Антидепрессанты
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
- 1 Антидепрессанты
Антидепрессанты
Имипрамин, амитриптилин, их N-деметилированные производные и другие сходные соединения были первыми эффективными антидепрессантами. С начала 1960-х гг. они широко используются для лечения депрессии. В соответствии с их структурой (табл. 19.1) эти препараты часто называют трициклическими антидепрессантами (Frazer, 1997). Их эффективность при депрессии полностью доказана; кроме того, они используются при ряде других психических расстройств. В конце 1950-х гг., незадолго до открытия антидепрессивных свойств имипрамина, было обнаружено, что ингибиторы МАО могут вызывать манию. В начале 1960-х гг. оба класса препаратов были всесторонне изучены и испытаны при депрессии. Первые ингибиторы МАО в терапевтических дозах были малоэффективны. Кроме того, они обладали опасными побочными эффектами и были несовместимы со многими другими препаратами. В связи с этим ингибиторы МАО представлялись менее предпочтительными по сравнению с трициклическими антидепрессантами.
Спустя несколько десятилетий, отмеченных лишь незначительным прогрессом, появился ряд совершенно новых антидепрессантов. Большинство из них — например, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и венлафаксин — это ингибиторы активного обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) нервными окончаниями (гл. 11). Другие — включая амфебутамон, нефазодон и миртазапин — обладают не совсем понятным механизмом действия; их иногда называют атипичными антидепрессантами. Хотя по эффективности новые антидепрессанты не превосходят классические, относительная безопасность и хорошая переносимость быстро сделали их наиболее часто назначаемыми препаратами данного класса.
Историческая справка
Ингибиторы МАО. В 1951 г. были созданы новые противотуберкулезные средства — изониазид и его изопропиловое производное ипрониазид. У больных туберкулезом ипрониазид повышал настроение. В 1952 г. Зеллер и сотр. обнаружили, что ипрониазид ингибирует МАО (изониазид таким действием не обладает). В середине 1950-х гг., после исследований Клайна и Крейна, ипрониазид был применен для лечения депрессии. Таким образом, он стал первым современным антидепрессантом (Healy, 1997).
Трициклические антидепрессанты. В конце 1940-х гг. Хафлигер и Шиндлер синтезировали более 40 производных дифениламина. Предполагалось, что они могут использоваться в качестве Н1блокаторов, транквилизаторов, обезболивающих и антипаркинсонических средств. Одним из этих веществ был имипрамин — дибензазепин, отличающийся от фенотиазинов лишь заменой атома серы на этиленовый мостик с образованием семичленного центрального кольца, аналогичного таковому ней-ролептиков-дибензазепинов (гл. 20). После исследований на животных несколько соединений, включая имипрамин, были отобраны для клинических испытаний. Предполагалось, что они могут использоваться в качестве снотворных и транквилизаторов. При изучении этих, как тогда предполагалось, аналогов фенотиазина было случайно обнаружено, что, в противоположность фенотиазинам, имипрамин был малоэффективен при психотическом возбуждении, но хорошо помогал больным депрессией (Kuhn, 1958). В последующем эффективность имипрамина при депрессии была бесспорно доказана (Baldessarini, 1989; Hollister, 1978; Potter et al., 1998; Thase and Nolen, 2000).
Первые из примененных трициклических антидепрессантов (включая амитриптилин, доксепин и имипрамин) по структуре боковой цепи представляют собой третичные амины. Они блокируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина; лишь кпомипрамин относительно избирателен в отношении серотонина (табл. 19.2). Кроме того, Карлсоном было показано, что антигистаминные препараты, включая хлорфенамин и ди-фенгидрамин, также блокируют транспорт серотонина и норадреналина. На этом основании в начале 1970-х гг. были созданы еще более избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина. Первым появился зимелидин, вскоре вслед за ним — флуоксетин и флувоксамин (Carlsson and Wong, 1997; Fuller, 1992;
Masand and Gupta, 1999; Tollefson and Rosenbaum, 1998; Wong and Bymaster, 1995). Зимелидин вскоре был снят с производства, поскольку вызывал лихорадку и синдром Гийена—Барре Таким образом, флуоксетин и флувоксамин стали первыми ингибиторами обратного захвата серотонина, нашедшими широкое применение. Разработка этих препаратов шла параллельно с разработкой избирательных ингибиторов обратного захвата норадреналина и средств, одновременно подавляющих обратный захват обоих медиаторов.
Химические свойства
Структурно-функциональная зависимость. Трициклические антидепрессанты. Поиск соединений, химически родственных имипрамину, привел к созданию многочисленных его аналогов. Кроме дибензазепинов, к которым помимо самого имипрамина относятся его производное и главный метаболит дезипрамин (вторичный амин) и кпомипрамин (3-хлоримипрамин), сюда входят амитриптилин и его N-деметилированный метаболит нортриптилин (дибензоциклогептадиеновые производные), а также доксепин (дибензоксепиновое производное) и протриптилин (дибензоциклогептатриеновое производное). Другие структурно сходные соединения — тримипрамин (производное дибензазепина, лишь в небольшой степени влияющее на транспорт аминов), мапротилин (содержащий дополнительный этиленовый мостик, пересекающий центральное шестичленное кольцо) и амоксапин (пиперазинилдибензоксазепиновое производное, обладающее кроме антидепрессивного еще и антипсихотическим действием). Поскольку основной частью молекул всех этих соединений является трициклическая структура, а их фармакологические (подавление обратного захвата норадреналина) и клинические (антидепрессивный и анксиолитический эффект) свойства сходны, они получили название «трициклические антидепрессанты». Их структура и некоторые другие характеристики представлены в табл. 19.1.
Ингибиторы обратного захвата серотонина. Большинство из них — арил- и арилоксиалкилзамещенные амины. Некоторые препараты (включая циталопрам, флуоксетин и зимелидин) представляют собой рацемические смеси; другие (например, сертралин и пароксетин) — изомеры в чистом виде. Левовращающие изомеры циталопрама и флуоксетина, а также главный метаболит последнего норфлуоксетин — мощные блокаторы обратного захвата серотонина. По-видимому, они обладают противомигренозным эффектом, отсутствующим у d-флуоксетина. Последний также блокирует транспорт серотонина, однако его действие не столь длительно, как у l-флуоксетина. Что касается d-норфлуоксетина, то он почти неактивен (Wongetal., 1993). Связь между химической структурой и фармакологическим действием у блокаторов обратного захвата серотонина мало изучена. В то же время известно, что наличие у флуоксетина группы CF3 в пара-положении (табл. 19.1) необходимо для блокады транспорта серотонина. Путем удаления этой группы и внедрения в орто-положение бензольного кольца метоксильной группы получают низоксетин — высокоизбирательный ингибитор обратного захвата норадреналина.
Ингибиторы МАО. Первыми ингибиторами МАО, предназначенными для лечения депрессии, были производные гепатотоксичного вещества гидразина. К таким препаратам относятся фенелзин (гидразиновый аналог субстрата МАО фенилэтиламина) и изокарбоксазид — соединение с гидразидной связью, возможно, превращающееся в организме в гидразин, что приводит к длительному ингибированию МАО. В последующем было обнаружено, что не родственные гидразину соединения также могут быть сильнодействующими ингибиторами МАО. Некоторые из этих соединений по химической структуре напоминают амфетамин; они были синтезированы в попытке получить сильнодействующие психостимуляторы. Так, транилцтромин был создан путем циклизации боковой цепи амфетамина. Он вызывает длительное подавление активности МАО, не образуя при этом ковалентных связей с молекулой фермента. Селегилин и некоторые экспериментальные ингибиторы МАО -пропиниламины, содержащие реакционноспособную тройную связь, необратимо взаимодействующую с флавиновой простетической группой МАО (Cesura and Pletscher, 1992). Обратимые ингибиторы МАО включают брофаромин (производное пиперидилбензофурана), моклобемид (производное морфолиноэтилбензамида) и толоксатон (производное оксазолидинона).
Механизмы действия
Трициклические антидепрессанты и другие ингибиторы обратного захвата норадреналина. Отметим прежде всего, что наши знания о механизмах действия антидепрессантов ограничены, а последовательная интерпретация известных фактов затруднена из-за отсутствия убедительной психобиологической теории происхождения аффективных расстройств. Трициклические антидепрессанты, по структуре боковой цепи представляющие собой вторичные амины, и N-деметилированные (нор-) метаболиты третичных аминов (например, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, норкломипрамин, нордоксепин, нортриптилин) относительно избирательно подавляют обратный захват норадреналина. Большинство трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов блокируют также обратный захват серотонина. Подавление антидепрессантами обратного захвата аминов развивается сразу же после начала приема препарата и сохраняется вплоть до его отмены. Важно, что механизм действия трициклических антидепрессантов включает помимо первичного эффекта (блокада обратного захвата норадреналина и, в большей или меньшей степени, серотонина; табл. 19.2) ряд сложных вторичных компенсаторных реакций (Barker and Blakely, 1995; Beasley etal., 1992; Heningerand Chamey, 1987; Leonard and Richelson, 2000; Potter et al., 1998; Wamsley et al., 1987). Эти реакции будут рассмотрены ниже.
Судя по всему, избирательные ингибиторы обратного захвата норадреналина (например, ребоксетин) обладают примерно таким же спектром действия, как и более ранние средства, также ингибирующие этот захват (например, дезипрамин) (Delgado and Michaels, 1999). Среди трициклических антидепрессантов тримипрамин уникален в том отношении, что он не оказывает сколько-нибудь значительного влияния на транспорт моноаминов (табл. 19.2). Механизм его действия остается неизвестным.
Трициклические и другие антидепрессанты, подавляющие обратный захват норадреналина, не влияют на транспорт дофамина (табл. 19.2). В этом отношении они отличаются от психостимуляторов, таких, как кокаин, метилфенидат и амфетамины . Тем не менее упомянутые антидепрессанты могут оказывать непрямое облегчающее действие на дофаминергическую передачу, повышая концентрацию норадреналина в области дофаминергических окончаний — прежде всего в коре головного мозга, где плотность адренергических окончаний выше, чем дофаминергических. Кроме того, трициклические антидепрессанты могут вызывать десенситизацию D2-ауторецепторов путем непрямого облегчения дофаминергической передачи в переднем мозге. Этот эффект способствует повышению настроения и уменьшению заторможенности (Potter et al., 1998).
Помимо влияния на обратный захват медиаторов трициклические антидепрессанты могут взаимодействовать с адренорецепторами (табл. 19.3). Реакция на повышенную концентрацию норадреналина в синаптической щели или вблизи нее во многом определяется наличием или отсутствием такого взаимодействия. Большинство трициклических антидепрессантов обладают по крайней мере умеренной активностью в отношении а1-адренорецепторов, значительно меньшей — в отношении а2-адренорецепторов и почти не действуют на β-адренорецепторы. К а2-адренорецепторам относятся, в частности, тормозные пресинаптические ауторецепторы на окончаниях нейронов голубоватого места, медиатором которых служит норадреналин. Волокна от этих нейронов идут в средний и передний мозг, а также к холинергическим преганглионарным симпатическим нейронам спинного мозга. Активация пресинаптических а2-адренорецепто-ров сопровождается снижением активности тирозингидроксилазы — фермента, катализирующего лимитирующую реакцию синтеза норадреналина. Возможно, это обусловлено подавлением цАМФ-зависимого фосфорилирования данного фермента. Кроме того, активация этих рецепторов снижает высвобождение медиатора посредством других, не совсем ясных механизмов. По-видимому, они включают подавление потенциалзависимого кальциевого тока и открывание связанных с G-белком калиевых каналов (Foote and Aston-Jones, 1995).
Механизмы отрицательной обратной связи, опосредованной а2-адренорецепторами, включаются вскоре после начала приема антидепрессанта. Ограничивая конентрацию норадреналина в синаптической щели, эти механизмы препятствуют чрезмерному усилению адренергической передачи. Однако на фоне длительного приема препарата они постепенно ослабевают. Возможно, это происходит в результате десенситизации а2-адренорецепторов, связанной с продолжительным воздействием норадреналина. Другое возможное объяснение — аллостерическое ингибирование переносчика норадреналина вследствие длительного его связывания с субстратом (подобный эффект описан для переносчиков серотонина в серотонинергических нейронах; Chaputetal., 1991). Через несколько суток или недель эти адаптивные механизмы приводят к тому, что выработка норадреналина в пресинаптических окончаниях и его высвобождение возвращаются к исходному уровню или даже превышают его (Baldessarini, 1989; Heninger and Chamey, 1987; Foote and Aston-Jones, 1995; Potter et al., 1998). Однако длительное лечение может привести к снижению экспрессии гена тирозингидроксилазы (Nestleretal., 1990).
Плотность функционально активных постсинаптических β-адренорецепторов также постепенно снижается на протяжении нескольких недель. Эта реакция отмечается при лечении всеми типами антидепрессантов (трициклическими антидепрессантами, некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами МАО), а также, как показали опыты на животных, при электросудорожной терапии (Sulser and Mobley, 1980). Сочетание ингибитора обратного захвата серотонина и трициклического антидепрессанта, по-видимому, ускоряет снижение плотности p-адренорецепторов. Фарма-кодинамические и фармакокинетические основы этого явления не изучены, а его клиническая значимость не доказана (Nelson et al., 1991). Снижение активации β-адренорецепторов вряд ли вносит непосредственный вклад в антидепрессивный эффект — p-блокаторы, напротив, могут вызвать депрессию или ухудшить ее течение у предрасположенных лиц. Тем не менее снижение опосредованных p-адренорецепторами тормозных влияний на серотонинергические нейроны может увеличивать высвобождение серотонина и тем самым косвенно усиливать антидепрессивное действие (гл. 10; Leonard and Richelson, 2000; Wamsley et al., 1987).
В начале лечения, по-видимому, происходит частичная блокада постсинаптических а1-адренорецепторов. Это может быть одной из причин артериальной гипотонии, развивающейся при первых приемах многих трициклических антидепрессантов. Однако на протяжении нескольких последующих недель лечения, по мере постепенного развития антидепрессивного действия, большая часть этих рецепторов все же остаются свободными, а их чувствительность к норадреналину может возрасти. Таким образом, к тому моменту, когда состояние больного улучшается, обратный захват медиатора остается заблокированным, выработка и высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний возвращаются к исходному уровню или превышают его, а активация постсинаптических а1-адренорецепторов становится вполне достаточной для того, чтобы обеспечить столь важные для борьбы с депрессией общие функциональные резервы (Baldessarini, 1989).
Развитию антидепрессивного эффекта могут способствовать и некоторые дополнительные механизмы. К ним относится непрямое облегчение серотонинергической и, возможно, дофаминергической передачи вследствие активации возбуждающих a1-адренорецепторов других моноаминергических нейронов и десенситизации тормозных а2-адренорецепторов и D2-ауторецепторов. Усиленное высвобождение серотонина и дофамина может, в свою очередь, приводить ко вторичному снижению плотности 5-НТ1-ауторецепторов, постсинаптических 5-НТ2-рецепторов, а также, возможно, D2-aутopeцепторов и постсинаптических D2-рецепторов (Leonard and Richelson, 2000).
В ответ на длительный прием трициклических антидепрессантов наблюдаются и другие адаптивные сдвиги. Они включают изменение чувствительности М-холинорецепторов, а также снижение плотности рецепторов ГАМКВ и, возможно, глутаматных NMDA-рецепторов (Kitamura et al., 1991; Leonard and Richelson, 2000). Кроме того, в некоторых клетках отмечается увеличение выработки цАМФ и активности протеинкиназ, в том числе взаимодействующих с белками цитоскелета и другими структурными белками, способными, по-видимому, влиять на рост и ветвление нейронов (Racagni et al., 1991; Wong et al., 1991). Изменяется активность внутриядерных факторов транскрипции, включая белок CREB (белок, связывающийся с цАМФ-чувствительным регуляторным элементом) и мозговой нейротрофический фактор (BDNF) (Duman et al., 1997; Siuciak et al., 1997). Другие изменения, возможно, связаны с непрямыми последствиями лечения антидепрессантами или отражают выздоровление от депрессии. Они включают нормализацию выработки глюкокортикоидов и чувствительности глюкокортикоидных рецепторов, а также сдвиги в образовании простагландинов и цитокинов и в активности лимфоцитов (Kitayama et al., 1988; Leonard and Richelson, 2000).
Физиологические и психические последствия многочисленных клеточных и молекулярных процессов, развивающихся при длительном лечении антидепрессантами, остаются неясными. Тем не менее само наличие таких процессов лишний раз говорит о том, что продолжительный прием психотропных веществ приводит к сложной цепи адаптивных реакций. В частности, действие трициклических антидепрессантов не сводится лишь к блокаде обратного захвата норадреналина, хотя именно этот эффект, несомненно, и запускает упомянутые вторичные процессы (Duman et al., 1997; Hyman and Nestler, 1996; Leonard and Richelson, 2000). Влияние антидепрессантов на моноаминергическую передачу отображено на рис. 19.1. Ингибиторы обратного захвата серотонина. Отсроченные и непрямые эффекты этих широко распространенных средств изучены гораздо меньше, чем соответствующие эффекты трициклических антидепрессантов. Вместе с тем изменения, развивающиеся под действием препаратов этих двух групп соответственно в серотонинергической и адренергической передаче, имеют много общего. Блокада обратного захвата серотонина развивается сразу же после начала приема ингибитора и сохраняется вплоть до его отмены, что приводит к сложной цепи вторичных реакций; как уже говорилось, точно так же действуют трициклические антидепрессанты на адренергическую передачу.
Увеличение концентрации серотонина в синаптической щели сопровождается повышенной активацией многочисленных типов постсинаптических 5-НТ-рецепторов (гл. 11; Azmitia and Whitaker-Azmitia, 1995). Стимуляция 5-НТ3-рецепторов, по-видимому, играет важную роль в развитии присущих этому классу препаратов побочных эффектов, включая желудочно-кишечные (тошнота, рвота) и половые (нарушения оргазма) расстройства. Кроме того, стимуляция 5-НТ2С-рецепторов может вносить вклад в развитие беспокойства и возбуждения, иногда вызываемых ингибиторами обратного захвата серотонина.
Еще одно важное сходство в действии ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина заключается в быстром включении механизмов отрицательной обратной связи (Azmitia and Whitaker-Azmitia, 1995). Активация серотониновых ауторецепторов серотонинергических нейронов ядер шва (5-НТ,А и, возможно, 5-НТ7 — нателах и дендритах, 5-НТ1D — на окончаниях аксонов) приводит к торможению этих нейронов. Один из механизмов такого торможения заключается в снижении активности триптофангидроксилазы (видимо, путем уменьшения степени ее фосфорилирования, как и в случае ингибирования тирозингидроксилазы при активации пресинаптических а2-адренорецепторов; см. выше) и уменьшении высвобождения серотонина. Через несколько недель после начала лечения происходит постепенное снижение чувствительности и плотности ауторецепторов (особенно 5-НТ1D-рецепторов). В результате синтез и высвобождение серотонина возвращаются к исходному уровню или даже превышают его (Blier et al., 1990; Chaput et al., 1991; Tome et al., 1997). Ко вторичным эффектам относятся также постепенное снижение плотности постсинаптических 5-НТ2А-рецепторов (что может способствовать развитию антидепрессивного эффекта) и изменения активности других нейронов посредством активации серотониновых гетерорецепторов. Многие другие постсинаптические 5-НТ-рецепторы, по-видимому, остаются незатронутыми, что делает возможным облегчение серотонинергической передачи и вносит определенный вклад в антидепрессивный и анксиолитический эффекты ингибиторов обратного захвата серотонина.
Наконец, продолжительное лечение ингибиторами обратного захвата серотонина (как и ингибиторами обратного захвата норадреналина) запускает ряд отсроченных механизмов. К этим механизмам относится непрямое усиление адренергической передачи посредством ослабления тонических тормозных влияний, опосредованных активацией 5-НТ2А-гетерорецепторов. Наконец, и те, и другие препараты вызывают сходные изменения на клеточном, втом числе ядерном, уровне. Они включают увеличение образования цАМФ, белка CREB и мозгового нейротрофического фактора (Azmitia and Whitaker-Az-mitia, 1995; Hyman and Nestler, 1996).
Описание к рис. 9.1. Точки приложения антидепрессантов. А. В расширениях, расположенных по ходу конечных разветвлений адренергических волокон, идущих из ствола в передний мозг, тирозингидроксипаза окисляет тирозин до ДОФА. Последний декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием дофамина. Дофамин сохраняется в пузырьках, где его боковая цепь окисляется дофамин-р-монооксигеназой (дофамин-Р-гидроксилазой) с образованием норадреналина. Вход в волокно Са2 в ответ на деполяризацию приводит к высвобождению норадреналина (этот механизм подавляется литием). Норадреналин взаимодействует с постсинаптическими а- и р-адрено-рецепторами, а также с пресинаптическими а2-ауторецепторами. Активация последних приводит к подавлению высвобождения норадреналина, преимущественно посредством уменьшения кальциевого и усиления калиевого тока. Инактивация норадреналина осуществляется в основном путем его активного транспорта (обратного захвата) в преси-наптические окончания (этот транспорт подавляется большинством трициклических антидепрессантов и психостимуляторов) с последующим дезаминированием митохондриальной МАО (блокируемой ингибиторами МАО). Подавление трициклическими антидепрессантами обратного захвата норадреналина первоначально приводит к опосредованному а2-ауторецепторами снижению электрической и метаболической активности пресинаптических нейронов и уменьшению высвобождения норадреналина. Однако постепенно а2-аугорецепторы десенситизируются, и активность пресинаптических нейронов возвращается к прежнему уровню. Постсинаптические p-адренорецепторы посредством белков Gs активируют аденилатциклазу, превращающую АМФ в цАМФ. Стимуляция ai-адренореиепторов (и прочих адренорецепторов) посредством других G-белков приводит к активации фосфолипазы С, превращающей ФИФ2в ИФ3и ДАГ; это, в свою очередь, влияет на внутриклеточные потоки Са2+ и активность протеинкиназ. Постсинаптические p-адренорецепторы, в отличие от а,-адренорецепторов, подвержены десенситизации. Б. Действие ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов на серотонинергические нейроны сходно (подробнее см. в тексте, а также в гл. 11 и 12). Серотонин синтезируется из L-триптофанатриптофангидроксилазой (это лимитирующая реакция синтеза серотонина). Продукт этой реакции 5-гидрокситриптофан дезаминируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием серотонина (5-гидрокситриптамина). Выделяемый нервными окончаниями серотонин взаимодействует с большим числом различных постсинаптических рецепторов, которые в настоящее время разделяют на типы 1 —7. Это приводит в действие разнообразные механизмы, включающие активацию ряда фосфолипаз и циклаз. Ингибирующие серотони-новые ауторецепторы включают подтипы 5-НТ,А и, возможно, 5-НТ7, располагающиеся на телах и дендритах серотонинергических нейронов, а также 5-HT,D-рецепторы на окончаниях аксонов. Эти рецепторы, вероятно, десенситизируются на фоне длительного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Адренергическая и серотони-нергическая системы взаимодействуют, отчасти путем взаимных гетерорецепторных механизмов (на серотонинергических нейронах расположены ингибирующие а2-рецепто-ры, а на адренергических нейронах — ингибирующие 5-HT)D- и 5-НТм-рецепторы). АР — адренорецептор, АЦ — аденилатциклаза, ДрМ^-дофамин-р-монооксигеназа, ДАщ-дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ИОЗС — ингибиторы обратного захвата серотонина, ИФ — инозитолфосфат, ИФ2 — инозитолдифосфат, НА — норадреналин, ПС —психостимуляторы, ТГ — тирозингидроксилаза, ТФГ — триптофангидроксилаза, ТЦА — трициклические антидепрессанты, ФЛС — фосфолипа-за С, 5-НТ — серотонин (5-гидрокситриптамин).
Другие механизмы действия
Некоторые антидепрессанты влияют одновременно на адренергическую и серотонинергическую передачу. Они включают трициклические антидепрессанты первого поколения, особенно третичные амины (амитриптилин, кломипрамин, доксепин и имипрамин; табл. 19.2). Амитриптилин и кломипрамин оказывают мощное ингибирующее действие на обратный захват серотонина, но их N-деалкилированные метаболиты — сильные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Венлафаксин, относящийся к ингибиторам обратного захвата серотонина, блокирует и обратный захват норадреналина. В последние годы создан ряд новых препаратов — смешанных ингибиторов транспорта норадреналина и серотонина. К ним относятся дулоксетин и милнаципран.
На обратный захват дофамина оказывают сильное ингибирующее действие психостимуляторы первого поколения (гл. 10; Fawcett and Busch, 1998). Применение этих препаратов при депрессии ограничено, так как они могут усиливать возбуждение, психотические симптомы, бессонницу и снижение аппетита, часто наблюдающиеся при тяжелой депрессии. Номифензин — эффективный антидепрессант, подавляющий обратный захват как норадреналина, так и дофамина (табл. 19.2). Ароматический аминокетон амфебутамон и его амфетаминоподобные активные метаболиты также влияют на транспорт норадреналина и дофамина (Ascher et al., 1995). Ингибитор МАО транилципромин по своей химической структуре напоминает амфетамины, но оказывает лишь незначительное влияние на транспорт дофамина.
Фенилпиперазиновое производное нефазодон и, в меньшей степени, структурно родственный ему тразодон оказывают некоторое ингибирующее влияние на обратный захват серотонина. Нефазодон, кроме того, оказывает слабое действие на обратный захват норадреналина. Он является также достаточно мощным 5-НТ2А-блокатором, что, видимо, играет роль в его антидепрессивном и анксиолитическом эффектах. Оба препарата блокируют пресинаптические 5-НТ1-ауторецепторы, тем самым увеличивая высвобождение серотонина из нервных окончаний. В то же время они, видимо, представляют собой по крайней мере частичные агонисты постсинаптических 5-НТ1рецепторов (Golden et al., 1998). Тразодон блокирует также а1адренорецепторы и Н1-рецепторы, что, возможно, служит одной из причин соответственно приапизма и сонливости — побочных эффектов этого препарата.
Наконец, структурно сходные друг с другом миртазапин и миансерин — мощные блокаторы нескольких типов постсинаптических серотониновых рецепторов (включая 5-НТ2A, 5-НТ2С и 5-НТ3). Они могут вызвать постепенное снижение плотности 5-НТ2А-рецепторов (Golden et al., 1998). Кроме того, миртазапин блокирует тормозные а2-адренорецепторы (гетерорецепторы) серотонинергических нейронов, а также тормозные а2-адренорецепторы (ауторецепторы) и 5-НТ2А-гетерорецепторы адренергических нейронов. Эти эффекты могут приводить к увеличению высвобождения обоих медиаторов и, вероятно, вносят вклад в развитие антидепрессивного действия. Миртазапин является также сильным Н1блокатором и поэтому вызывает сонливость.
Ингибиторы МАО. МАО — это флавинсодержащий митохондриальный фермент. Он обнаружен в нервных окончаниях, печени, слизистой кишечника и других органах (Cesura and Pletsc-her, 1992). Биохимически МАО отличается от неспецифических аминоксидаз, содержащихся в плазме. Она функционально родственна алкогольдегидрогеназе и альдегидцегидрогеназе: продуктами катализируемых всеми этими ферментами реакций могут быть, в зависимости от субстрата и ткани, карбоновые кислоты или спирты. МАО осуществляет распад катехоламинов и серотонина в ЦНС и периферических тканях. Печеночная МАО выполняет важнейшую защитную функцию, разрушая моноамины крови, в том числе потребляемые с пищей или образующиеся в кишечнике и поступающие в портальный кровоток (например, тирамин). Существует два основных типа МАО: МАО А, действующая преимущественно на серотонин и избирательно ингибируемая клоргилином, и МАО В, действующая преимущественно на фенилэтиламины и избирательно ингибируемая селегилином. Оба типа найдены в печени и головном мозге большинства видов животных. В серотонинергических и адренергических нервных окончаниях и в кишечнике человека содержится в основном МАО А, а в тромбоцитах — МАО В. За исключением селегилина (в низких дозах) ингибиторы МАО, используемые в клинической практике (фенелзин и транилципромин), ингибируют как МАО А, так и МАО В.
Ингибиторы МАО А обычно более эффективны как антидепрессанты, чем ингибиторы МАО В (Murphy et al., 1987, 1995; Krishnan, 1998). Ингибитор МАО В селегилин используется при ранних стадиях болезни Паркинсона. Он предотвращает распад дофамина в окончаниях нейронов черной субстанции, а также, возможно, оказывает на эти нейроны защитное действие, снижая образование нейротоксинов, в частности продуктов окислительного метаболизма дофамина (гл. 22). Селегилин (особенно в высоких дозах) может оказывать также антидепрессивное действие, блокируя МАО А или приводя к образованию амфетаминоподобных метаболитов (Murphy et al., 1987).
Избирательные обратимые ингибиторы МАО А (например, брофаромин и моклобемид) характеризуются коротким действием и по сравнению с неизбирательными необратимыми ингибиторами МАО гораздо меньше усиливают гипертензивное действие тирамина и других симпатомиметиков (Delini-Stula et al., 1988; Lotufo-Netoet al., 1999).
Ингибиторы МАО, использующиеся в клинической практике, включая соединения с гидразиновой группой (фенелзин, изокарбоксазид) и ацетиленовой (тройной) связью (паргилин, клоргилин, селегилин), окисляются МАО с образованием активных метаболитов и затем специфически и необратимо связываются с флавиновой простетической группой (Krishnan, 1998). Так, действие транилципромина (производного циклопропиламина), по-видимому, включает образование под действием МАО активного иминового метаболита и его взаимодействие с сульфгидрильной группой в активном центре фермента. Максимальное снижение активности МАО обычно наблюдается уже через несколько дней после начала приема ингибиторов МАО, в то время как антидепрессивный эффект, как и в случае большинства других антидепрессантов, развивается лишь через несколько недель. Улучшение самочувствия, видимо, наступает при подавлении активности МАО В тромбоцитов по меньшей мере на 85% (Robinson et al., 1978). Эта закономерность наиболее четко доказана в отношении фенелзина. Она служит доводом в пользу применения высоких доз ингибиторов МАО для достижения максимального терапевтического эффекта.
Поскольку все использующиеся в настоящее время ингибиторы МАО (за исключением моклобемида) действуют необратимо, для восполнения запасов фермента и возвращения метаболизма аминов к исходному уровню после отмены препарата требуется до 2 нед (Singer et al., 1979). Тем не менее наилучший эффект достигается при ежедневном приеме препарата. Обычно считается, что антидепрессивное действие ингибиторов МАО связано с повышением концентрации медиаторов-моноаминов в синапсах ЦНС и симпатической нервной системы, однако эта точка зрения не доказана. Как уже говорилось, ингибирование МАО происходит быстро, но антидепрессивный эффект обычно развивается в течение нескольких недель. Причины этого не ясны. Возможно, для терапевтического эффекта необходимо развитие тех же вторичных компенсаторных процессов, которые были описаны в отношении трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности снижение плотности а2- и β-адренорецепторов (Murphy et al., 1987).
Экспериментальные исследования новых антидепрессантов
Несмотря на способность повышать настроение, большинство антидепрессантов, в отличие от психостимуляторов (гл. 10; Fawcett and Busch, 1998), не оказывают активирующего действия на поведение. Тем не менее при экспериментальных исследованиях антидепрессантов широко применяются поведенческие модели. Большинство из них основано на способности антидепрессантов предупреждать так называемую обученную беспомощность, то есть угнетение поведенческих реакций в условиях постоянного стресса (многократных болевых воздействий, насильственного плавания, изоляции от других животных и т. д). Другие модели включают смену лидера в группе животных и усиление агрессивности в ответ на появление чужака (Henn and McKinney, 1987; Weiss and Kilts, 1998). С помощью этих моделей можно выявить вещества, обладающие фармакологическими свойствами ингибиторов обратного захвата норадреналина или серотонина (Page etal., 1999). Иногда поведенческие модели используются сразу после биохимических исследований нового препарата. В таких исследованиях все чаще используют методы молекулярной биологии — например, судят об активности препарата по изменению транспорта меченых моноаминов или по изменению связывания меченых лиганлов со специфический) белками — переносчиками моноаминов (либо в ткани головного мозга животных, либо с человеческими белками-перекостяками, кодируемыми комплементарной ДНК в трансфицированных клеточных линиях).
Фармакокинетика
Большинство антидепрессантов относительно хорошо всасываются при приеме внутрь. Хотя в начале лечения они обычно назначаются несколько раз в сутки, их довольно продолжительный Т1/2 и широкий терапевтический диапазон позволяют постепенно перевести бального на прием один раз в сутки на ночь. При назначении трициклических антидепрессантов не рекомендуется, однако, превышать разовую дозу, соответствующую 150 мг имипрамина. Более высокие дозы этих препаратов, оказывающих сильное М-холиноблокируюшее действие, могут подавлять желудочно-кишечную перистальтику и увеличивать время эвакуации из желудка, что приводит к медленному и непредсказуемому всасыванию препарата и затрудняет помощь при острой передозировке. Максимальная сывороточная концентрация большинства трициклических антидепрессантов достигается в течение нескольких часов. Некоторые из этих препаратов (в частности, амитриптилин и кломипрамин) могут вводиться в/м. Этот путь введения может использоваться при лечении тяжелой депрессии, когда больной отказывается от приема препаратов внутрь и от электросудорожной терапии. Однако у большинства антидепрессантов имеется только форма для приема внутрь (табл. 19.1; De Battista and Schatzbeig, 1999).
Благодаря липофильным свойствам трициклические антидепрессанты широко распределяются в организме после всасывания. Они в значительной степени связываются с белками плазмы и с тканями и поэтому имеют большой объем распределения, достигающий у некоторых антидепрессантов 10—50 л/кг. Способность трициклических антидепрессантов и их гидроксилированных метаболитов, оказывающих кардиотоксический эффект, накапливаться в сердечной ткани способствует развитию осложнений со стороны сердца (Pollock and Perel, 1989; Prouty and Anderson, 1990; Wilens etal., 1992). Терапевтические концентрации большинства антидепрессантов точно не установлены. Исключения — некоторые трициклические антидепрессанты, в частности амитриптилин, дезипрамин, имипрамин и нортриптилин. Терапевтический диапазон этих препаратов составляет примерно 100—250 нг/мл (табл. 19.4; Репу et al., 1994). Отравление трициклическими антидепрессантами обычно наступает при сывороточных концентрациях свыше 500 нг/мл, а уровни свыше 1 мкг/мл могут быть смертельными (Baldessarini, 1989; Burke and Preskom, 1995; Catterson et al., 1997; Preskom, 1997; van Harten, 1993).
В то же время врачи довольно редко прибегают к определению сывороточной концентрации антидепрессантов, что во многом обусловлено относительной безопасностью современных препаратов. У разных больных после приема одинаковой дозы трициклического антидепрессанта сывороточные концентрации препарата могут различаться в 10—30 раз, что в основном связано с генетическими различиями в активности микросомальных ферментов печени (DeVane and NemerofF, 2000). Установлено, что распределение относительно небольшой пробной дозы нортриптилина или дезипрамина позволяет оценить, какая доза потребуется для достижения терапевтической концентрации. Это может использоваться при подборе индивидуальной дозы препарата (Nelson et al., 1987). В целом же сывороточные концентрации антидепрессантов не служат значимым прогностическим критерием при передозировке, не определяют ее течения и не могут быть надежными ориентирами при проведении посмертного судебно-медицинского исследования (Ргоuty and Anderson, 1990).
Трициклические антидепрессанты окисляются микросомальными ферментами печени и затем конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Имипрамин метаболизируется в основном с образованием дезипрамина, также обладающего антидепрессивными свойствами. Дальнейшая биотрансформация обоих соединений происходит путем окисления до 2-гидроксилированных метаболитов, в некоторой степени сохраняющих способность блокировать обратный захват аминов и, по-видимому, оказывающих особенно сильный кардиотоксический эффект. Амитриптилин и его основной деметилированный промежуточный продукт нортриптилин окисляются преимущественно в положении 10; соответствующие метаболиты обладают некоторой биологической активностью, но, видимо, менее кардиотоксичны по сравнению с 2-гидроксилированными метаболитами имипрамина и дезипрамина (Pollock and Perel, 1989). Посте конъюгации с глюкуроновой кислотой гидроксилиро ванные метаболиты лишаются какой-либо биологической активности. Хотя деметилированные метаболиты некоторых трициклических антидепрессантов фармакологически активны и могут накапливаться в концентрациях, равных или превышающих концентрацию исходного соединения, не известно, в какой степени они определяют антидепрессивный эффект препарата.
Амоксапин окисляется преимущественно с образованием 8-гидроксилированного производного и, в меньшей степени, 7-гидроксилированного производного. Первый из этих метаболитов биологически активен и, вероятно, блокирует р2-рецепторы. Поэтому при назначении амоксапина существует некоторый риск экстрапи-рамидных побочных эффектов, включая поздние нейролептические гиперкинезы. В этом отношении он напоминает нейролептик локсапин, являющийся N-метили-рованным аналогом амоксапина (гл. 20).
Миртазапин также подвергается N-деметилированию и затем ароматическому гидроксилированию. Тразодон и нефазодон N-деалкилируются с образованием мета-хлорфенилпиперазина — активного метаболита, обладающего серотонинергическими свойствами. Амфебутамон образует ряд активных метаболитов, включая несколько амфетаминоподобных соединений. Ингибиторы обратного захвата серотонина кломипрамин, флуоксетин, сертралин и венлафаксин подвергаются N-деметилированию с образованием соответственно норкломипрамина, норфлуоксетина, норсергралина и десметилвенлафаксина (DeVane and Nemeroff, 2000; van Harten, 1993). Как и метаболиты трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов, N-деметилированные метаболиты ингибиторов обратного захвата серотонина инактивируются медленно; некоторые из них фармакологически активны. Так, норкломипрамин блокирует обратный захват норадреналина. Норфлуоксетин имеет очень длительный Т1/2 (приблизительно 10 сут; табл. 19.4); при этом S-изомер норфлуоксетина также способен подавлять транспорт серотонина (Wong etal., 1993). Кроме того, норфлуоксетин конкурирует с другими соединениями, включая трициклические антидепрессанты, за связывание с микросомальными ферментами печени и, таким образом, может повышать сывороточную концентрацию этих соединений. Этот эффект сохраняется несколько суток после прекращения приема флуоксетина. Т1/2 норсертралина также довольно велик (60—70 ч), однако это вещество не обладает выраженной фармакологической активностью и редко вступает во взаимодействия с другими лекарственными средствами. Норнефазодон также не вносит существенного вклада в действие тразодона.
Как правило, N-деметилированные метаболиты ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов выводятся примерно в два раза медленнее исходных препаратов (van Harten, 1993). Тем не менее большинство этих препаратов полностью инактивируются в течение 7—10 сут. Однако из этого правила есть важные исключения. Так, протриптилин обладает необычно длительным действием (Т|/2 около 80 ч). Т1/2 флуоксетина составляет около 50 ч, но его N-деметилированный метаболит выводится лишь в течение нескольких недель. Большинство ингибиторов МАО также обладают длительным действием, поскольку синтез фермента de novo занимает 1—2 нед. В то же время есть и обратимые ингибиторы МАО А (например, брофаромин, моклобемид), оказывающие кратковременное действие (Danish University Antidepressant Group, 1993; Delini-Stulaetal., 1988; Murphy etal., 1987).
С другой стороны, тразодон, нефазодон и венлафаксин имеют короткий Т1/2 (около 3—6 ч), так же как и 4-гидроксилированный метаболит венлафаксина (около 11 ч). Т1/2 амфебутамона — примерно 14 ч. Биодоступность нефазодона составляет всего 20%, а его Т1/2, вследствие быстрого ароматического гидроксилирования, очень короток (около 3 ч). Кратковременное действие этих препаратов обычно делает необходимым прием несколько раз в сутки. Для некоторых антидепрессантов короткого действия (в частности, для амфебутамона и венлафаксина) были созданы лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества, однако Т1/2 при использовании таких форм остается прежним.
Также как и многие другие препараты, антидепрессанты наиболее быстро метаболизируются удетей, несколько медленнее — у молодых взрослых и наиболее медленно — у лиц старше 60 лет (Baldessarini 1985; Wilens et al., 1992). Поэтому дозы препаратов для каждой из этих групп больных должны подбираться индивидуально. Так, дозы для детей в пересчете на 1 кг веса иногда значительно превышают обычные дозы для взрослых (Wilens et al., 1992).
При приеме внутрь ингибиторы МАО хорошо всасываются; максимальное снижение активности МАО достигается в течение 5—10 сут (Murphy et al., 1987). Фармакокинетика этих препаратов изучена недостаточно. Благодаря особенностям взаимодействия с ферментом они действуют длительно; тем не менее их эффективность, по-видимому, снижается при приеме реже одного раза в сутки. Предполагается, что ингибиторы МАО из группы гидразидов (например, ниаламид) расщепляются с образованием активных метаболитов (например, гидразинов). Последние инактивируются преимущественно путем ацетили-рования. Примерно половина населения США и Европы (и более половины в некоторых азиатских странах) — лица с низкой скоростью ацетилирования препаратов из группы гидразинов, включая фенелзин. У этих лиц стандартная доза фенелзина может оказаться чрезмерной (гл. 1 и 4).
Метаболизм большинства антидепрессантов в значительной степени зависит от активности микросомальных ферментов печени (гл. 1) — изоферментов цитохрома Р450. Большинство трициклических антидепрессантов окисляются преимущественно изоферментом IA2; циталопрам, имипрамин, метахлорфенилпиперазин (метаболит тразодона и нефазодона) — изоферментом I1C19; миртазапин, пароксетин, тразодон и некоторые трицик-лические антидепрессанты — изоферментом IID6; наконец, нефазодон, некоторые трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина — изоферментами IILA3 и IIIА4 (DeVane and Nemeroff, 2000; van Harten, 1993). В целом при метаболизме антидепрессантов изоферменты IA2 и IID6 осуществляют ароматическое гидроксилирование, а изоферменты IIIA3 и IIIA4 — N-деалкилирование и N-окисление. Конъюгация с глюкуроновой кислотой не зависит от микросомальных ферментов печени.
Некоторые антидепрессанты не только служат субстратами для микросомальных ферментов печени, но и могут замедлять метаболизм других препаратов. Иногда это приводит к клинически значимым взаимодействиям (см. ниже, «Лекарственные взаимодействия»). Так, флувоксамин может ингибировать изоферменты IA2 и I1C19-флуоксетин и флувоксамин — изофермент IIC9; пароксетин, флуоксетин и, в меньшей степени, сертралин — изофермент IID6; флувоксамин и нефазодон — изоферменты IIIA3 и IHA4 (DeVane and Nemeroff, 2000; Hansten and Horn, 2000; Preskom, 1997; Weber, 1999).
Из всех ингибиторов обратного захвата серотонина флувоксамин наиболее часто вступает в клинически значимые и опасные взаимодействия. Они включают способность флувоксамина повышать сывороточную концентрацию клозапина, теофиллина, варфарина, трициклических антидепрессантов, терфенадина, астемизола и метаболизируемых путем окисления бензодиазепинов. Флуоксетин и нефазодон могут повышать уровни терфенадина и астемизола, а сертралин и флуоксетин — варфарина, бензодиазепинов и клозапина. Пароксетин повышает уровни теофиллина и варфарина. Флуоксетин потенцирует действие трициклических антидепрессантов и некоторых антиаритмических средств класса 1C, обладающих узким терапевтическим диапазоном (включая флекаинид, энкаинид и пропафенон; гл. 35). Нефазодон усиливает действие всех бензодиазепинов, за исключением непосредственно связывающихся с глюкуроновой кислотой лоразепама и оксазепама.
Толерантность и физическая зависимость
К седативному действию и вегетативным побочным эффектам трициклических антидепрессантов при продолжительном лечении развивается некоторая толерантность. То же относится и к тошноте, нередко наблюдающейся в начале лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что больные тяжелой монополярной депрессией могут принимать различные типы антидепрессантов на протяжении нескольких месяцев или лет без снижения терапевтического эффекта. Это, по-видимому, особенно справедливо в отношении ингибиторов обратного захвата серотонина (Cohen and Baldessarini, 1985; Frank et al., 1990; Viguera et al., 1998). При приеме трициклических антидепрессантов, особенно в высоких дозах, иногда развивается физическая зависимость. Она проявляется общим недомоганием, ознобом, насморком, миалгией и бессонницей после резкой отмены препарата (Shatan, 1966). Аналогичная реакция, сопровождающаяся также желудочно-кишечными нарушениями, парестезией и раздражительностью, наблюдается при внезапной отмене ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно препаратов короткого действия, таких, как пароксетин и венлафаксин (Schatzbeig etal., 1997; Tollefson and Rosenbaum, 1998). Некоторые из этих симптомов могут быть объяснены рикошетным эффектом: усилением холинергической передачи после ее длительного подавления препаратами, блокирующими М-холинорецепторы. Внезапная отмена ингибиторов обратного захвата серотонина, по-видимому, приводит также к усилению серотонинергической передачи. Иногда такую реакцию отмены бывает трудно отличить от усугубления депрессии. В некоторых случаях после резкой отмены трициклических антидепрессантов наблюдается возбуждение или мания (Minn et al., 1981). Итак, антидепрессанты следует отменять постепенно в течение по крайней мере недели, а иногда и более длительного срока.
Предполагается, что после отмены некоторых психотропных препаратов может развиваться реакция особого типа, отличная от описанной выше. Она проявляется повышением риска рецидива в течение некоторого времени (вероятно, нескольких месяцев) после отмены. При этом вероятность рецидива превышает уровень, характерный для нелеченного психического заболевания. Эта реакция чаще развивается после резкой отмены длительного поддерживающего лечения (Baldessarini et al., 1999; Viguera et al., 1998). Наиболее четко она продемонстрирована после отмены лития при маниакально-депрессивном психозе, но вполне вероятно, что она может возникать и после отмены антидепрессантов (Viguera et al.,1998). Для того чтобы уменьшить вероятность этой реакции, после длительного приема препарата дозу следует снижать очень медленно — на протяжении по крайней мере нескольких недель (гл. 20).
Побочные эффекты
При лечении антидепрессантами нередко отмечаются серьезные побочные эффекты. Для трициклических антидепрессантов характерны вегетативные побочные эффекты, во многом связанные с их довольно сильным М-холиноблокирующим действием. Они включают сухость и кислый или металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастральной области, запоры, дурноту, тахикардию, нечеткость зрения (следствие нарушения аккомодации), повышенный риск глаукомы и задержку мочи. Кроме того, сердечно-сосудистые побочные эффекты включают ортостатическую гипотонию, синусовую тахикардию и замедление сердечной проводимости различной выраженности, иногда, особенно при передозировке, приводящее к аритмиям.
У больных со здоровым сердцем главный сердечно-сосудистый побочный эффект имипрамина и его аналогов—ортостатическая гипотония, по-видимому, связанная с блокадой агадренорецепторов. Иногда она бывает тяжелой и приводит к падениям и травмам (Ray et al., 1987; Roose, 1992). Нортриптилин, вероятно, вызывает ортостатическую гипотонию реже других трициклических антидепрессантов. Многие современные антидепрессанты, прежде всего ингибиторы обратного захвата серотонина, почти лишены этого эффекта. Трицикличе-ские антидепрессанты противопоказаны в остром периоде инфаркта миокарда, при блокаде ножки пучка Гиса и при одновременном назначении других средств, угнетающих сердечную проводимость. Они обладают прямым кардиотоксическим действием, напоминающим действие антиаритмических средств класса I и обусловленным блокадой быстрых натриевых каналов (гл. 35). Вместе с тем нетяжелая сердечная недостаточность и некоторые аритмии не являются противопоказанием к кратковременному назначению антидепрессантов при выраженной депрессии, чреватой самоубийством. При этом необходимо тщательное медицинское наблюдение (Glassman etal., 1993). Возможная альтернатива антидепрессантам в подобных случаях — электросудорожная терапия.
Общая слабость и утомляемость, развивающиеся при применении трициклических антидепрессантов (особеннотретичных аминов) и миртазапина, связана с сильным центральным антигистаминным действием этих препаратов. Тразодон и нефазодон также обладают седативным действием. Другие центральные побочные эффекты включают спутанность сознания и делирий, обусловленные прежде всего М-холиноблокирующим действием трициклических антидепрессантов. Иногда развиваются эпилептические припадки; они особенно вероятны при приеме амфебутамона в дозах выше 500 мг/сут и мапротилина выше 250 мг/сут, а также при острой передозировке амоксапина и трициклических антидепрессантов (Johnston et al., 1991). Вероятность неврологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов увеличивается при назначении указанных препаратов в высоких дозах, а также при их сочетании с некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонина, подавляющими их метаболизм. Назначение ингибиторов МАО в одних случаях вызывает седативный эффект, а в других приводит к возбуждению. Кроме того, эти препараты нередко вызывают ортостатическую гипотонию, иногда сочетающуюся с небольшим стойким подъемом диастолического АД.
Прочие побочные эффекты трициклических антидепрессантов включают желтуху, лейкопению и сыпь. Они встречаются очень редко. С другой стороны, прибавка в весе — распространенный побочный эффект, присущий большинству антидепрессантов. Он менее характерен для ингибиторов обратного захвата серотонина и очень редок при приеме амфебутамона (табл. 19.1). Нередко отмечается потливость, причина которой не ясна.
Новые антидепрессанты в целом обладают меньшим числом побочных эффектов по сравнению с трициклическими антидепрессантами первого поколения и ингибиторами МАО; кроме того, характер этих побочных эффектов отличен. Ингибиторы обратного захвата серотонина нередко вызывают тошноту, рвоту, головную боль и половые расстройства, включая нарушения эякуляции у мужчин и оргазма у женщин. Половые расстройства возникают также при приеме трициклических антидепрессантов; амфебутамон, нефазодон и миртазапин вызывают их гораздо реже. Тразодон может вызывать приапизм, что предположительно связано с блокадой а1-адренорецепторов. Некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина — в первую очередь, вероятно, флуоксетин — могут провоцировать возбуждение и беспокойство, напоминающие акатизию (гл. 20; Hamilton and Opler, 1992). Амфебутамон может оказывать психостимулирующее действие, вызывая возбуждение, бессонницу и потерю аппетита. Хотя ингибиторы обратного захвата серотонина гораздо реже по сравнению с антидепрессантами первого поколения вызывают сердечно-сосудистые побочные эффекты, они тем не менее могут влиять на электрофизиологические процессы в миокарде. Так, в исследованиях in vitro было показано, что они способны блокировать натриевые и кальциевые каналы (Pacheret al., 1999).
У предрасположенных больных (прежде всего при нераспознанном маниакально-депрессивном психозе) антидепрессанты могут вызвать смену, порой внезапную, депрессии на гипоманию, манию или смешанное состояние с возбуждением и дисфорией. Этот эффект в определенной степени зависит от дозы и чаще наблюдается при приеме трициклических антидепрессантов, чем при назначении ингибиторов обратного захвата серотонина, амфебутамона и, вероятно, ингибиторов МАО. Риск мании, по-видимому, довольно низок при назначении новых антидепрессантов с седативным эффектом, таких,как нефазодон и миртазапин. В то же время необходимо помнить, что манию может вызвать любой препарат, повышающий настроение (Sachsetal., 1994).
Безопасность в различные возрастные периоды
Прием большинства антидепрессантов во время беременности, по-видимому, относительно безопасен. Данные о тератогенном действии ряда трициклических антидепрессантов и некоторых новых препаратов (прежде всего флуоксетина) не подтвердились (McGrath et al., 1999; Wisner et al., 1999). Литий и большинство антидепрессантов способны по крайней мере в небольших количествах выделяться с молоком. Их безопасность в грудном возрасте не установлена (Bimbaum etal., 1999). При тяжелой депрессии у беременных и кормящих альтернативным методом лечения, эффективным и относительно безопасным, служит электросудорожная терапия.
При назначении трициклических антидепрессантов в больших дозах детям особенно высок риск кардиотоксичности и эпилептических припадков (Kutcher, 1997). У детей отмечались случаи смерти после непреднамеренной или умышленной передозировки антидепрессантов; при этом доза препарата составляла всего несколько сотен миллиграммов. Кроме того, описано несколько случаев необъяснимой внезапной смерти детей, принимавших дезипрамин (Biederman et al., 1995). С другой стороны, у детей высока активность микросомальных ферментов печени, что обеспечивает быструю элиминацию многих препаратов. Так, чтобы достичь одной и той же сывороточной концентрации дезипрамина, детям школьного возраста нередко требуется назначать препарат в дозе 5 мг/кг и больше, в то время как взрослым — всего 2—3 мг/кг (Wilens et al., 1992). Соотношение пользы и риска антидепрессантов у детей остается неясным. В ряде исследований назначение антидепрессантов детям не давало существенных преимуществ по сравнению с плацебо (Kutcher, 1997).
При назначении трициклических антидепрессантов пожилым часто отмечаются дурнота, ортостатическая гипотония, запор, задержка мочи, отеки и тремор. Ингибиторы обратного захвата серотонина и другие новые антидепрессанты переносятся этими больными значительно лучше (Catterson et al., 1997; Flint, 1998; Newman and Hassan, 1999; Oshimaand Higuchi, 1999; Small, 1998). Повышенный риск побочных эффектов связан со снижением переносимости и замедленным метаболизмом антидепрессантов.
Острая передозировка
Острое отравление трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО — смертельно опасное состояние. Число смертей от передозировки антидепрессантов снизилось после широкого внедрения новых, более безопасных препаратов. Вместе с тем распространенность самоубийств среди населения в целом, по-видимому, осталась прежней (Baldessarini and Jamison, 1999). Тяжелое отравление обычно возникает при приеме имипрамина в дозе свыше 1 г (приблизительно недельный запас препарата), а доза около 2 г может оказаться смертельной. При тяжелой депрессии, склонности к самоубийству, импульсивности или указаниях на злоупотребление психотропными веществами целесообразно назначить менее токсичный антидепрессант и тщательно наблюдать за больным. Если все же приходится назначать препарат, способный вызвать смертельное отравление, то выписывать его следует в небольших количествах. Всегда следует помнить о том, что больной может превысить рекомендуемую дозу.
Клиническая картина острого отравления трициклическими антидепрессантами нередко сложна (Nicotra et al., 1981). В типичных случаях развивается короткий период возбуждения и беспокойства, иногда сопровождающийся миоклонией или генерализованными эпилептическими припадками. Затем быстро наступает кома, нередко — угнетение дыхания, гипоксия, ослабление рефлексов, гипотермия и артериальная гипотония. Антидепрессанты с сильным М-холиноблокирующим действием часто вызывают мидриаз, гиперемию и сухость кожи, сухость слизистых, исчезновение перистальтических шумов, задержку мочи и различные аритмии (чаще всего тахикардию), Больной с отравлением антидепрессантами должен быть немедленно госпитализирован в блок интенсивной терапии. Иногда помогает промывание желудка с активированным углем, в то время как гемодиализ и форсированный диурез неэффективны, В течение 1—3 сут кома проходит, сменяясь возбуждением и делирием. Риск опасной для жизни аритмии сохраняется по меньшей мере несколько суток, в течение которых необходимо тщательное медицинское наблюдение (Boehnert and Lovejoy, 1985).
При отравлении антидепрессантами кардиотоксические эффекты и ортостатическая гипотония нередко плохо поддаются лечению. Обычно отмечается наджелудочковая тахикардия с высоким сердечным выбросом, сопровождающаяся удлинением интервала QT. Сердечные гликозиды и такие антиаритмиче-ские средства, как хинидин и прокаинамид, при этом противопоказаны. В то же время с успехом может использоваться фени-тоин. Он одновременно снижает риск эпилептических припадков; с данной целью назначают также диазепам. Кроме того, применяют p-адреноблокаторы и лидокаин. Использование а-адреностимуляторов для повышения АД чревато непредсказуемыми реакциями и трудностями в поддержании оптимального ОЦК. При этом могут возникнуть гипоксия, артериальная гипотония или гипертония и метаболический ацидоз.
Несмотря на то что терапевтический эффект ингибиторов МАО развивается медленно, токсические реакции могут проявиться уже спустя несколько часов после передозировки этих препаратов. Они включают возбуждение, галлюцинации, повышение сухожильных рефлексов, гипертермию и эпилептические припадки. Возможна как артериальная гипотония, таки гипертония. Лечение отравления ингибиторами МАО недостаточно разработано; нередко оказывается успешным симптоматическое лечение.
Лекарственные взаимодействия
Антидепрессанты могут вступать в клинически значимые взаимодействия с рядом других препаратов (Hansten and Horn, 2000; Leipzig and Mendelowitz, 1992). Некоторые препараты, например фенитоин, фенилбутазон, аспирин, аминофеназон, скополамин и фенотиазины, конкурируют с трициклическими антидепрессантами за связывание с альбуминами плазмы, тем самым увеличивая сывороточную концентрацию свободной, фармакологически активной формы антидепрессанта. Другой тип взаимодействий, приводящий к повышению сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов, обусловлен подавлением их печеночного метаболизма. Барбитураты и многие противосудорожные средства (в особенности карбамазепин), а также компоненты табачного дыма, напротив, могут снижать сывороточную концентрацию антидепрессантов, усиливая активность микросомальных ферментов печени.
В свою очередь, антидепрессанты могут влиять на фармакокинетику других препаратов. Так, некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина конкурируют с рядом препаратов за микросомальные ферменты печени, что иногда приводит к клинически значимым и опасным взаимодействиям. Например, сочетание этих средств с трициклическими антидепрессантами, иногда использующееся для более быстрого достижения антидепрессивного эффекта или преодоления устойчивости, порой приводит к подъему сывороточной концентрации трициклического антидепрессанта до токсического уровня. После отмены флуоксетина этот эффект может сохраняться на протяжении нескольких суток, поскольку метаболит флуоксетина норфлуоксетин обладает очень длительным Т 1/2 (Nelson etal., 1991). При обсуждении метаболизма антидепрессантов уже упоминалось о том, что некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина способны значительно снижать активность микросомальных ферментов печени in vitro (Crewe etal., 1992). В то же время риск подобных взаимодействий при назначении венлафаксина, циталопрама и сертралина, видимо, невелик (Caccia, 1998; Ereshevsky et al., 1996; Preskom, 1997, 1998). Клинически значимые взаимодействия чаше возникают у лиц с высокой активностью микросомальных ферментов печени, вероятно, включая детей (DeVane and Nemeroff, 2000; Preskom, 1997, 1998).
Примеры лекарственных взаимодействий ингибиторов обратного захвата серотонина включают повышение сывороточной концентрации препаратов, метаболизируемых преимущественно изоферментами цитохрома Р450 1А2 (например, β-адреноблокаторов, кофеина, некоторых нейролептиков и большинства трициклических антидепрессантов), IIC9 (карбамазепина), IIC19 (барбитуратов, имипрамина, пропранолола, фенитоина), IID6 (бета-адреноблокаторов, некоторых нейролептиков, многих антидепрессантов), IIIАЗ и IIIA4 (бензодиазепинов, карбамазепина, многих антидепрессантов и некоторых антибиотиков). Подробнее см. гл. 1, а также DeVane and Nemeroff, 2000; Hansten and Horn, 2000; Preskom 1997; Weber, 1999.
Антидепрессанты усиливают действие этанола, а также, видимо, и других веществ, обладающих седативным эффектом. М-холиноблокирующее действие трициклических антидепрессантов может суммироваться с аналогичным действием антипаркинсонических средств, седативных нейролептиков (особенно клозапина и тиоридазина) и ряда других препаратов, что иногда приводит к отравлениям. При совместном введении с норадреналином и другими биогенными моноаминами три-циклические антидепрессанты препятствуют их захвату нервными окончаниями, что может приводить к опасным взаимодействиям. С другой стороны, трициклические антидепрессанты подавляют захват симпатическими нейронами тирамина и родственных ему веществ, тем самым снижая вызываемый этими веществами выброс норадреналина. Видимо, аналогичным образом трициклические антидепрессанты ослабляют действие гуанадрела и других симпатолитиков. Трициклические антидепрессанты и тразодон могут также блокировать центральное гипотензивное действие клонидина.
Почти все препараты, потенцирующие действие серотонина, могут вступать в опасные, иногда смертельные взаимодействия с ингибиторами МАО (особенно длительного действия). Эти препараты включают ингибиторы обратного захвата серотонина, петидин (и, вероятно, другие фенилпиперидиновые анальгетики), пентазоцин, декстрометорфан, фенфлурамин и, в редких случаях, трициклические антидепрессанты (White and Simpson, 1981). Развивающееся при этом состояние получило название «серотониновый синдром». В типичных случаях оно включает напоминающее акатизию двигательное беспокойство, подергивания мышц, миоклонию, повышение сухожильных рефлексов, потливость, эрекцию, озноб и тремор. За этим могут следовать эпилептические припадки и кома (Stembach,1991). При своевременной постановке диагноза и отмене препаратов серотониновый синдром обычно проходит. Механизм его развития изучен недостаточно. Ингибиторы МАО нового поколения (например, селегилин, моклобемид), по-видимому, также могут вызывать подобную реакцию (Stembach, 1991). Кроме того, ингибиторы МАО могут вступать в опасное взаимодействие с амфебутамоном (Weber, 1999; Hansten and Horn,2000). Вышеописанные взаимодействия следует отличать от так называемой тираминовой реакции: резкого подъема АД, возникающего при взаимодействии ингибиторов МАО с тирамином и другими симпатомиметическими фенилэтиламинами. Чтобы избежать тираминовой реакции, следует категорически исключить прием ряда пищевых продуктов и препаратов, содержащих симпатомиметические вещества непрямого действия, в частности безрецептурных средств от простуды (Ayd and Blackwell, 1970; Gardner et al., 1996; Healy, 1997; Leipzig and Mendelowitz, 1992). Иногда при гипертоническом кризе, обусловленном тираминовой реакцией, развивается смертельное внутричерепное кровоизлияние. Нередко отмечаются повышение температуры тела и головная боль. Поэтому, если больной, принимающий ингибиторы МАО, жалуется на сильную пульсирующую головную боль или ощущение давления в голове, следует немедленно измерить АД. Петидин при такой головной боли категорически противопоказан.
Применение
В данном разделе обсуждается использование антидепрессантов для лечения депрессии у взрослых. Однако многие антидепрессанты нашли широкое применение при ряде других психических расстройств, не всегда родственных аффективным. Поиск новых сфер применения антидепрессантов особенно оживился после появления новых препаратов — более безопасных, легче дозируемых и зачастую более приемлемых как для врача, так и для больного (Edwards, 1995; Edwards et al., 1997; Tollefson and Rosenbaum, 1998). Примером может служить недержание мочи у детей и пожилых — при этом антидепрессанты позволяют быстро, хотя и временно, устранить это нарушение. Механизм такого действия не известен. При недержании мочи эффективны и безопасны малые дозы антидепрессантов, например 25 мг имипрамина или нортриптилина на ночь. Антидепрессанты нередко назначают при тяжелой депрессии у детей, все чаще диагностируемой в последнее время. Вместе с тем следует отметить, что эффективность трициклических антидепрессантов при депрессии у детей не доказана даже при приеме высоких доз препаратов (до 5 мг/кг), хотя при этом создается такая сывороточная концентрация антидепрессанта, которая у взрослых считается терапевтической (Hazell, 1996). То же относится и к ингибиторам обратного захвата серотонина. Применение других антидепрессантов у детей изучено недостаточно (Emslie etal., 1999; Kutcher, 1997; Steingardetal., 1995).
Все чаще применяются антидепрессанты и при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью у детей и взрослых. До последнего времени препаратами первого выбора при этом расстройстве были психостимуляторы (например, метилфенидат). Затем было показано, что такие препараты, как имипрамин, дезипрамин и нортриптилин эффективны даже в случаях, не поддающихся лечению психостимуляторами, а также при непереносимости последних. По-видимому, новейшие ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие, как атомоксетин, также могут использоваться при данном расстройстве. Эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью не доказана, а амфебутамон, несмотря на структурное сходство с психостимуляторами, по-видимому, малоэффективен (Kutcher, 1997; Spencer et al., 1993; Wi-lens et al., 1992). Антидепрессанты при этом расстройстве имеют ряд преимуществ по сравнению с психостимуляторами. Так, они, по-видимому, позволяют достичь более стойкой и длительной ремиссии, не вызывая при этом тиков и других двигательных нарушений. Более того, дезипрамин и нортриптилин успешно используются для лечения тиков, обусловленных как приемом психостимуляторов, так и другими причинами, например сочетанием синдрома нарушения внимания с гиперактивностью с синдромом Жиль де ла Туретта (Spencer et al.,1993). Несмотря на отмеченные достоинства трициклических антидепрессантов, их место в детской психиатрии остается не совсем ясным. С одной стороны, это связано с их недостаточной эффективностью при депрессии у детей, а с другой — с сообщениями о нескольких случаях необъяснимой внезапной смерти детей младшего школьного возраста, принимавших дезипрамин (Biederman et al., 1995).
Антидепрессанты — препараты выбора при тяжелых тревожных расстройствах, включая паническое расстройство, невроз тревоги, социофобию и невроз навязчивых состояний (Bennett et al., 1998; Feighner, 1999; Masandand Gupta, 1999; Pigott and Seay, 1999; Roerig, 1999; Uhlen-huth et al., 1998). Кроме того, они подавляют тревогу, нередко сопутствующую депрессии (Boernerand Moller, 1999; Hoehn-Saric et al., 2000). Антидепрессанты, особенно ингибиторы обратного захвата серотонина, используются также в лечении посттравматического стрессового расстройства, сопровождающегося тревогой, нервозностью, навязчивыми, болезненными воспоминаниями о психотравмирующем событии и нарушениями сна (American Psychiatric Association, 1994; Roerig, 1999). Тревожные больные нередко плохо переносят начальный этап лечения антидепрессантами, не обладающими седативным эффектом, поэтому дозу в таких случаях следует повышать медленно. Так же как и при депрессии, терапевтическое действие антидепрессантов при тревожных расстройствах отсрочено на несколько недель.
Трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО, а также сильнодействующие бензодиазепины (прежде всего алпразолам, клоназепам и лоразепам; гл. 17) используются при паническом расстройстве для снятия вегетативных проявлений паники (Argyropoulos and Nutt, 1999; Bennett et al., 1998; Nagy etal., 1993; Uhlenhuthetal.,1998). В этом отношении наиболее изучены имипрамин и фенелзин. Ингибиторы обратного захвата серотонина также, по-видимому, эффективны. В то же время β-адреноблокаторы, буспирон и бензодиазепины умеренной силы действия обычно не помогают этой категории больных, а амфебутамон может даже усиливать тревогу (Taylor, 1998).
Ингибиторы обратного захвата серотонина — лучшие средства для лечения невроза навязчивых состояний, а также ряда других, по-видимому, родственных заболеваний, характеризующихся непреодолимым влечением к совершению определенных действий и навязчивыми мыслями. Эти заболевания включают расстройства привычек и влечений, нервную булимию (однако при нервной анорексии антидепрессанты обычно не применяются) и дисморфоманию (Agras, 1998; Gelleret al., 1998; Hoehn-Saric et al., 2000; Pigott and Seay, 1999; Sadockand Sa-dock, 2000). Несмотря на то что эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина при подобных расстройствах умеренна, их создание стало важным шагом в лечении этих хронических и подчас инвалидизирующих состояний, ранее совершенно не поддававшихся медикаментозному лечению. Действенность медикаментозного лечения упомянутых расстройств значительно увеличивается при сочетании с поведенческой психотерапией (Miguel et al., 1997).
Современные антидепрессанты широко используются для лечения депрессии, сопутствующей соматическим заболеваниям (Schwartz etal., 1989). Кроме того, ряд психосоматических заболеваний по крайней мере частично поддается лечению трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО или ингибиторами обратного захвата серотонина. Это относится, в частности, к фибромиалгии, язвенной болезни, синдрому раздраженной кишки, синдрому хронической усталости, катаплексии, тикам, мигрени и апноэ во сне, а также к некоторым состояниям, сопровождающимся хронической болью, включая диабетическую и прочие нейропатии (в последнем случае трициклические антидепрессанты, видимо, эффективнее флуоксетина) (Baldessarini, 1989; Gruber etal., 1996; Masand and Gupta, 1999; Max etal., 1992; Spenceret al., 1993). He исключено, что эти состояния в той или иной степени родственны депрессии и тревожным расстройствам (Hudson and Pope, 1990).
