Лечение аффективных расстройств

Медикаментозное лечение аффективных расстройств

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Как психиатру, так и врачу общей практики чрезвычайно часто приходится видеть больных, страдающих аффективными расстройствами. Тяжесть этих расстройств широко различается, начиная от нарушений адаптации и дистимии и заканчивая тяжелыми, инвалидизирующими и опасными для жизни заболеваниями. Согласно статистике, 10—15% больных тяжелыми аффективными расстройствами кончают жизнь самоубийством. Однако эти цифры совершенно не отражают реальное значение и социальную цену этих заболеваний. Известно, что депрессия очень часто не диагностируется, не лечится вообще или лечится недостаточно. По-видимому, выявляются лишь каждый четвертый или третий из таких больных, и примерно такая же часть от этих выявленных больных получают полноценное лечение (Isaacson et al., 1992; Ка-ton et al., 1992; Kind and Sorensen, 1993; McCombs et al., 1990; Suominenetal., 1998). Недостатки диагностики связаны отчасти с тем, что многие больные депрессией, обращаясь к врачу, предъявляют расплывчатые соматические жалобы, говорят о тревоге, бессоннице, но не упоминают при этом о плохом настроении.

В прошлом неадекватность лечения частично была обусловлена страхом врачей перед назначением трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО, обладающих множеством побочных эффектов и опасных при передозировке. Это особенно касалось тех случаев, когда больной одновременно страдал соматическим заболеванием. Сейчас, с созданием менее токсичных и лучше переносимых препаратов, таких, как ингибиторы обратного захвата серотонина и другие антидепрессанты нового поколения, ситуация меняется к лучшему (Olfson and Klerman, 1993). Вместе с тем очевидно, что человеческая скорбь, разочарование и тоска не всегда могут служить достаточным основанием для медицинского вмешательства. Более того, даже тяжелые аффективные расстройства нередко проходят без лечения, хотя для этого требуется длительное время (как правило, несколько месяцев). Поэтому антидепрессанты рекомендуется использовать лишь для лечения достаточно выраженной депрессии, существенно влияющей на жизнь больного. Наилучшие результаты следует ожидать при лечении больных, страдающих среднетяжелой депрессией с эндогенными («меланхолическими») чертами без психотических проявлений (American Psychiatric Association, 1994; Baldessarini, 1989; Montgomery, 1995; Peselow et al., 1992; Sadock and Sadock, 2000). Несмотря на вышеупомянутые ограничения, данные клинических исследований убедительно свидетельствуют об эффективности антидепрессантов (Baldessarini, 1989; Burke and Preskorn, 1995; Keller etal., 1998; Kasper et al., 1994; Montgomery and Roberts, 1994; Workman and Short, 1993), а мнение о более низкой эффективности новых препаратов по сравнению с трициклическими антидепрессантами не подтвердилось (Ro-ose et al., 1994). Тем не менее ни один из препаратов, используемых для лечения аффективных расстройств, не лишен недостатков.

Несколько удивительно то, что современные антидепрессанты в целом продемонстрировали преимущество перед плацебо лишь в 66—75% контролируемых исследований (Baldessarini, 1989; Healy, 1997); при этом во всех исследованиях доля взрослых больных депрессией со значимым улучшением была примерно одинаковой. Более того, в целом ряде недавних работ, посвященных изучению эффективности антидепрессантов у амбулаторных больных со среднетяжелой депрессией, показано, что если сравнивать влияние этих препаратов на каждый депрессивный симптом в отдельности, а не просто разбивать больных на группы «с улучшением» и «без улучшения», то разница между антидепрессантами и плацебо оказывается довольно небольшой (Healy, 1997; Khan et al., 2000). У детей и пожилых результаты в большинстве случаев еще более неопределенны. Так, во многих исследованиях, посвященных изучению эффективности антидепрессантов у детей, эти средства не обнаружили каких-либо преимуществ перед плацебо (Hazell, 1996). У пожилых депрессия нередко приобретает хроническое течение или психотические черты. В обоих этих случаях монотерапия антидепрессантами также недостаточно эффективна. Результативность лечения возрастает при сочетании антидепрессантов с нейролептиками, электросудорожной терапией или при назначении амоксапина, сочетающего в себе свойства антидепрессанта и нейролептика (Schatzberg and Rothschild, 1992). Несмотря на то что при тяжелой, затяжной или психотической депрессии, а также при маниакально-депрессивном психозе и высоком риске самоубийства одних лишь антидепрессантов часто бывает недостаточно, медицинское вмешательство в таких случаях должно быть активным и незамедлительным.

Оценка эффективности антидепрессантов сталкивается еще с одной большой сложностью. Поскольку 30— 40% больных депрессивным эпизодом и, вероятно, еще более высокий процент больных некоторыми тревожными расстройствами реагируют на плацебо, продемонстрировать статистически и клинически значимые различия между антидепрессантами и плацебо очень трудно (Fairchild et al., 1986; Khan et al., 2000). Эти различия проявляются более отчетливо в тех случаях, когда для исследования отбираются больные среднетяжелой депрессией с классическими меланхолическими (эндогенными) симптомами без психотических черт или смешанного (маниакально-депрессивного) состояния. Попытки предсказать эффективность антидепрессантов на основе различных метаболических, эндокринологических и прочих лабораторных исследований не дали убедительных результатов, и клиническое применение подобных исследований остается ограниченным (Aranaet al., 1985; Baldessarini, 2000). Поэтому при разработке новых препаратов необходимо ориентироваться на результаты плацебо-контролируемых испытаний, так как сравнение новых антидепрессантов с уже существующими может привести к ошибочному заключению об одинаковой эффективности. Отметим также, что данные об особых категориях больных депрессией (прежде всего детях, пожилых, соматически больных, госпитализированных, страдающих рецидивирующей, хронической депрессией или маниакально-депрессивным психозом) по-прежнему ограничены, несмотря на высокую востребованность подобной информации. Кроме того, зависимость эффективности и риска побочных эффектов от дозы для антидепрессантов также изучена недостаточно.

Согласно имеющимся ограниченным данным, повышение дозы стандартного антидепрессанта (например, имипрамина) до 200 мг/сут и более, с достижением сывороточной концентрации препарата выше 200 нг/мл, позволяет добиться лучшего эффекта по сравнению с более низкими дозами. Это справедливо в отношении как краткосрочного, так и долгосрочного лечения. Вместе с тем больные плохо переносят столь высокие дозы и часто отказываются от лечения (DeBattista and Schatzberg, 1999; Mavissakalian and Perel, 1989). Поэтому при подборе дозы для взрослого больного депрессией без сопутствующих соматических заболеваний стремятся хотя бы превысить минимальную эффективную дозу, составляющую примерно 150 мг/сут имипрамина (или эквивалентную дозу другого препарата). Обычно дозу повышают в течение ряда дней и, если в первые недели лечения состояние больного существенно не улучшается, доводят до максимально переносимой. Для того чтобы оценить эффективность антидепрессантов, требуется 4—8 нед, однако некоторая положительная динамика должна быть видна уже в течение первых 2 нед лечения.

В 1960—1990-х гг. трициклические антидепрессанты (в частности, имипрамин) служили своего рода стандартом как для экспериментальных работ, так и в клинике. Однако в настоящее время препаратами выбора считаются менее токсичные антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина и другие препараты нового поколения. Они особенно предпочтительны при наличии у больного сопутствующего соматического заболевания, склонности к самоубийству, а также у пожилых (Brown and Khan, 1994; Flint, 1998; Oshima and Higuchi, 1999; Small, 1998). Ингибиторы МАО применяют, как правило, лишь после того, как назначение по крайней мере одного антидепрессанта нового поколения и одного стандартного трициклического антидепрессанта, иногда в сочетании с литием (гл. 20) или с небольшими дозами лиотиронина, не привело к успеху (Austin et al., 1991;Bauer and Dopfmer, 1999; Lasser and Baldessarini, 1997). Еще до широкого внедрения новых антидепрессантов врачи стали отдавать предпочтение трициклическим антидепрессантам из группы вторичных аминов, прежде всего нортриптилину и дезипрамину, обладающим менее выраженным М-холиноблокирующим действием. Эти препараты использовались в первую очередь у больных с соматическими заболеваниями и у пожилых. Сейчас они могут рассматриваться как альтернатива антидепрессантам нового поколения или как препараты второго ряда, особенно если назначаются в небольших, дробных дозах (табл. 19.1). Несмотря на то что антидепрессанты нового поколения в целом безопасны, они не лишены противопоказаний, побочных эффектов и могут вступать в лекарственные взаимодействия (см. выше). Кроме того, они довольно дороги, причем стоимость суточной дозы отдельных антидепрессантов может отличаться на порядок (Baldessarini, 1985,1989). Наконец, относительная эффективность новых антидепрессантов при тяжелой и психотической депрессии и у пожилых окончательно не установлена.

Даже без лечения депрессивный приступ обычно проходит самостоятельно за 6—12 мес. Вместе с тем в течение по крайней мере нескольких месяцев после окончания успешного лечения антидепрессантами сохраняется повышенный риск рецидива. Так, в течение первых 6 мес после отмены антидепрессантов рецидив возникает у 50% больных, в течение года — у 65—70%, а в течение 3 лет — у 85% (Baldessarini and Tohen, 1988; Viguera et al.,1988). Чтобы уменьшить этот риск, лечение антидепрессантами следует продолжать по крайней мере 6 мес после полного устранения симптомов. При этом рекомендуется придерживаться тех доз, которые были необходимы для достижения ремиссии; в то же время следует учитывать такие факторы, как переносимость препарата и настрой больного на лечение.

У многих больных депрессия рецидивирует (монополярная депрессия). При этом в межприступном периоде нередко сохраняются стертые депрессивные симптомы и определенная социальная дезадаптация. В таких случаях для снижения риска рецидива следует рассмотреть возможность длительной поддерживающей терапии. Это особенно справедливо в отношении больных, перенесших три и более тяжелых депрессивных приступа или страдающих дистимией либо хронической депрессией (Keller etal., 1998; Viguera etal., 1998). Анализ результатов пятилетней поддерживающей терапии довольно высокими дозами имипрамина показал, что преждевременное снижение дозы приводит к повышению вероятности рецидива (Franketal., 1990, 1993; Kupferetal., 1992). Сочетание антидепрессанта с литием может улучшать результаты лечения (Baldessarini and Tohen, 1988). Вместе с тем при монополярной депрессии длительная (более года) поддерживающая терапия какими-либо антидепрессантами, кроме имипрамина, не изучалась, и данные о соотношении доз и эффективности крайне ограничены (Frank et al., 1993; Keller et al., 1998). Целесообразность такого лечения следует рассмотреть в случаях, когда у больного в анамнезе есть указания на множественные, тяжелые и опасные для жизни рецидивы, а также у пожилых больных, по-видимому, особенно склонных к рецидивам. Поскольку имеются данные, согласно которым внезапная отмена антидепрессантов и лития может резко повысить риск раннего рецидива, отменять поддерживающее лечение следует очень медленно, на протяжении нескольких недель, и только под тщательным наблюдением. Это касается и тех случаев, когда лечение отменяется спустя несколько месяцев после достижения ремиссии (Greden, 1998; Viguera et al., 1998).

Имеются сообщения об отдельных случаях снижения эффективности антидепрессантов при их длительном применении. Иногда эта потеря эффективности может быть преодолена повышением дозы антидепрессанта, переходом на антидепрессант другой группы, временным добавлением лития или малых доз нейролептика (Cohen and Baldessarini, 1985).

Многие другие формы терапии депрессии не получили широкой поддержки или считаются устаревшими. Важное исключение — электросудорожная терапия. Она до сих пор остается самым быстродействующим и эффективным видом лечения тяжелого депрессивного приступа. Электросудорожная терапия нередко спасает жизнь больным с выраженной склонностью к самоубийству (Rudorferet al., 1997).

Несмотря на то что эффективность адекватных доз транилципромина и фенелзина убедительно доказана, ингибиторы МАО обычно считаются последним средством лечения тяжелой депрессии. Испытания фенелзина в дозе свыше 45 мг/сут и тра-нилципромина подтвердили эффективность этих препаратов (Davis et al., 1987; Krishnan, 1998), однако многие врачи и больные избегают их из-за опасения тяжелых побочных эффектов. Тем не менее ингибиторы МАО иногда используются в тех случаях, когда интенсивное лечение одним или несколькими другими антидепрессантами оказалось безуспешным, а больной отказывается от электросудорожной терапии. Кроме того, ингибиторы МАО, по-видимому, особенно эффективны при состояниях, отличных от классической депрессии и сопровождающихся фобиями, тревогой, паническими приступами или дисфорией (Liebowitz, 1993). Вместе с тем, согласно некоторым данным, аналоги имипрамина и ингибиторы обратного захвата серотонина в этих случаях не менее эффективны. Поэтому показания к ингибиторам МАО ограничены. При назначении этих препаратов всегда следует принимать во внимание их токсичность, а также многочисленные взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Относительно недавно были созданы ингибиторы МАО нового поколения, избирательно действующие на МАО А и МАО В. Избирательный ингибитор МАО В селегилин был разработан для лечения болезни Паркинсона. Однако он, вероятно, обладает некоторыми антидепрессивными свойствами и другими полезными психотропными эффектами. Удобство и, возможно, безопасность этого препарата недавно были увеличены путем создания новой, пока еше экспериментальной лекарственной формы — пластыря с селегилином (табл. 19.1; Mann etal., 1989; Kuhn and Muller, 1996). Чтобы добиться выраженного терапевтического эффекта, необходимы дозы селегилина, превышающие 10 мг/сут, что может снижать его избирательность, особенно при длительном приеме. Кроме того, продукты метаболизма селегилина структурно родственны амфетаминам и обладают сходными нейрофармакологическими свойствами. Избирательный ингибитор МАО А клоргилин — эффективный антидепрессант (Murphy et al., 1987). Другие обратимые ингибиторы МАО А короткого действия (например, брофаромин, моклобемид) — препараты с умеренно выраженным антидепрессивным эффектом. Риск гипертонического криза при их сочетании с непрямыми симпатомиметиками невелик.

Применение психостимуляторов в сочетании с транквилизаторами или в качестве монотерапии — устаревший и неэффективный метод лечения тяжелой депрессии. Однако некоторые специалисты по-прежнему считают, что психостимуляторы (такие, как метилфенидат и амфетамины) могут успешно применяться в отдельных случаях депрессивных состояний (Fawcett and Busch, 1998). Это касается больных с легкой дисфорией, преходящими легкими депрессивными состояниями, упадком сил на фоне соматического заболевания, а также (иногда) пожилых. Однако применение психостимуляторов в таких ситуациях подробно не изучалось (Chiarello and Cole, 1987).

Особенно сложно лечить депрессивный приступ при маниакально-депрессивном психозе (гл. 20). При развитии у больного маниакально-депрессивным психозом смешанного (маниакально-депрессивного) состояния с дисфорией и возбуждением иногда ошибочно ставят диагноз депрессии и назначают антидепрессанты без нормотимиков. В результате возбуждение может еще более усилиться (Kukopulos et al., 1983; Wehr and Goodwin, 1987). Поэтому препаратом выбора при депрессивном, маниакальном или смешанном приступе маниакально-депрессивного психоза должен быть литий или другой нормотимик (гл. 20). При депрессии к лечению может быть добавлен антидепрессант; делать это следует крайне осторожно и лишь на короткий срок. Преимущество длительной комбинированной терапии антидепрессантами и нормотимиками по сравнению с ионотерапией нормотимиками не было доказано (Prien and Кос-sis, 1995).

Проблема выбора антидепрессанта при депрессивном приступе маниакально-депрессивного психоза остается нерешенной.

В прошлом использовались умеренные дозы дезипрамина и нортриптилина. В настоящее время, несмотря на недостаток объективных данных относительно препаратов, доз и продолжительности лечения, часто используются ингибиторы обратного захвата серотонина короткого действия, амфебутамон, нефазодон и миртазапин (Zomberg and Pope, 1993). Некоторые новые антидепрессанты, например амфебутамон, по-видимому, реже вызывают смену депрессивного приступа маниакальным.