8510
правок
Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Изменения
Андроген
,Нет описания правки
{{DISPLAYTITLE:Андрогены - мужские гормоны, препараты, эффекты}}
== Андрогены ==
[[Image:Anabolic catabolic.jpg|250px|thumb|right|Схема гормонального взаимодействия организма]]
'''[[Андроген]]ы''' (греч. ανδρεία (мужество, храбрость) + греч. γένος (род, колено))— общее собирательное название группы [[Анаболические стероиды|стероидных гормонов]], производимых половыми железами (яичками у мужчин и яичниками у женщин) и корой [[Надпочечники|надпочечников]] и обладающих свойством в определённых концентрациях вызывать андрогенез, [[Вирилизация|вирилизацию]] организма — развитие мужских вторичных половых признаков — у обоих полов.
== Естественные андрогены ==
* Androstenediol
* Androsterone
== Андрогены в бодибилдинге ==
Практически в любом возрасте у мужчин образуется больше тестостерона, чем у женщин, и это объясняет почти все различия между полами. В I триместре беременности яички плода начинают выделять тестостерон (вероятно, под влиянием секретируемого плацентой ХГ), который играет основную роль в формировании мужских половых органов. К началу II триместра его сывороточная концентрация становится почти такой же, как в середине пубертатного периода — около 250 нг% (рис. 59.2) (Dawood and Saxena, 1977; Forest, 1975). К концу II триместра она падает, но к родам опять достигает примерно 250 нг% (Forest and Cathiard, 1975; Forest, 1975; Dawood and Saxena, 1977), возможно, за счет стимуляции клеток Лейдига Л Г, образующимся в гипофизе плода. В первые дни жизни концентрация тестостерона вновь снижается, затем к 2—3 мес поднимается до 250 нг% и далее падает ниже 50 нг%, оставаясь на таком уровне до начала пубертатного периода (Forest, 1975), С 12—17 лет концентрация тестостерона у мальчиков возрастает значительно сильнее, чем у девочек, к концу подросткового возраста достигая 500—700 и 30—50 нг% соответственно. У мужчин высокая концентрация тестостерона обеспечивает половое созревание и дальнейшее развитие вторичных половых признаков. С возрастом она постепенно уменьшается, внося, возможно, свой вкладв различные проявления старения.
ЛГ, секретируемый гонадотропными клетками гипофиза (гл. 56), — основной стимулятор секреции тестостерона. Возможно, действие Л Г усиливается в присутствии ФСГ — второго гормона этих клеток. В свою очередь, секрецию ЛГ стимулирует гонадолиберин, образующийся в гипоталамусе, а тормозит тестостерон, который напрямую действует на гонадотропные клетки. Секреция ЛГ происходит импульсно, интервал между пиками секреции составляет около 2 ч, а амплитуда пиков выше вут-ренние в утренние часы. Такой характер секреции ЛГ, по-видимому, определяется импульсной секрецией гонадолиберина в гипоталамусе. При гипоталамическом гипогонадизме импульсное введение гонадолиберина нормализует секрецию Л Г и тестостерона, тогда как длительная инфузия гонадолиберина не помогает (Crowley et al., 1985). [[Image:Gm59_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.1. Синтез тестостерона в клетках Лейдига]][[Image:Gm59_2. Толстыми стрелками обозначены основные реакции. Santen, 1995. jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.2. Возрастная динамика сывороточной концентрации тестостерона у мужчин.]]
Секреция тестостерона также происходит импульсно и в основном днем. Его концентрация максимальна в 8:00 и минимальна в 20:00. С возрастом утренняя концентрация тестостерона снижается (Bremner et al., 1983).
Тестостерон оказывает разнообразное действие на многие ткани. Одна из причин такого разнообразия — превращение тестостерона в два других стероидных гормона, дигидротестостерон и эстрадиол (рис. 59.3). Одни эффекты тестостерон вызывает сам, другие оказывает дигидротестостерон, третьи — эстрадиол.
Необратимое восстановление тестостерона в дигидротестостерон катализируется 5а-редуктазой. Оба гормона активируют одни и те же андрогеновые рецепторы, но дигидротестостерон имеет большее сродство к рецепторам (Wilbert et al., 1983) и сильнее влияет на экспрессию генов (Deslypere et al., 1992). Превращаясь в дигидротестостерон в тканях, содержащих 5а-редукгазу, тестостерон может оказывать на них дополнительное воздействие. Описаны два типа 5а-редуктазы: тип 1 (главным образом в печени и экстрагенитальных участках кожи) и тип 11 (в мочевых путях и половых органах у мужчин, а также в коже наружных половых органов у мужчин и женщин). Действие дигидротестостерона на эти ткани описано ниже.[[Image:Gm59_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.3. Активные и неактивные метаболиты тестостерона.]]
Тестостерон инактивируется в печени с образованием андростерона и этиохоланолона (рис. 59.3). Дигидротестостерон превращается в андростерон, андростандион и андростандиол.
Действие на андрогеновые рецепторы. Тестостерон и дигидротестостерон стимулируют одни и те же андрогеновые рецепторы (рис. 59.5), которые относятся к группе внутриклеточных рецепторов, включающей также рецепторы стероидных гормонов, тиреоидных гормонов, кальцитриола, ретиноидов и ряд рецепторов с неизвестными лигандами. Тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с рецепторным доменом рецептора, что позволяет гормон-рецепторному комплексу посредством ДНК-связывающего домена связываться с определенными генами. Гормон-рецепторный комплекс действует как фактор транскрипции, усиливая экспрессию этих генов (Brinkmann and Trapman, 2000).
Лишь в последние годы появились данные о причинах разнообразия эффектов андрогенов в различных тканях. Одна из них — более высокое сродство дигидротестостерона к андрогеновым рецепторам по сравнению с тестостероном (Deslypere et al., 1992; Wilbert et al., 1983). Недавно был описан и другой механизм, связанный с факторами транскрипции (коактиваторами и корепрессорами), специфичными для различных тканей. [[Image:Gm59_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.4. Действие тестостерона (прямое и опосредованное превращением в дигидротестостерон и эстрадиол).]]
Значение андрогенового рецептора четко выявляют последствия мутаций кодирующего его гена. Как и следовало ожидать, мутации, меняющие первичную структуру белка (достаточно замены одной аминокислоты в ДНК-связывающем или рецепторном доменах), вызывают резистентность к тестостерону уже во внутриутробном периоде (McPhaul and Griffin, 1999). Это ведет к нарушению половой дифференцировки и задержке полового развития.
Мутация другого типа вызывает Х-сцепленную бульбоспинальную амиотрофию (синдром Кеннеди). У таких больных увеличено число повторов ЦАГ, кодирующих глутамин, из-за чего удлинен полиглутаминовый участок на N-конце рецептора (Laspada et al., 1991). Это лишь немного снижает чувствительность рецептора к андрогенам, но приводит к прогрессирующей атрофии мотонейронов (механизм последней не известен).
Наконец, мутации объясняют развитие устойчивости к антиандрогенной терапии при метастазирующем раке предстательной железы. Вначале опухоль бывает гормонально-зависимой, по крайней мере отчасти, на чем и основана антиандрогенная терапия. Часто вначале опухоль поддается лечению и размеры ее уменьшаются, но затем вырабатывается устойчивость. У таких бальных больных описаны различные мутации гена андрогенового рецептора, из-за чего рецептор может активироваться другими лигандами или вообще в отсутствие лиганда (Visakorpi et al., 1995).
=== Действие на эстрогеновые рецепторы ===
=== Андрогены в разные периоды жизни ===
'''Внутриутробный период'''. Примерно на 8-й неделе беременности под влиянием ХГ яички плода начинают выделять тестостерон. Местное повышение концентрации тестостерона вызывает дифференцировку вольфовых протоков во внутренние мужские половые органы: придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки. В закладках наружных половых органов тестостерон превращается в дигидротестостерон, под действием которого развиваются половой член и мошонка, а также предстательная железа (George and Wilson, 1992). Усиление секреции тестостерона к концу внутриутробного развития вызывает рост полового члена. [[Image:Gm59_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.5. Структура андрогенового рецептора.]]
'''Новорожденные'''. Значение повышенной секреции тестостерона в первые месяцы жизни не известно.
'''Пубертатный период'''. У мужчин этот период начинается примерно в 12 лет с повышения секреции гонадолиберина в гипоталамусе. Это усиливает выработку гонадотропными клетками ФСГ и ЛГ, которые способствуют росту яичек. Увеличение яичек служит первым признаком полового созревания. Усиленный синтез тестостерона наряду с действием ФСГ на клетки Сертоли стимулирует развитие извитых семенных канальцев в которых и образуются сперматозоиды. Повышение концентрации тестостерона в крови одновременно воздействует на многие ткани, но изменения в большинстве из них происходят постепенно, в течение нескольких лет. Увеличиваются длина и толщина полового члена, появляются складки мошонки, предстательная железа начинает выделять секрет, входящий в состав спермы. Возрастает выработка кожного сала, кожа становится более грубой и жирной, что способствует развитию угрей. Появляются волосы в подмышечных впадинах, на лобке, затем на голенях и наконец на других частях тела и на лице. Развитие оволосения может занять около 10 лет, его завершение говорит об окончании пубертатного периода. Повышаются масса и сила мышц, особенно мышц плечевого пояса, истончается подкожная клетчатка. Быстрее удлиняются трубчатые кости, что веди ведет к общему ускорению роста, однако эпифизарные зоны роста постепенно закрываются, из-за чего рост замедляется и в итоге прекращается. Одновременно утолщаются кости. В результате повышения массы мышц и костной ткани заметно увеличивается вес. Усиливается эритропоэз, и концентрация гемоглобина у мужчин становится выше, чем у мальчиков и женшин. Утолщаются хрящи гортани и понижается голос. Развивается половое влечение.
Повышение концентрации тестостерона в пубертатном периоде отражается и на нервной деятельности: мужчины обычно лучше ориентируются в пространстве, и их поведение в ряде отношений отличается от поведения женщин, в частности мужчины более агрессивны.
=== Эфиры тестостерона ===
Этерификация 17β-гидроксильной группы тестостерона еще больше увеличивает его липофильность. Для лечения гипогонадизма тестостерона энантат или ципионат (рис. 59.6)[[Image:Gm59_6.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.6. Препараты андрогенов]], растворенный в масле, вводят в/м каждые 2—4 нед. В организме эфир гидролизуется; в первые дни после инъекции сывороточная концентрация тестостерона превышает норму, но перед очередной инъекцией опускается до ее нижней границы (Snyder and Lawrence, 1980) (рис. 59.7)[[Image:Gm59_7.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.7. Динамика сывороточной концентрации трех препаратов тестостерона при длительном лечении гипогонадизма.]]. Попытки сделать инъекции более редкими за счет увеличения дозы ведут к большим колебаниям концентрации и снижению эффективности. Тестостерона ундеканоат (рис. 59.6), растворенный в масле, при приеме внутрь всасывается в лимфу, минуя портальный кровоток. Препарат применяют также в/м; при этом постоянная сывороточная концентрация тестостерона поддерживается в течение месяца (Zhang et al., 1998). В США тестостерона ундеканоат не применяют. 17-алкиландрогены. В 1950-х гг. было установлено, что добавление 17-алкильной группы (рис. 59.6) повышает устойчивость тестостерона к разрушению в печени и такие соединения обладают андрогенной активностью при приеме внутрь. Однако их активность ниже, чем у тестостерона, и в то же время они обладают не свойственной тестостерону гепатотоксичностью (Petera et al., 1962; Саbasso, 1994).
=== Препараты андрогенов для накожного применения ===
Полвека назад велись работы по синтезу аналогов тестостерона с преобладанием анаболической активности над андрогенной. Казалось, ряд веществ обладал такими свойствами, поскольку у крыс они оказывали большее влияние на мышцу, поднимающую задний проход, чем на передний отдел предстательной железы (Hershberger and Meyer, 1953). Эти вещества назвали анаболическими стероидами, большинство из них было 17-алкиландрогенами. Однако ни один из них не показал желаемой избирательности у людей. Тем не менее анаболические стероиды широко применяются спортсменами в качестве допинга (см. ниже). Особенность другого алкиландрогена, 7а-метил-19-нортестостерона, — устойчивость к действию 5а-редуктазы (Kumar et al., 1992). Избирательные модуляторы андрогеновых рецепторов. Создание избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов (тамоксифена, ралоксифена), активирующих эстрогеновые рецепторы в одних тканях и блокирующих в других, стимулировало разработку аналогичных модуляторов андрогеновых рецепторов
(Negro-Vilar, 1999). Впрочем, избирательность ралоксифена, по-видимому, связана с большим сродством к одной изоформе эстрогеновых рецепторов, преобладающей в костях и в миокарде, и меньшим сродством к другой форме, характерной для молочной железы и эндометрия. Поскольку обнаружена лишь одна форма андрогеновых рецепторов, избирательное действие на них должно быть основано на тканевой специфичности коактиваторов и корепрессоров — белков, регулирующих влияние внутриклеточных рецепторов на транскрипцию генов-мишеней (Moilanen et al., 1999). Получена группа хинолинов с избирательной андрогенной активностью (Zhi et al., 1999).
Нормализация сывороточной концентрации тестостерона у мужчин с гипогонадизмом ведет к завершению развития вторичных половых признаков и их поддержанию. В течение нескольких недель у таких мужчин должны повыситься половое влечение и работоспособность (Davidson et al., 1979). Через несколько месяцев возрастают мышечная масса и сила и уменьшается масса жировой ткани (Katznelson et al., 1996). Плотность костной ткани достигает максимума в течение 2 лет (Snyder et al., 2000).
=== Побочные эффекты тестостерона ===
'''Старение у мужчин'''. По предварительным данным, заместительная терапия тестостероном у мужчин с возрастным снижением концентрации этого гормона повышает плотность костной ткани и безжировую массу тела и снижает массу жировой ткани (Snyderet ah, 1999а, b). Однако не ясно, не вызывает ли такое лечение рост аденомы предстательной железы, и не увеличивается ли риск проявляющегося клинически рака предстательной железы. Гипогонадизм у женщин. Пока не доказано, что назначение тестостерона женщинам с пониженной сывороточной концентрацией тестостерона способствует росту полового влечения, работоспособности, мышечной массы и силы, а также плотности костной ткани.
'''Допинг'''. Для достижения лучших результатов некоторые спортсмены прибегают к допингу, в том числе используют андрогены. Обычно эти препараты принимают тайком, поэтому их действие изучено хуже, чем действие препаратов, назначаемых при лечении гипогонадизма. Препараты. Спортсмены использовали в качестве допинга почти все андрогены, применяемые в медицине и ветеринарии. Эго Это началось более 20 лет назад, и исходно предпочтение отдавали анаболическим стероидам — 17-алкиландрогенам и другим веществам, якобы обладавшим преимущественно анаболическим действием по сравнению с тестостероном. Поскольку такие соединения могут быть легко выявлены контролирующими организаниями, большее распространение получили ХГ и эфиры тестостерона, повышающие сывороточную концентрацию тестостерона. В последние годы увеличилось использование предшественников тестостерона (андростендиона и дегидроэпианд-ростеронадегидроэпиандростерона), не входящих в списки запрещенных препаратов. Эффективность. Большинство испытаний, посвященных влиянию тестостерона на мышечную силу, были неконтролируе-мыминеконтролируемыми. В одном двойном слепом испытании 43 человека (все мужчины) были разделены на 4 группы: в первых двух группах испытуемые выполняли силовые упражнения на фоне введения тестостерона энантата в дозе 600 мг 1 раз в неделю (более чем в 6 раз выше, чем при заместительной терапии) или плацебо, в третьей и четвертой группах испытуемые получали те же препараты в отсутствие упражнений. Тестостерон увеличивал безжировую массу тела и мышечную силу, а упражнения давали дополнительный эффект (Bhasin et al., 1997).
В другом двойном слепом испытании андростендион (по 100 мг 3 раза в сутки в течение 8 нед) не приводил к увеличению мышечной силы по сравнению с плацебо. Впрочем, это не удивительно, так как средняя концентрация тестостерона также не повышалась (King et al., 1999).
Гепатотоксическое действие свойственно только 17-алкиландрогенам (см. выше). Кроме того, в высоких дозах они чаще других андрогенов нарушают липидный обмен, снижая уровень ЛПВП и повышая уровень ЛПНП. Имеются неподтвержденные сообщения о таких побочных эффектах, как психические расстройства и внезапная смерть от ИБС, предположительно связанная с изменением липидного профиля и повышением свертываемости крови.
Некоторые побочные эффекты андрогенов особенно заметны у женщин и детей — свойственный мужчинам характер оволосения, залысины и угри. У мальчиков увеличивается половой член, у женщин — клитор. Мальчики и девочки прекращают расти из-за преждевременного закрытия эпифизарных зон роста. Контрацепция у мужчин. Разрабатываются контрацептивы для мужчин, содержащие андрогены (в том числе в сочетании с другими препаратами). Их действие основано на подавлении секреции ЛГ в гипофизе и последующем уменьшении синтеза эндогенного тестостерона. В норме концентрация тестостерона в яичках примерно в 100 раз превышает таковую в крови. Высокая концентрация тестостерона нужна для сперматогенеза, нее ее снижение резко тормозит этот процесс. Впрочем, в первых попытках использования тестостерона для подавления сперматогенеза потребовалась вдвое большая дозa тестостерона энантата, чем для заместительной терапии, и все равно не удавалось полностью подавить сперматогенез у всех мужчин (WHO Task Force for the Regulation of Male Fertility, 1996). В других ранних испытаниях применяли антагонисты гонадолиберина, подавляющие секрецию ЛГ, в сочетании с заместительной терапией тестостероном (Pavlou et al., 1991). Однако такое сочетание не подходит для широкого применения, так как имеющиеся антагонисты гонадолиберина надо вводить в виде ежедневных инъекций, вызывающих выброс гистамина. Более перспективно сочетание прогестагенов с физиологическими дозами тестостерона для подавления секреции Л Г и сперматогенеза при сохранении нормальной сывороточной концентрации тестостерона (Bebb et al., 1996). Сейчас проходят испытание тестостерона ундеканоат для инъекций, обеспечивающий относительно стабильную сывороточную концентрацию тестостерона в течение месяца (Zhang et al., 1999), и 7а-метил-19-нортестостерон, синтетический андроген, не восстанавливаемый 5а-редуктазой и потому не действующий на предстательную железу (Cummings et al., 1998).
'''Истощение'''. Анаболическую активность тестостерона пытались использовать для лечения атрофии мышц и истощения, но в большинстве случаев этот метод оказался неэффективным. Исключение составляет лечение атрофии мышц при СПИДе, сопровождающейся гипогонадизмом. У больных СПИДом мужчин с атрофией мышц и пониженной сывороточной концентрацией тестостерона такое лечение повышает мышечную массу и силу (Bhasin et al., 2000).
'''Читайте отдельную статью:''' [[Побочные эффекты стероидов и как снизить вред стероидов]]
{{Ф|4=4}}
[[Категория:Фармакология]]