Ганглиоблокаторы

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Ганглиоблокаторы

Эти препараты вызывают блокаду проведения в вегетативных ганглиях без предшествующей фазы возбуждения. К этой группе принадлежат вещества самой разной химической структуры; некоторые примеры приведены на рис. 9.6.

Историческая справка. Структурно-функциональная зависимость

Рисунок 9.6. Структурные формулы ганглиоблокаторов.

Несмотря на то что «антиникотиновое» действие тетраэтиламмония на вегетативные ганглии было впервые описано Маршаллом в 1913 г. (Marshall, 1913), этому соединению долго не уделяли особого внимания. Лишь в 1946 г. Эйксон и My (Ache-son and Мое, 1946) опубликовали работу с подробным анализом действия тетраэтиламмония на сердечно-сосудистую систему и вегетативные ганглии. Бисчетвертичные аммониевые основания были независимо разработаны и изучены Барлоу и Ингом(Barlow and Ing, 1948) и Пейтоном и Зеймисом (Paton and Zai-mis, 1952). Типичный представитель этих соединений — гексаметоний — состоит из двух четвертичных атомов азота, связанных палиметиленовой цепью из 6 атомов углерода (рис. 9.6). Влияние его на скелетные мышцы и М-холинорецепторы незначительно.

Ганглиоблокирующим действием обладают также триэтилсульфониевые соединения, например триметафана камсилат (рис. 9.6). В середине 1950-х гг. в качестве гипотензивного средства был внедрен вторичный амин мекамиламин.

Фармакологические свойства

Почти все эффекты ганглиоблокаторов можно предсказать, исходя из направленности (табл. 6.1) и выраженности (табл. 9.4) влияний вегетативных нервов на внутренние органы. Так, блокада симпатических ганглиев приводит к устранению сосудосуживающего симпатического тонуса и, как следствие, к расширению сосудов, снижению АД, а в некоторых случаях — к улучшению кровоснабжения определенных органов.

При системном действии ганглиоблокаторы могут вызвать атонию мочевого пузыря и кишечника, паралич аккомодации, сухость во рту, снижение потоотделения и (вследствие подавления гемодинамических рефлексов) ортостатическую гипотонию. Эти побочные эффекты резко ограничивают клиническое применение ганглиоблокаторов.

Сердечно-сосудистая система. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов зависит прежде всего от сосудосуживающего симпатического тонуса. Так, у лиц с нормальным АД в положении лежа ганглиоблокаторы почти не оказывают гипотензивного эффекта, но в положении сидя или стоя этот эффект резко выражен. Основной побочный эффект ганглиоблокаторов у больных, не прикованных к постели, — это ортостатическая гипотония. Она в некоторой степени облегчается при физической нагрузке и полностью устраняется при переходе на постельный режим.

Изменения ЧСС под действием ганглиоблокаторов в значительной степени зависят от тонуса блуждающих нервов. У человека ортостатическая гипотония сопровождается умеренной тахикардией, что говорит о неполной ганглионарной блокаде. Если исходная ЧСС была высока, то ганглиоблокаторы могут вызвать ее снижение.

У больных с нормальной функцией сердца ганглиоблокаторы часто вызывают снижение сердечного выброса. Причиной служит уменьшение венозного возврата из-за расширения вен и периферического скапливания крови. Напротив, при сердечной недостаточности сердечный выброс под действием ганглиоблокаторов часто повышается вследствие снижения ОПСС. У больных с артериальной гипертонией сердечный выброс, ударный объем и работа левого желудочка снижаются.

Хотя ОПСС под влиянием ганглиоблокаторов падает, сопротивление сосудов разных органов (и, соответственно, кровоснабжение этих органов) изменяется по-разному. Мозговой кровоток почти не снижается, пока АД не станет ниже 50—60 мм рт. ст. Кровоснабжение скелетных мышц также не меняется, а почечный кровоток и кровоток в органах ЖКТ падают.

Фармакокинетика

Всасывание четвертичных аммониевых и сульфониевых оснований из ЖКТ неполное и непредсказуемое — как из-за низкой проницаемости мембран для этих соединений, так и из-за того, что они подавляют перистальтику кишечника и эвакуацию желудочного содержимого. Мекамиламин всасывается лучше, но может вызвать атонию кишечника вплоть до паралитической кишечной непроходимости.

После попадания в кровь четвертичные аммониевые и сульфониевые основания пребывают в основном во внеклеточном пространстве и удаляются преимущественно в неизмененном виде почками. Мекамиламин накапливается в печени и почках и также выводится в неизмененном виде, но медленно.

Побочные эффекты

К умеренным побочным эффектам ганглиоблокаторов относятся нарушения зрения, сухость во рту, гиперемия конъюнктив, затрудненное начало мочеиспускания, снижение потенции, зябкость, легкий запор (иногда понос),неприятные ощущения в животе, снижение аппетита, изжога, тошнота, отрыжка и горький вкус во рту, а также первые признаки предобморочных состояний, обусловленные ортостатической гипотонией. Более тяжелые побочные эффекты — выраженная ортостатическая гипотония с обмороками, паралитическая кишечная непроходимость, задержка мочи, паралич аккомодации.

Таблица 9.4. Тонус вегетативных нервов и эффекты ганглиоблокаторов

Орган	Преобладающий тонус	Эффекты ганглиоблокаторов
Аргериолы	Симпатический	Расширение, снижение ОПСС, снижение АД
Вены	Симпатический	Расширение, периферическое скапливание крови, снижение венозного возврата, снижение сердечного выброса
Сердце	Парасимпатический	Тахикардия
Сфинктер зрачка	Парасимпатический	Расширение зрачка
Ресничная мышца	Парасимпатический	Паралич аккомодации (фокусирование на отдаленных предметах)
ЖКТ	Парасимпатический	Снижение тонуса и перистальтики, запор, снижение секреции желудка и поджелудочной железы
Мочевой пузырь	Парасимпатический	Задержка мочи
Слюнные железы	Парасимпатический	Сухость во рту
Потовые железы	Симпатический холинергический	Ангидроз
Половые органы	Симпатический	Снижение половых рефлексов

Применение

Из всех когда-либо применяемых ганглиоблокаторов в США сейчас используют только мекамиламин и триметафана камсилат.

В качестве гипотензивных средств для постоянного применения ганглиоблокаторы уступили место более эффективным и безопасным препаратам (гл. 33). При гипертоническом кризе также, как правило, применяют другие препараты (Murphy, 1995; см. также гл. 33), хотя иногда — например как первое средство для быстрого снижения АД при расслаивании аорты, особенно при противопоказаниях к p-адреноблокаторам, — вводят ганглиоблокаторы (Varon and Marik, 2000). Преимущества ганглиоблокаторов в подобных случаях обусловлены тем, что они снижают не только АД, но также (вследствие устранения симпатического тонуса) скорость его нарастания в области расслаивания. При расслаивании аорты вводят триметафана камсилат путем в/в инфузии со скоростью 0,5—3 мг/мин с постоянным контролем АД. Если не появляются признаки ишемии почек, сердца и головного мозга, то скорость инфузии повышают вплоть до нормализации АД. Признак прекращения расслаивания — исчезновение боли. Недостатком триметафана камсилата служит развитие к нему привыкания в течение 48 ч; это привыкание частично обусловлено задержкой жидкости.

Ганглиоблокаторы применяют также для управляемой артериальной гипотонии в хирургии: снижение АД позволяет уменьшить кровопотерю и облегчить манипуляции на кровеносных сосудах (Fukusaki et al., 1999). При этом используют инфузию триметафана камсилата вместо нитропруссида натрия или одновременно с ним: во-первых, некоторые больные не реагируют на нитропруссид натрия, во-вторых, триметафана камсилат блокирует вызванное нитропруссидом натрия повышение симпатического тонуса, и, в-третьих, такое сочетание позволяет снизить дозу нитропруссида натрия (Fahmy, 1985).

Наконец, триметафана камсилат применяют при вегетативной гиперрефлексии. Это состояние обычно наблюдается у больных с высоким перерывом спинного мозга. При этом управление спинальными симпатическими рефлексами со стороны высших центров отсутствует, и периодически возникает резкое рефлекторное повышение симпатического тонуса.

Литература

• Acheson, G.H., and Мое, G.K. The action of tetraethylammonium ion on the mammalian circulation. J. Pharmacol. Exp. Then, 1946, 87: 220-236.
• Adams, P.R., Brown, D.A., and Constanti, A. Pharmacological inhibition of the M-current. J. Physiol., 1982, 332:223—262.
• Drenck, N.E., Lfeda, N., Olsen, N.V., Engbaek, J., Jensen, E., Skov-gaard, L.T., and Viby-Mogensen, J. Manual evaluation of residual curari-
• Katz, B., and Thesleff, S. A study of the 'desensitization’ produce! ! by acetylcholine at the motor end-plate. J. Physiol. (Lond.), 1957,13J-63-80.
• Langley, J.N., and Dickinson, W.L. On the local paralysis of peripheral j ganglia, and on the connexion of different classes of nerve fibers with them. Proc. R. Soc. Lond. [Biol.], 1889, 46:423—431.
• Marshall, C.R. Studies on the pharmaceutical action of tetra-alkyl-ammonium compounds. Trans. R. Soc. Edinb., 1913,1:17-40.
• Primo-Parmo, S.L., Bartels, C.F., Wiersema, B., van deer Spek, A.F., Innis, J.W., and La Du, B.N. Characterization of 12 silent alleles of the human butyrylcholinesterase (BCHE) gene. Am. J. Hum. Genet., 1996, 58:52-64.
• Sine, S.M., and Claudio, T. y- and 8-subunits regulate the affinity and cooperativity of ligand binding to the acetylcholine receptor. J. Biol. Chem. 1991,266:19369-19377.