Неингаляционные анестетики
Неингаляционные анестетики
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Принципы фармакокинетики
Неингаляционные анестетики — гидрофобные вещества, молекулы которых имеют небольшой размер и отличаются наличием замещенных ароматических колец или гетероциклов (рис. 14.1). Гидрофобность — основное свойство, определяющее фармакокинетику препаратов этой группы (Bischoffand Dedrick, 1968; Burch and Stans-ki, 1983; Shafer and Stanski, 1992). После однократного быстрого в/в введения эти препараты легко проникают в хорошо кровоснабжаемую и липофильную ткань головною и спинного мозга и вызывают анестезию в пределах времени полного кругооборота крови. Затем сывороточная концентрация препарата быстро снижается; в результате он снова выходит из ЦНС в кровь и затем диффундирует в ткани с меньшим кровотоком — мышцы, внутренние органы и несколько медленнее — в плохо кровоснабжаемую, но высоко липофильную жировую ткань. Прекращение анестезии после однократного быстрого введения таких препаратов обусловлено главным образом их перераспределением и выведением из ЦНС, а не метаболизмом (рис. 14.2). Скорость дальнейшего снижения сывороточной концентрации препарата определяется сложным взаимодействием между интенсивностью метаболизма и количеством и липофильностью препарата, депонированного в периферических органах и тканях(Hughes etal., 1992; Shafer and Stanski, 1992). Таким образом, T1/2 неингаляционного анестетика зависит от условий его введения, причем степень этой зависимости существенно различается у разных препаратов и определяется их гидрофобностью и интенсивностью метаболизма (табл. 14.2, рис. 14.3). Например, после однократного быстрого в/в введения тиопентала анестезия обычно заканчивается через 10 мин. Однако после медленного в/в капельного введения препарата сон может продолжаться более суток. Различная чувствительность к неингаляционным анестетикам в значительной степени определяется особенностями их фармакокинетики (Wada et al., 1997; Wulfsohn and Joshi, 1969). Так, при снижении сердечного выброса возрастает относительный мозговой кровоток, и количество анестетика, поступающее в головной мозг, увеличивается; поэтому в этих условиях требуется меньшая доза анестетика. Более низкие дозы необходимы также пожилым, прежде всего из-за меньшего начального объема распределения (Arden etal., 1986; Homer and Stanski, 1985). Фармакокинетика гидрофобных ингаляционных анестетиков (см. ниже) напоминает таковую неингаляционных препаратов, хотя поступление веществ в кровь при ингаляции происходит сложнее.
Рисунок 14.1. Неингаляционные анестетики.
Таблица 14.2. Фармакокинетические свойства неингаляционных анестетиков
|
Препарат |
Состав |
Доза для вводной анестезии, мг/кг в/в |
Минимальный уровень наступления сна, мкг/мл |
Продолжительность действия дозы для вводной анестезии, мин |
Т1/2,ч |
Клиренс, мл/мин/кг |
Связывание с белками, % |
Объем распределения, л/кг |
|
Тиопентал |
25 мг/мл в водном растворе + 1,5 мг/мл Na2C03; pH 10-11 |
3-5 |
15,6 |
5-8 |
12,1 |
3,4 |
85 |
2,3 |
|
Метогекси тал |
10 мг/мл в водном растворе + 1,5 мг/мл Na2C03; pH 10—11 |
1-2 |
10 |
4-7 |
3,9 |
10,9 |
85 |
2,2 |
|
Пропофол |
10 мг/мл в 10% соевом масле, 2,25% глицерине, 1,2% яичных фосфолипидах с добавлением 0,005% ЭДТА или 0,025% метабисульфита натрия; pH 4,5-7 |
1,5-2,5 |
1,1 |
4-8 |
1,8 |
30 |
98 |
2,3 |
|
Этомидат |
2 мг/мл в 35% пропиленгликоле; pH 6,9 |
0,2—0,4 |
0,3 |
4-8 |
2,9 |
17,9 |
76 |
2,5 |
|
Кетамин |
10, 50 или 100 мг/мл в водном растворе; pH 3,5-5,5 |
0,5-1,5 |
1 |
10-15 |
3 |
19,1 |
27 |
3,1 |
Рисунок 14.3. Зависимость Т,/2 неингаляционных анестетиков от условий введения. Продолжительность действия неингаляционных анестетиков при однократном быстром в/в введении невелика и определяется скоростью перераспределения. Однако при длительном введении Т!/2 и продолжительность действия препарата зависят от сложного взаимодействия между скоростью его перераспределения, количеством препарата, накопившегося в жировой ткани, и интенсивностью метаболизма. В результате Ti/2 может существенно меняться в зависимости от условий введения (общей дозы препарата и времени введения). Следует отметить, что Т,^ некоторых препаратов (например, этомидата, пропофола и кетамина) при длительном введении увеличивается незначительно, тогда как других (например, диазепама и тиопентала) возрастает очень существенно. Reves et al., 1994.
