Холиномиметики

Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.

Холиномиметики

Ацетилхолин (АХ) не находит терапевтического применения, так как быстро разлагается ацетилхолинэстеразой (АХЭ). Однако его действие можно имитировать другими веществами — прямыми холиномиметиками или опосредованно непрямыми холиномиметиками.

Прямые холиномиметики

Эфир холина карбахол возбуждает мускариновые рецепторы (прямой холиномиметик), однако, не гидролизуется холинэстеразой. Карбахол применяется местно в глазных каплях (при глаукоме) или системно (при атонии кишечника, мочевого пузыря).

Алкалоиды пилокарпин (из Pilokarpus jaborandus) и ареколин (из арекового ореха Areca catechu) являются четвертичными аминами, обладающими центральным холиномиметическим эффектом. Центральный эффект проявляется в легком стимулирующем действии. Вероятно, население Южной Африки, где широко распространено жевание арекового ореха, использует именно этот холиномиметический эффект. Терапевтическое применение находит только пилокарпин — в форме глазных капель при глаукоме.

Непрямые холиномиметики

Селективное ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели и к продлению его действия. Вещества, ингибирующие АХЭ, называются непрямыми холиномиметиками. Блокада фермента происходит во всех холинергических синапсах, где функционирует АХ. Ингибирующими веществами являются эфиры карбаминовой кислоты (карбаматы, такие как физостигмин, неостигмин) или эфиры фосфорной кислоты (органические фосфаты, такие как параоксон Е600, производное паратиона Е605).

Представители обеих групп взаимодействуют с АХЭ так же, как АХ, и могут быть ингибирующими субстратами для АХЭ. Комплекс эфира с ферментом далее гидролизуется. Скорость гидролиза ацетилхолина определяется деацетилированием фермента, которое происходит быстро (за миллисекунды), и поэтому высокая активность фермента сохраняется. Реакция гидролиза карбамата протекает за несколько часов. Фермент при этом ингибирован. Дефосфорилирование фермента вообще невозможно, поэтому он ингибируется необратимо.

Применение. Четвертичный карбамат неостигмин применяется как непрямой холиномиметик при послеоперационной атонии мочевого пузыря или кишечника. Препарат также применяется при миастении гравис, при недостаточности АХ на концевой пластинке мотонейрона, а также для прекращения действия недеполяризующих миорелаксантов (прекращение кураризации перед выведением из наркоза). Пиридостигмин имеет аналогичные показания к применению. Третичный карбамат физостигмин, проникающий через ГЭБ, применяется в качестве антидота при отравлении атропиноподобными соединениями, так как он может связываться с АХЭ в ЦНС. Неостигмин применяется местно при глаукоме. Карбаматы и органические фосфаты используются в качестве инсектицидов. Они очень токсичны для человека, однако разлагаются быстрее, чем ДДТ.

На ранних стадиях болезни Альцгеймера у некоторых пациентов могут быть улучшены когнитивные способности и замедлено ухудшение состояния благодаря приему ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как ривастигмин, донепецил и галантамин, которые должны назначаться медленно возрастающими дозами. Периферийные побочные эффекты (торможение разрушения ацетилхолина) ограничивают терапию. Донепицил и галантамин — не эфиры карбаминовой кислоты и имеют другой механизм тормозящего действия. Возможно, галантамин усиливает действие ацетилхолина на никотиновые рецепторы.

Читайте также

• Анатомия и физиология нервной системы
• Парасимпатическая нервная система
• Симпатическая нервная система
• Синаптическая передача
• Ацетилхолин
• Холинергические рецепторы и синапсы
• Холинолитики
• Никотин
• Стимуляторы М-холинорецепторов
• Блокаторы М-холинорецепторов
• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)
• Отравление блокаторами ацетилхолинэстаразы
• Нервная передача в нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях
  • N-холинорецепторы
  • Миорелаксанты
  • Средства, действующие на вегетативные ганглии
  • Ганглиостимуляторы
  • Ганглиоблокаторы