Хинупристин (дальфопристин)
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Хинупристин/дальфопристин
Хинупристин/дальфопристин представляет собой комбинацию стрептограмина В (хинупристина) со стрептогамином А (дальфопристином) в соотношении 30:70 (Chant and Rybak, 1995). Это полусинтетические производные природных пристинамицинов, вырабатываемых Streptomyces pristinaespiralis. Во Франции уже более 30 лет для лечения стафилококковых инфекций применяют стрептограмин для приема внутрь — пристинамицин. Хинупристин и дальфопристин — производные пристинамицина IA и пристинамицина 11А соответственно — лучше растворяются в воде и потому пригодны для в/в введения. Структурные формулы хинупристина и дальфо-пристина следующие:
Антимикробная активность
Хинупристин/дальфопристин активен в отношении грамположительных кокков, включая Streptococcus pneumoniae, β-гемолитических и а-гемолитических стрептококков, Enterococcus faecium (но не Enterococcus faecalis). Staphylococcus aureus и других стафилококков (Chang etal., 1999). На грамотрицательные бактерии, за исключением Moraxella catarrhalis и Neiserria spp., этот препарат почти не действует. К хинупристину/дальфопристину чувствительны возбудители атипичной пневмонии — Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydia pneumoniae (Lamb et al., 1999). В отношении стрептококков и многих штаммов стафилококков препарат обладает бактерицидным действием, а на Enterococcus faecium действует бактериостатически. Для стрептококков (в том числе пенициллиночувствительных и пенициллиноустойчивых штаммов Streptococcus pneumoniae) МПК составляет 0,25—1 мкг/мл. Для мсти цилл и нечувствительных и метициллиноустойчивых штаммов стафилококков, а также для умеренно устойчивых к ванкомицину штаммов Staphylococcus aureus МПК обычно ниже 1 мкг/мл. Для чувствительных и устойчивых к ванкомицину штаммов Enterococcus faecium МПК не превышает 1 мкг/мл, а для Enterococcus faecalis составляет 8 мкг/мл и более.
Механизм действия
Хинупристин и дальфопристин подавляют синтез белка, взаимодействуя с 50Б-субъединицей рибосом. Хинупристин (стрептограмин В) связывается с рибосомой в том же участке, что и макролиды и оказывает сходное действие, препятствуя наращиванию полипептидной цепи и вызывая преждевременную остановку синтеза белка. Участок связывания дальфопристина расположен вблизи участка связывания хинупристина и макролидов. Дальфопристин тоже нарушает образование полипептидной цепи. Кроме того, при связывании с рибосомами он вызывает конформационные изменения бОБ-субъединицы, увеличивающие ее сродство к хинупристину. Благодаря этому антибиотики действуют синергично, проявляя бактерицидную активность в отношении многих видов бактерий.
Устойчивость к хинупристину обусловлена экспрессией генов егт (егтА и егтСу стафилококков, егтВу энтерококков), vgb и vgbB. Гены еrm определяют фенотип MLSB, для которого характерна устойчивость к макролидам, линкозамидам и стрептограминам. Эти гены кодируют метилтрансферазу, которая метилирует рибосомы и предотвращает связывание антибиотика с мишенью. Генами vgb кодируются лактоназы — ферменты инактивирующие стрептограмины В (Allignet et al., 1998, Bozdogan and Leclercq, 1999). В основе устойчивости к дальфопристину лежит экспрессия генов vat, vatB, vafC vatDw satA. Этими генами кодируются ацетилтрансферазы, инактивирующие стрептограмины A (Allignet et al. 1998; Allignet and El Solh, 1999; Soltani et al., 2000). Другой механизм устойчивости к дальфопристину обеспечивается стафилококковыми генами vga, vgb и vgaB. Они кодируют белки-переносчики, отвечающие за активное выведение стрептограминов А из клетки (Allignet et al., 1998; Bozdogan and Leclercq, 1999). Эти гены располагаются в плазмидах и могут передаваться при конъюгации (Allignetetal., 1998). Микроорганизмы, устойчивые кхинупристину/дальфопристину, всегда несут гены устойчивости к стрептограминам А. Присутствие генов, определяющих устойчивость только к стрептограминам В, недостаточно для развития устойчивости к комбинированному препарату. В то же время на штаммы, которые несут такие гены (гены егт), хинупристин/дальфопристин оказываетлишьбактериостатическое действие. Поэтому втех случаях, когда необходим бактерицидный эффект (например, при инфекционном эндокардите), лечение комбинированным препаратом может оказаться безуспешным (Chambers, 1992; Fantin et al., 1995).
Фармакокинетика
Хинупристин/дальфопристин назначают только в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 1 ч. Препарат разводят в 5% глюкозе (с физиологическим раствором и гепарином он несовместим). При введении здоровым мужчинам-добровольцам в дозе 7,5 мг/кг каждые 8 ч максимальная сывороточная концентрация в стационарном состоянии составляет около 3 мкг/мл для хинупристина и около 7 мкг/мл для дальфопристина. Т1/2 хинупристина равен 0,85 ч, Т1/2 дальфопристина — 0,7 ч. Объем распределения составляет соответственно 0,87 и 0,71 л/кг. Основной путь элиминации обоих препаратов — метаболизм в печени путем конъюгации; 80% введенной дозы выводится с желчью, осталь пая часть — в неизмененном виде с мочой. При почечной недостаточности дозу не снижают. Ни при перитонеальном диализе, ни при гемодиализе фармакокинетика препаратов существенно не меняется (Johnson et al., 1999; Moellering et al., 1999). При печеночной недостаточности ПФК для хинупристина и дальфопристина увеличивается соответственно на 180 и 50% (как и ПФК для их метаболитов). Дозу снижают только при непереносимости препарата, увеличивая интервал между введениями с 8 до 12 ч.
Применение
В США хинупристин/дальфопристин разрешено применять при инфекциях, вызванных устойчивыми к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, и при осложненных инфекциях кожи и подкожной клетчатки, вызванных метициллиночувствительными штаммами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes (Nichols et al., 1999). В Европе препарат используют также при больничных пневмониях и инфекциях, вызванных метициллиноустойчивыми штаммами Staphylococcus aureus (Fagon et al., 2000). По данным неслепых нерандомизированных исследований, при инфекциях, вызванных устойчивыми к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, частота излечения (подтвержденного клинически и бактериологически) на фоне терапии хинупри-стином/дальфопристином (7,5 мг/кг каждые 8—12 ч) составила примерно 70% (Moellering et al., 1999). Вообще хинупристин/дальфопристин следует назначать только при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентными грамположительными бактериями (такими, как устойчивые к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium).
Побочные эффекты
Самые распространенные побочные эффекты — боль и флебит в месте введения, артралгия, миалгия. Риск первых двух осложнений можно свести к минимуму, вводя препарат через центральную вену. Артралгия и миалгия чаще встречаются при печеночной недостаточности и, по-видимому, обусловлены накоплением метаболитов хинупристина и дальфопристина. Вероятность этих побочных эффектов можно снизить, увеличив интервал между введениями до 12 ч. Хинупристин/дальфопристин ингибирует один из изоферментов цитохрома Р450 — IIIA4. При совместном назначении с лекарственными средствами, которые метаболизируются этим ферментом (нифедипин и другие антагонисты кальция, терфенадин, астемизол, индинавир, невирапин, мидазолам, циклоспорин), хинупристин/дальфопристин усиливает их действие, в том числе побочное. Поэтому препараты с узким терапевтическим диапазоном, а также препараты, вызывающие удлинение корригированного интервала QT (например, некоторые антигистаминные средства), следует назначать с осторожностью, при условии постоянного наблюдения.
