maltoph i I ia, и паразитарных инвазиях, вызванных Cyclospora spp. и Isospora spp. Возможно, препарат бывает эффективным при некоторых формах гранулематоза Вегенера.