Метаболизм ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП и ЛПОВП
Содержание
Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП (прямой транспорт холестерола)
Транспорт холестерола в печень и из печени
Печень состоит из совокупности клеток, известных как дольки печени. Каждая долька снабжается кровью из двух источников. Как и другие органы, долька печени получает насыщенную кислородом кровь, которую приносит печеночная артерия. Но, кроме того, дольки печени снабжаются и венозной кровью, поступающей от кишечника через воротную вену печени. В этом отношении печень является уникальным органом. По воротной вене от кишечника к печени поступают глюкоза и другие образованные при пищеварении вещества. Важно: хиломикроны не транспортируются по воротной вене печени. С током лимфы они переносятся по лимфатической системе и попадают в грудной проток, где присоединяются к току крови. Продукты метаболизма выводятся из печени двумя путями. Большая часть веществ покидает печень через печеночную вену, расположенную в центре дольки. Некоторые вещества — например, соли желчных кислот — выводятся через желчный проток.
Синтез и транспорт холестерола
В печени происходит синтез холестерола из глюкозы. Часть синтезированных молекул холестерола образует сложные эфиры с жирными кислотами, формируя эфиры холестерола — гидрофобные вещества [реакцию катализирует ацил-КоА-холестеролацилтрансфераза (рис. 39.2)]. Вместе с гидрофобными триацилглицеролами эфиры холестерола упаковываются в ядро формирующихся незрелых частиц ЛПОНП, которые покидают печень через печеночную вену и движутся с током крови к периферическим тканям. В капиллярах периферических тканей липопротеинлипаза удаляет из ЛПОНП большую часть триацилглицеролов, гидролизируя их до жирных кислот и глицерола. Образуются остаточные ЛПОНП, или так называемые липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), относительно богатые холестеролом. В результате удаления аполипопротеина Е образуются частицы ЛПНП. Они покидают кровь, связываясь с рецепторами ЛПНП клеток и распадаясь на составляющие их вещества. Синтезированный холестерол выводится из организма после превращения в соли желчных кислот, которые выводятся из печени через желчный проток в кишечник. Здесь большая часть солей желчных кислот реабсорбируется и поступает обратно в печень (это называется энтерогепатической циркуляцией).
Нарушение метаболизма ЛПНП
Гиперлипидемия II типа
При семейной гиперхолестеролемии уровень холестерола в сыворотке крови очень сильно повышен. Без лечения такие больные умирают в молодом возрасте из-за ишемической болезни сердца. Причина развития гиперхолестеролемии — нарушение строения рецепторов ЛПНП. Из-за этого клетки тканей не могут забирать ЛПНП из крови. ЛПНП накапливаются в крови, и их избыточная концентрация приводит к развитию атеросклероза.
Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП (транспорт эндогенных триацилглицеролов)
Биосинтез триацилглицеролов в печени
Из глюкозы можно синтезировать жирные кислоты. Далее эти жирные кислоты этерифицируются, образуя триацилглицеролы. Эти триацилглицеролы не должны накапливаться в печени — в противном случае развивается жировой гепатоз, как у гусей при насильственном кормлении для приготовления фуагра. Гидрофобные жировые глобулы необходимо вывести из печени в водную среду крови. Для этого триацилглицеролы упаковываются в гидрофильную оболочку из фосфолипидов и белков, и в результате образуются ЛПОНП. ЛПОНП выводятся из печени по печеночной вене и транспортируются к периферическим тканям.
Удаление триацилглицеролов из крови тканях-мишенях
По пути к тканям-мишеням формирующиеся ЛПОНП получают от ЛПВП аполипопротеины апоС2 и апоЕ. Теперь они становятся «зрелыми» ЛПОНП. В капиллярах тканей-мишеней апоВЮО и апоЕ связываются с рецептором ЛПОНП, а апоС2 активирует липопротеинлипазу (ее активность также стимулирует инсулин). Липопротеинлипаза гидролизует триацилглицеролы в составе ЛПОНП, расщепляя их на жирные кислоты и глицерол. Их дальнейшая судьба зависит от типа ткани-мишени:
- в жировой ткани жирные кислоты снова связываются с глицеролом и образуют триацилглицеролы — запасные вещества;
- в мышцах жирные кислоты могут использоваться в качестве источника энергии;
- в различных тканях из жирных кислот и глицерола синтезируются фосфолипиды для построения клеточных мембран.
Расщепление липопротеинов промежуточной и низкой плотности (ЛППП и ЛПНП)
В капиллярах периферических тканей под действием липо-протеинлипазы из ЛПОНП образуются ЛППП, из которых затем формируются ЛПНП. В печени аполипопротеин апоВЮО частицы ЛПНП связывается с рецептором ЛПНП. Далее рецепторы интернализуются клеткой, где частицы ЛПНП распадаются на жирные кислоты, глицерол, аминокислоты и холестерол.
Нарушения метаболизма ЛПОНП
Гиперлипидемия III типа
Желтые прожилки на ладонях указывают на гиперлипидемию III типа. Это редкое заболевание, наследуемое по аутосомнорецессивному типу, при котором нарушена структура молекул апоЕ. В норме апоЕ связывают остаточные ЛПОНП и хиломикроны с рецептором, и происходит интернализация и последующее расщепление этих структур в клетке. Но при болезни этого не происходит, и в крови накапливаются остаточные компоненты ЛППП. При электрофорезе сыворотки крови проявляется характерная широкая β-полоса.
Гиперлипидемия IV типа
Это дислипидемия, наследуемая по аутосомно-доминантному типу, при которой образуется избыточное количество триацилглицеролов и соответственно ЛПОНП-частиц. При этом концентрация холестерола в сыворотке крови остается в пределах нормы или слегка повышена.
Метаболизм ЛПВП (обратный транспорт холестерола)
ЛПВП — «хорошие» липопротеины, которые удаляют излишки холестерола
Богатые холестеролом ЛПНП часто называют «плохими» липопротеинами. В отличие от них, ЛПВП являются «хорошими» липопротеинами. ЛПВП удаляют избыток холестеро-га из клеток и переносят его в печень, где холестерол преобразуется в соли желчных кислот.
ЛПВП получают холестерол из двух источников.
При действии липопротеинлипазы на липопротеины в первую очередь происходит гидролиз триацилглицеролов: они расщепляются на жирные кислоты и глицерол. Однако при этом процессе высвобождается и некоторое количе-(ство холестерола, который включается в состав ЛПВП и доставляется в печень, где происходит его утилизация. Белки-переносчики семейства АВС — широко распространенные белки, содержащие АТФ-связывающий участок (ATP-binding cassette). Они транспортируют субстрат, используя энергию гидролиза АТФ. Семейство АВС является одним из самых больших известных семейств белков. Среди них есть и переносчик холестерола АВС-А1, который содержится во многих тканях (на рис. 41.1 не показан). Он переносит избыточный холестерол в частицы ЛПВП, а уже частицы ЛПВП поступают в печень, где холестерол утилизируется.
Удаление холестерола в виде солей желчных кислот
Из холестерола образуются соли желчных кислот, которые через желчный проток поступают в кишечник. Здесь соли желчных кислот эмульгируют жиры, облегчая их последующий гидролиз. Эмульгированные жиры гидролизуются липазой, секретируемой в кишечник поджелудочной железой. Примерно 95% солей желчных кислот всасывается в кишечнике и по воротной вене печени возвращается обратно в печень (так осуществляется «энтерогепатическая циркуляция»). Около 5% солей желчных кислот выводится с фекалиями.
Антихолестероловые препараты способны прерывать цикл энтерогепатической циркуляции. Эти препараты представляют собой положительно заряженные ионообменные смолы, которые связываются с отрицательно заряженными солями желчных кислот. Этот комплекс выводится с фекалиями.
Рис. 41.1. Метаболизм ЛПВП (обратный транспорт холестерола)
