Витамин Е

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Витамин Е

При авитаминозе Е у животных развиваются структурные и функциональные изменения многих органов и систем. В основе этих изменений лежат биохимические сдвиги, затрагивающие обмен жирных кислот и ряд других метаболических процессов. Хотя многие проявления авитаминоза Е у животных внешне сходны с таковыми у человека, необходимость присутствия этого витамина в пище остается недоказанной.

Историческая справка

Существование витамина Е впервые было показано в опытах на самках крыс, которые для сохранения беременности нуждались в каком-то неизвестном в то время компоненте пищи (Evans and Bishop, 1922). В отсутствие этого фактора овуляция и зачатие происходили нормально, но у плодов возникали аномалии, они погибали и рассасывались. Некоторое время этот фактор называли «витамином размножения».

В дальнейшем , однако, выяснилось, что он обладает более широким действием.

Строение

Витамин Е был впервые выделен Эвансом и сотр. из масла пшеничных зародышей (Evans et al., 1936). Сейчас известно 8 природных токоферолов с активностью этого витамина. Наибольшей биологической активностью обладает d-a-токоферол (или RRR-a-токоферол), на долю которого приходится около 90% токоферолов, присутствующих в тканях животных. Оптические изомеры различаются по биологической активности: d-изомеры активнее l-изомеров. Искусственно синтезированный a-токоферол (с/,/-а-токоферол) представляет собой смесь оптических изомеров a-токоферола. Существующие в продаже витаминные препараты содержат разные токоферолы в разных соотношениях.

Структурная формула RRR- a-токоферола

Одно из важнейших химических свойств токоферолов — способность участвовать в окислительно-восстановительных реакциях и в ряде случаев действовать как антиоксиданты. По-видимому, это свойство определяет многие (хотя, вероятно, не все) эффекты витамина Е. На воздухе и под действием ультрафиолетового облучения токоферолы медленно разрушаются. Физиологические функции и фармакологическое действие. В силу своих антиоксидантных свойств витамин Е препятствует повреждающему действию свободных радикалов на биологические мембраны, защищая полиненасыщенные жирные кислоты мембранных фосфолипидов и липопротеидов крови от окисления (Burton et al., 1983). Алкилпероксидные радикалы (ROO*) реагируют с витамином Е в 1000 раз быстрее, чем с полиненасыщенными жирными кислотами, образуя соответствующую органическую гидроперекись и токофероксильный радикал. Последний взаимодействует с другими антиоксидантами (например, с аскорбиновой кислотой), в результате чего преврашается обратно в токоферол. Биологическая активность витамина Е определяется не только его антиоксидантным действием, поскольку между биологической и антиоксидантной активностью нет четкого соответствия. Природные формы витамина Е различаются по антиоксидантной активности, тогда как синтетические а-токоферолы в этом отношении одинаковы.

Симптомы дефицита

У экспериментальных животных авитаминоз Е проявляется множественными нарушениями. Наибольшее внимание привлекают изменения нервной, половой, мышечной, сердечно-сосудистой и кроветворной систем, поскольку эти изменения очень напоминают синдромы, при которых, как полагают, помогает витамин Е.

Нервная система

У животных, особенно у крыс, авитаминоз Е сопровождается аксональной дегенерацией, затрагивающей задние канатики спинного мозга, а также тонкое и клиновидное ядра. Имеются данные о связи между авитаминозом Е и аналогичными изменениями у человека. Так, при синдромах пониженного всасывания (сопровождающихся нарушением всасывания или транспорта витамина Е) развиваются неврологические симптомы, включающие гипорефлексию, нарушение походки, снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, а также офтальмоплегию. В основе зрительных нарушений может лежать пигментная дегенерация сетчатки. Обнаруживаются и морфологические изменения нервной ткани, в том числе сходная с наблюдаемой у животных акональная дегенерация в задних канатиках спинного мозга и тонком ядре. По данным ряда исследований, большие дозы витамина Е препятствуют нарастанию неврологических изменений и улучшают состояние больных (Bieri et al., 1983; Sokol, 1988).

Половая система

Уже в ранних исследованиях было показано, что репродуктивная функция у многих млекопитающих зависит от витамина Е. Поэтому его применяли при привычных самопроизвольных абортах, а также при бесплодии у мужчин и женщин. Этот витамин использовали и при преэклампсии, нарушении менструального цикла, вагините и климактерическом синдроме. Однако эффективность витамина Е при любом из этих состояний не доказана.

Мышцы

У многих видов животных авитаминоз Е приводит к развитию некротической миопатии, которую удается предотвратить, устранить или облегчить введением а-токоферола или других жирорастворимых антиоксидантов. Дефицит витамина Е может сопровождаться мышечными нарушениями и у человека. Однако данные о роли такого дефицита при клинических формах миопатии отсутствуют, а введение витамина Е в подобных случаях бесполезно.

Атеросклероз

В патогенезе атеросклероза важная роль принадлежит окислению ЛПНП (гл. 36). Окисленные ЛПНП, которые поглощаются макрофагами легче, чем нормальные, могут повреждать клетки эндотелия и вызывать сужение сосудов. Большие дозы витамина Е (1600 мг/сут) защищают ЛПНП от окисления (Reaven et al., 1993). Связь между витамином Е, ИБС и заболеваниями периферических сосудов привлекает все большее внимание. Механизмы защитного влияния витамина Е на сер-дечно-сосудистую систему остаются неясными. Витамин Е может действовать не только как антиоксидант, но и прямо влиять на эндотелий, гладкомышечные клетки или на свертывание крови (Diaz et al., 1997). Его влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов опосредовано, вероятно, ингибированием протеинкиназы С (Azzi et al., 1998). Кроме того, витамин Е поддерживает эндотелийзависимую вазодилатацию и угнетает активацию тромбоцитов и адгезию лейкоцитов (Diaz et al., 1997).

Результаты двух крупных эпидемиологических исследований подтверждают мнение, что прием препаратов витамина Е снижает риск ИБС. У женщин среднего возраста, которые потребляли много (более 80-го процентиля) витамина Е, риск ИБС, инфаркта миокарда и смерти оказался почти на 40% ниже, чем у тех, которые потребляли мало (менее 20-го процентиля) этого витамина (Stampfer et al., 1993). Основной эффект был связан именно с приемом препаратов витамина Е, так как от содержания этого витамина в пище риск ИБС не зависел. В другом исследовании обнаружено аналогичное снижение риска ИБС среди мужчин, потреблявших витамина Е не менее 100 МЕ/сут на протяжении 2 лет и более (Rimm et al., 1993). В отличие от эпидемиологических исследований, контролируемые клинические испытания не дали убедительных доказательств положительного влияния препаратов витамина Е на сердечно-сосудистую систему. В одном из таких исследований были получены указания на профилактическое действие витамина Е в дозе 400 МЕ/сут в отношении сердечно-сосудистой патологии (Stephens et al., 1996), но более поздние клинические испытания заставляют усомниться в реальности такого эффекта. Так, в одном крупном исследовании больные из группы риска были случайным образом разделены на тех, юго получал витамин Е по 400 МЕ/сут, и тех, кто получал плацебо. За 4,5 года (в среднем) между этими двумя группами не отмечено существенных различий в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и числе инфаркта миокарда, инсульта и любых других осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (Yusufetal., 2000). Эти результаты согласуются с данными другого недавнего исследования, в котором введение витамина Е в дозе 300 МЕ/сут на протяжении 3,5 года не привело к достоверному снижению смертности от инфаркта миокарда (GlSSI-Prevenzione Investigators, 1999). Таким образом, защитное влияние витамина Е на сердечно-сосудистую систему нельзя считать доказанным.

Злокачественные новообразования

В ряде экспериментов на животных витамин Е угнетал образование канцерогенных нитрозаминов, снижал риск возникновения опухолей и замедлял их прогрессирование. Влияние витамина Е на злокачественные новообразования у человека остается неясным. Рацион с высоким содержанием витаминов-антиоксидантов А, С и Е способствует снижению риска различных злокачественных новообразований. Однако, по данным крупного эпидемиологического исследования, даже очень большие дозы витамина Е не защищали женщин от рака молочной железы (Hunter et al., 1993). Как показали недавние клинические наблюдения, более высокое исходное содержание а-токоферола в сыворотке было сопряжено с меньшим риском рака легких, но дополнительное введение витамина Е на 18% увеличивало риск этого заболевания (Alpha-Tocopherol, Р-Carotene Cancer Prevention Study Group, 1994). Таким образом, неполноценное питание может повышать риск злокачественных новообразований (и в таких случаях заместительная терапия могла бы оказать положительное влияние), но большие дозы пищевых антиоксидантов, по-видимому, либо вообще бесполезны, либо даже вредны (Herbert, 1994).

Кроветворение

При авитаминозе Е у животных некоторых видов наблюдается анемия, обусловленная нарушением кроветворения и уменьшением срока жизни эритроцитов. Эритроциты таких животных обнаруживают повышенную склонность к гемолизу под действием окислителей. Сходные изменения эритроцитов выявлены у людей с низким уровнем а-токоферола в плазме (Leonard and Losowsky, 1967). В небольшом клиническом исследовании показано, что при гемолизе, обусловленном наследственной недостаточностью Г-6-ФД, длительное лечение большими дозами витамина Е удлиняет срок жизни эритроцитов и улучшает состояние больных (Corash et al., 1980).

В клинике положительный эффект а-токоферола при анемиях наблюдался в четырех случаях (Darby, 1968).

• Макроцитарная мегалобластная анемия у детей с резким истощением не поддавалась лечению железом, цианокобала-мином, фолиевой и аскорбиновой кислотами, но излечивалась большими дозами а-токоферола. Последующие контролируемые исследования, однако, показали, что нарушение кроветворения связано с дефицитом железа и белка, а не витамина Е (Bi-eri and Farrell, 1976).

• У недоношенных детей может наблюдаться гемолитическая анемия, при которой иногда отмечается повышенная чувствительность эритроцитов к гемолизу под действием перекисей на фоне низкого уровня а-токоферола в плазме. Такая анемия развивается лишь у детей, получающих питательные смеси с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот и железа (Williams et al., 1975). Поэтому сейчас питательные смеси для недоношенных детей содержат очень мало железа, а уровень витамина Е в них находится в оптимальном соотношении с уровнем жирных кислот. По-видимому, больше нет необходимости дополнительно вводить витамин Е всем недоношенным детям (Zipursky et al., 1987).

• Спонтанный гемолиз in vitro — одна из характерных черт абеталипопротеидемии. У больных с этой редкой наследственной патологией нарушено образование хиломикронов и кровь почти не содержит а-токоферола. У них нарушено и всасывание витамина Е в ЖКТ. Введение а-токоферола в дозе 100 мг парентерально может увеличить уровень витамина Е в плазме и за несколько недель устранить спонтанный гемолиз.

• При синдромах нарушенного всасывания, сопровождающихся стеатореей, а-токоферол также не всасывается. На фоне низкой его концентрации в плазме отмечается снижение срока жизни эритроцитов и повышение их чувствительности к перекиси водорода. Введение а-токоферола устраняет эти нарушения. У взрослых людей, на долгое время намеренно лишенных витамина Е, развивались сходные изменения крови, которые исчезали после введения а-токоферола (Horwitt et al., 1963).

Хотя приведенные данные, казалось бы, указывают на участие витамина Е в кроветворении, однако при всех вышеперечисленных синдромах существует дефицит многих соединений и способность других антиоксидантов и серосодержащих аминокислот в той или иной степени ослаблять проявления «дефицита а-токоферола» не позволяет сделать окончательного заключения (Bieri and Farrell, 1976; Machlin, 1980).

Потребность

В отсутствие витамина Е в пище его концентрация в плазме существенно снижается лишь через несколько месяцев (Horwitt, 1962). Для поддержания нормального уровня витамина в крови достаточно потреблять его в количестве 10-30 мг/сут. Диета с большим содержанием ненасыщенных жирных кислот может увеличить суточную потребность в витамине Е, но пищевые продукты, богатые ненасыщенными жирными кислотами, обычно содержат и много витамина Е. Потребление других антиоксидантов снижает потребность в витамине Е.

Суточная потребность взрослых мужчин и женщин в витамине Е (в эквивалентах а-токоферола) составляет 15 мг/сут (табл. XIII.2). Женское молоко (в отличие от коровьего) содержит достаточно а-токоферола для удовлетворения обычных потребностей новорожденных. При нормальном питании взрослые также потребляют достаточное количество токоферолов. Действительно, первичный авитаминоз Е до сих пор не описан. Всасывание, обмен и экскреция. Механизм всасывания витамина Е в ЖКТ сходен с таковым для других жирорастворимых витаминов и требует присутствия желчи. При приеме витамина Е в виде эфиров в кишечнике происходит их гидролиз. Витамин Е через лимфу поступает в кровь в составе хиломикронов. Остаточные компоненты хиломикронов захватываются печенью, а витамин включается в состав JIПОНП, которые доставляют витамин во все ткани. В плазме новорожденного концентрация а-токоферола примерно в 5 раз ниже, чем у матери, что указывает на слабое проникновение через плаценту. Тканевые запасы витамина Е (главным образом в печени и жировой ткани) могут длительное время обеспечивать потребности организма. Действительно, животных нужно долго содержать на диете, лишенной витамина Е, прежде чем у них появятся признаки авитаминоза.

За неделю печень выводит 70—80% меченого витамина Е, введенного в/в; остальное количество появляется в моче в виде метаболитов: глюкуронидов токофероновой кислоты и ее у-лактона. В тканях обнаружен и ряд других метаболитов, сохраняющих хиноновую структуру; считается, что димерные и тримерные формы витамина образуются в результате реакции с перекисями липидов (Draper and Csallany, 1970).

Уровень витамина Е в плазме здоровых людей зависит от концентрации липидов. Поэтому обеспеченность витамином оценивают по отношению его уровня к концентрации липидов в плазме. Отношение ниже 0,8 мг/г указывает на дефицит витамина (Horwitt, 1962). Содержание токоферола в плазме, как правило, лучше коррелирует с потреблением витамина Е и всасыванием жиров, чем с наличием или отсутствием какого-либо заболевания. Методы определения и единицы измерения. Активность витамина в пищевых продуктах можно определять химическими и биологическими методами. Одна ME соответствует активности 1 мг d,/-а-токоферола, 0,67 мг d-a-токоферола или 0,74 мг rf-a-то-коферола ацетата. Активность 1 мг d-a-токоферола соответствует 1 эквиваленту а-токоферола.

Применение

Выше отмечалось, что у человека при тех состояниях, которые напоминают проявления авитаминоза у животных (привычные самопроизвольные аборты, прогрессирующая миопатия и дилатационная кардиомиопатия), витамин Е неэффективен. Однако витамин Е пытались применять и при многих других заболеваниях — от легких поражений кожи до шизофрении.

Препараты витамина Е представляют собой одну из форм а-токоферола: d-a-токоферол, d, /-a-токоферол (смесь d- и /-изомеров), а-токоферола ацетат или a-токоферола сукцинат.

В ряде стран при тяжелом дефиците витамина Е у детей используют d,/-а-токоферол для инъекций; в США его не применяют.

При риске авитаминоза Е добавки витамина Е применяют с целью профилактики или смягчения последствий аксональной дегенерации (см. выше). Риск авитаминоза Е особенно высок у детей с муковисцидозом, холестазом или другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями всасывания. Существуют также редкие врожденные заболевания, при которых авитаминоз Е и неврологические симптомы наблюдаются и без нарушений всасывания (Sokol, 1988). Дефицит обычно устраняется введением внутрь высоких доз витамина Е (50—200 мг/кг/сут). Дозы следует менять в соответствии с динамикой соотношения витамина Е и общих липидов плазмы. Если прием витамина внутрь не помогает, d, l-a-токоферол можно вводить в/м по 1—2 мг/кг/сут (Sokol, 1988). Витамин Ев больших дозах применялся также в качестве антиоксиданта у недоношенных детей, подвергаемых воздействию высоких концентраций кислорода; профилактическое назначение витамина внутрь (100 мг/кг/сут) может снижать риск и тяжесть ретролентальной фиброплазии (Hittner et al., 1981). Применение витамина при болезни гиалиновых мембран не давало однозначных результатов.