== Витамин В12, фолиевая кислота и лечение мегалобластных анемий==

[[Цианокобаламин|Витамин В 12 В12 (Цианокобаламин)]] и [[фолиевая кислота ]] — незаменимые компоненты пищи. Нехватка любого из этих витаминов нарушает синтез ДНК во всех делящихся клетках. Особенно чувствительны к их дефициту активно пролиферирующие ткани, в частности кроветворная. Мегалобластная анемия — ранний признак дефицита; при этом тяжелая анемия сочетается с макроцитозом. Сделанное более 100 лет назад описание нарушения кроветворения при этой патологии, названной пернициозной анемией, стимулировало исследования, которые привели к открытию витамина В]2 и фолиевой кислоты. Характерная картина крови по сей день используется для диагностики и оценки результатов лечения после назначения этих витаминов.

=== Историческая справка. ===  Увлекательная история открытия витамина В12 и фолиевой кислоты началась более 170 лет назад. Она включает два открытия, отмеченные Нобелевскими премиями. Первые описания мегалобластной анемии были сделаны, по-видимому, Кумбом и Аддисоном в 1824 г. Уже тогда Кумб предположил, что болезнь каким-то образом связана с пищеварением, колишьв 1860 г. Остин Флинт впервые описал резкую атрофию слизистой желудка и предположил ее возможную связь с анемией. Термин «прогрессирующая пернициозная анемия» был введен Бирмером в 1872 г. Он сохранился до наших дней, хотя чаще мегалобластную анемию называют болезнью Аддисона—Бирмера.

=== Взаимосвязь витамина В,2 В12 и фолиевой кислоты. ===  Основные метаболические процессы, в которых участвуют витамин В,2 и фолиевая кислота, показаны на рис. 54.6. Внутри клетки витамин В|2 В12 существует в виде двух активных коферментов: метилкобаламина и аденозилкобаламина (Linnell et al., 1971). Аденозилкобаламин (5'-дезоксиаде-нозилкобаламиндезоксиаденозилкобаламин) служит коферментом митохондриальной метилмалонил-КоА-мутазы, которая катализирует изомеризацию L-метил мал онилметилмалонил-КоА в сукцинил-КоА(Weissbach and Taylor, 1968). Эта реакция важна для углеводного и липидного обмена, но никак не связана с метаболизмом фолиевой кислоты. Напротив, метилкобала-мин метилкобаламин требуется для работы метионинсинтазы, необходимой для нормального метаболизма фолиевой кислоты (Weir and Scott, 1983). Метильные группы, отдаваемые метил-ТГФК, идут на образование метилкобаламина, служащего донором метильной группы при синтезе метионина из гомоцистеина. Это взаимодействие фолиевой кислоты с кобаламином жизненно важно для нормального синтеза пуринов и пиримидинов, а следовательно, и ДНК. Реакция, катализируемая метионинсинта-зой, отвечает за кругооборот фолатных коферментов, поддержание внутриклеточной концентрации полиглу-таматов полиглутаматов фолиевой кислоты и, через синтез метионина и его производного, S-аденозилметионина, за поддержание ряда реакций метилирования.

== Витамин В12== === Химическая структура ===

Химическая структура. Структурная формула витамина В[2 В12 приведена на рис. 54.7 (Pratt, 1972). Его молекула состоит из трех частей: 1) плоская часть, или корриновое ядро, — кольцевая порфириноподобная структура с четырьмя восстановленными пиррольными кольцами (на рис. 54.7: A—D), связанными с центральным атомом кобальта и множеством метильных, ацетамидных и пропионамидных остатков; 2) 5,6-диметилбензимидазо-льный нуклеотид, соединенный почти под прямым углом с корриновым ядром через атом кобальта и боковую пропионатную цепь пиррольного кольца С; 3) R-группа, связанная с атомом кобальта в шестом координационном положении. R-группы наиболее важных стабильных форм витамина В|2В12, цианокобаламина и гидроксикобаламина, а также активных коферментов, метилкобаламина и аденозилкобаламина, приведены на рис. 54.7.

=== Роль в обмене веществ. ===  Активные коферменты, метилко-баламин метилкобаламин и аденозилкобаламин, незаменимы для роста и деления клеток. Метилкобаламин нужен для образования метионина и S-аденозилметионина из гомоцистеи-нагомоцистеина. Кроме того, при дефиците витамина В12 происходит накопление метилтетрагидрофолатов, вызывая дефицит всех других форм фолиевой кислоты (см. выше, а также рис. 54.6 и 54.7). Именно этот процесс приводит к нарушениям кроветворения при авитаминозе В12 (Herbert and Zalusky, 1962). Аденозилкобаламин участвует в изомеризации Ь-метилмалонил-КоАвсукцинил-КоА(рис. 54.6). Источники. В организме человека витамин В12 не образуется. Однако некоторые микроорганизмы, живущие в почве, воде, нечистотах и кишечнике животных, способны синтезировать этот витамин. Растительные продукты, не загрязненные такими микробами, не содержат витамина В12, так что животные зависят от его выработки микроорганизмами в ЖКТ или от потребления животной пищи, содержащей этот витамин. Суточная потребность человека в витамине (3—5 мкг) удовлетворяется за счет продуктов животного происхождения. В то же время у строгих вегетарианцев дефицит витамина В,2 В12 редок. Некоторое его количество они получают с бобовыми, которые загрязняются бактериями, способными к синтезу витамина В,2; кроме того, вегетарианцы обычно обогащают пищу разнообразными витаминами и минеральными веществами.

=== Всасывание, распределение, потери и суточная потребность. ===  В желудке витамин В12, содержащийся в пище, высвобождается и связывается с R-белками, обнаруженными в слюне и желудочном соке. В двенадцатиперстной кишке под действием панкреатических ферментов комплекс витамина В,2 с R-белками разрушается, а витамин В12 связывается с внутренним фактором Касла. Достигнув подвздошной кишки, этот комплекс соединяется с рецепторами на клетках слизистой и активно переносится в кровоток. Для транспорта витамина В,2 в подвздошной кишке требуются достаточное количество внутреннего фактора Касла, желчь и бикарбонат натрия, поддерживающий нужное значение pH (Allen and Mehlman, 1973; Herzlichand Herbert, 1984). Дефицит витамина B12y взрослых редко возникает от его недостатка в пище; чаще он отражает нарушение того или иного этапа всасывания (рис. 54.8). Ахлоргидрия и сниженная секреция внутреннего фактора Касла обкладочными клетками из-за атрофии слизистой или после резекции желудка — частая причина дефицита витамина В|2 у взрослых. Важную роль играют также антитела к об кладочным клеткам и внутреннему фактору Касла. Всасывание может нарушаться и при болезнях поджелудочной железы (отсутствие секреции протеаз), синдроме слепой петли, гельминтозах, спру, а также локальном поражении слизистой подвздошной кишки или ее резекции.

Доставка витамина B,2 B12 в ткани напрямую зависит от запаса этого витамина в печени, а также от количества витамина, связанного с транскобаламином II (рис. 54.8). Так как измерить запасы витамина В]2 В12 в печени нелегко, на практике определяют концентрацию витамина в сыворотке. В норме эта концентрация составляет 150—660 пмоль/л (около 200—900 пг/мл); более низкий уровень обычно свидетельствует о дефиците витамина В )2В12. Такое соответствие нарушается лишь при высоком уровне транскобаламинов I и III (например, при болезнях печени или миелопролиферативных заболеваниях). Поскольку связь с этими белками достаточно прочна, витамин В]2 В12 становится малодоступным для клеток, несмотря на его нормальный или даже повышенный уровень в сыворотке (Retief et al., 1967). Описаны по меньшей мере две семьи с наследственным дефицитом транскобаламина II (Hakami et al., 1971; Hitzig et al., 1974). У этих больных отмечалась мегалобластная анемия, несмотря на близкий к нормальному уровень витамина В12 в сыворотке. Парентеральное введение витамина В12 было эффективным при дозах, превышающих его экскрецию почками.

Рисунок 54.8. Всасывание и распределение витамина В12. Дефицит витамина В,2 может быть результатом: его дефицита в пище (1), нарушения секреции внутреннего фактора Касла, или болезни Аддисона—Бирмера (2), поражения подвздошной кишки (3), врожденного дефицита транскобаламина II (4) или быстрого истощения запасов в печени из-за нарушения кишечно-пе-ченочного кругооборота (5). Кроме того, при болезнях печени и избытке транскобаламинов I и III (6) может нарушаться поступление витамина В,2 к тканям, несмотря на его высокую сывороточную концентрацию. Наконец, образование метилкобалами-на метилкобаламина нарушается при нарушении транспорта витамина В,2 в клетку (7) и дефиците фолиевой кислоты в виде метил-ТГФК. Тк1 — транскобаламин I, Тк11 — транскобаламин II, ТкШ — транско-баламин III, В|2 — витамин В12.

У детей с метилмалоновой ацидемией и гомоцистинурией были описаны нарушения внутриклеточного метаболизма витамина В12- К ним относятся неспособность клеток к транспорту или накоплению витамина из-за нарушения синтеза внутриклеточного связывающего белка, нарушения образования аде-нозилкобаламина или наследственной недостаточности метил-малонил-КоА-мутазы (Cooper, 1976). Авитаминоз В12. Диагноз обычно ставится по характерным нарушениям кроветворения и неврологической симптоматике. Чувствительность кроветворения к дефициту витамина В|2 связана с высокой пролиферативной активностью клеток. Столь же высокая потребность в витамине присуща и другим активно делящимся клеткам (например, клеткам слизистых или эпителия шейки матки).

=== Лечение витамином В12. ===  Витамин В12 может применяться в чистом виде, а также входить в состав комбинированных препаратов (с другими витаминами и минералами). Существуют лекарственные формы как для приема внутрь, так и для инъекций. Выбор препарата определяется причиной авитаминоза. Так, препараты для приема внутрь можно использовать с профилактической целью, но при дефиците внутреннего фактора Касла или патологии подвздошной кишки их ценность невелика. Хотя небольшое количество витамина В12 всасывается путем простой диффузии, при его выраженном дефиците полагаться на прием внутрь нельзя. Поэтому для лечения авитаминоза В12 препаратом выбора остается цианокобаламин, вводимый в/м или глубоко в подкожную клетчатку.

1. *Профилактически витамин В,2 следует назначать, только если есть основания ожидать его дефицита. Показаниями к такому применению служат алиментарный дефицит у строгих вегетарианцев и нарушенное всасывание при некоторых болезнях тонкой кишки и после гаст-рэктомиигастрэктомии. Если нарушения функции ЖКТ нет, может быть показан профилактический прием внутрь комплексов витаминов и минеральных веществ, включающих витамин В |2В12. В остальных случаях назначают ежемесячные инъекции цианокобаламина.

2. *Относительная легкость лечения авитаминоза В|2 В12 не отменяет необходимости поиска его причины. Этот диагноз чаще всего подозревают при макроцитарной анемии или необъяснимых психических и неврологических нарушениях. Для выявления причины авитаминоза необходимо оценить содержание витамина В12 в пище, его всасывание в ЖКТ и транспорт.

3. *Лечение должно быть максимально специфичным. Хотя существует множество поливитаминов, их неприцельное применение при авитаминозе В,2 бывает опасным. Подобные препараты иногда содержат достаточно фолиевой кислоты, чтобы восстановить кроветворение и замаскировать дефицит витамина В|2В12, что позднее приведет к появлению или нарастанию неврологической симптоматики.

4. *Хотя пробное лечение небольшими дозами витамина В|2 В12 помогает в диагностике, для пожилых больных с тяжелой анемией промедление с коррекцией анемии может стать роковым. Для быстрейшего достижения эффекта таким больным назначают одновременно витамин В12 и фолиевую кислоту, а также переливают кровь.

5. *Эффективность длительного лечения витамином В12 необходимо проверять каждые 6—12 мес, если нет особых показаний. При сопутствующей патологии или повышенном расходе витамина (например, при беременности) контрольные обследования следует проводить чаше.

==== Лечение впервые выявленного авитаминоза В12. ====  Тактика лечения определяется тяжестью болезни. При неосложненной В12-де-фииитной анемии с небольшим или умеренным снижением уровня гемоглобина, без лейкопении и тромбоцитопении, а также без неврологической симптоматики используют монотерапию витамином В12. Лечение можно даже отсрочитьдо завершения поиска причины авитаминоза. В этой ситуации для подтверждения диагноза возможно также проведение пробного лечения небольшими дозами витамина В12 (1 —10 мкг/сут в/м).

==== Поддерживающая терапия витамином В12. ====  Однажды начатое лечение витамином В12 должно проводиться пожизненно. Следует объяснить больному и его родственникам необходимость лечения и назначить ежемесячные инъекции витамина. Введение 100 мкг цианокобаламина каждые 4 нед обеспечивает достаточное содержание витамина В|2 в крови и тканях. При тяжелой неврологической симптоматике лечение начинают с больших доз. Для достижения быстрейшего и максимально полного восстановления можно назначать препарат в дозе 100 мкг ежедневно или несколько раз в неделю в течение нескольких месяцев. Контрольный анализ крови и исследование сывороточной концентрации витамина В,2 проводят через 3—6 мес после начала лечения. Так как устойчивость к терапии может развиться в любое время, подобное обследование должно проводиться регулярно в течение всей жизни. ==== Другие показания к назначению витамина В12 ====

Другие показания к назначению витамина В12. Витамин В]2 используют также при других заболеваниях: невралгии тройничного нерва, рассеянном склерозе и других нейропатиях, различных психических расстройствах, задержке роста, истощении, а также в качестве тонизирующего средства при перегрузках или повышенной утомляемости. Тем не менее эффективность препарата при этих состояниях не доказана. Поддерживающая терапия витамином В)2 иногда помогает детям с метилмалоновой ацидемией (Cooper, 1976).

== Фолиевая кислота==

=== Химическая структура и роль в обмене веществ. ===  Структурная формула фолиевой (птероилглутаминовой) кислоты приведена на рис. 54.9. Ее молекула состоит из птеридинового кольца, соединенного метиленовым мостиком с парааминобензойной кислотой, которая, в свою очередь, соединена амидной связью с глутаминовой кислотой. Именно это вещество используется в терапевтических целях, но основной пищевой предшественник фолатов и активный кофермент, участвующий в обмене веществ, имеют другую структуру. После всасывания фолиевая кислота быстро восстанавливается в позициях 5, 6, 7 и 8 до ТГФК, которая затем выступает в качестве акцептора ряда одноуглеродных групп. Последние присоединяются к атомам С-5 или С-10 птеридинового кольца или соединяют собой эти атомы, образуя новое пятичленное кольцо. Самые важные формы этого кофермента показаны на рис. 54.9; ниже перечисляются их функции в клеточном метаболизме (см. также выше, «Взаимосвязь витамина В|2 В12 и фолиевой кислоты», и рис. 54.6).

'''Превращение гомоцистеина в метионин'''. В этой реакции участвует метил-ТГФК в качестве донора метильной группы и витамин В12 в качестве кофактора. '''Превращение серина в глицин'''. В этой реакции метиленовая группа переносится от серина на ТГФК с образованием 5,10-ме-тилен-ТГФК — кофермента, необходимого для синтеза дезокси-ТМФ. Кофактором служит пиридоксальфосфат. '''Синтез дезокси-ТМФ'''. 5,10-метилен-ТГФК служит донором метиленовой группы и восстанавливающих эквивалентов для дезокси-УМФ в лимитирующей синтез ДН К реакции образования дезокси-ТМФ.

Превращение серина '''Метаболизм гистидина'''. ТГФК выступает в качестве акцептора формиминовой группы в глицин. В этой реакции метиленовая группа переносится от серина на ТГФК с образованием 5,10превращения формими-ме-тилен-ТГФК — кофермента, необходимого для синтеза дезок-си-ТМФ. Кофактором служит пиридоксальфосфатноглутаминовой кислоты в глутаминовую.

'''Синтез дезокси-ТМФпуринов'''. Производные фолиевой кислоты участвуют в двух этапах синтеза пуринов, а именно в переносе формильной группы на глицинамидрибонуклеотид (от 5,10-метилен-ТГФК служит донором метиленовой группы ) и восстанавливающих эквивалентов для дезокси5-аминоимидазол-4-карбоксамидрибонуклеотид (от 10-УМФ фор-мип-ТГФК). В этих реакциях в растущее пуриновое кольцо включаются атомы углерода соответственно в лимитирующей синтез ДН К реакции образования дезокси-ТМФпозициях 8 и 2.

Метаболизм гистидина'''Присоединение и отщепление формиата'''. В этой обратимой реакции участвуют ТГФК выступает в качестве акцептора формиминовой группы в реакции превращения формимии 10-формил-ноглутаминовой кислоты в глутаминовуюТГФК.

Присоединение Источником фолиевой кислоты служат многие виды пиши, в первую очередь — свежая зелень, печень, дрожжи и отщепление формиатанекоторые фрукты. В этой обратимой реакции участвуют ТГФК Однако при длительном приготовлении пиши до 90% фолиевой кислоты разрушается. Суточный рацион среднего американца содержит 50—500 мкг фолиевой кислоты; люди, потребляющие большое количество свежих овошей и 10-формил-ТГФКмяса, получают до 2 мг фолиевой кислоты. Норма суточной потребности для взрослых составляет 400 мкг, однако беременным и кормяшим женщинам, больным с гемолитическими анемиями и другими пролиферативными процессами иногда требуется 500—600 мкг/сут и более (табл. XIII.2). Для профилактики дефектов нервной трубки у плода рекомендуется ежедневно получать не менее 400 мкг фолиевой кислоты (с едой или пищевыми добавками) начиная с месяца, предшествующего зачатию, до конца I триместра. Повышенное потребление фолиевой кислоты рекомендуется также больным с высокой сывороточной концентрацией гомоцистеина.

Суточная потребность. Источником фолиевой кислоты служат многие виды пиши, в первую очередь — свежая зелень, печень, дрожжи и некоторые фрукты. Однако при длительном приготовлении пиши до 90% фолиевой кислоты разрушается. Суточный рацион среднего американца содержит 50—500 мкг фолиевой кислоты; люди, потребляющие большое количество свежих овошей и мяса, получают до 2 мг фолиевой кислоты. Норма суточной потребности для взрослых составляет 400 мкг, однако беременным и кормяшим женщинам, больным с гемолитическими анемиями и другими пролиферативны-ми процессами иногда требуется 500—600 мкг/сут и более (табл. XIII.2). Для профилактики дефектов нервной трубки у плода рекомендуется ежедневно получать не менее 400 мкг фолиевой кислоты (с едой или пищевыми добавками) начиная с месяца, предшествующего зачатию, до конца I триместра. Повышенное потребление фолиевой кислоты рекомендуется также больным с высокой сывороточной концентрацией гомоцистеина. === Всасывание, распределение и выведение. ===  Как и в случае авитаминоза В12, для правильной диагностики и лечения дефицита фолиевой кислоты необходимо понимать механизмы всасывания и внутриклеточного метаболизма этого витамина (рис. 54.10). В пище фолиевая кислота содержится главным образом в виде восстановленных полиглутаматов (Tamura and Stokstad, 1973), поэтому для ее всасывания необходимо присутствие на мембране клеток слизистой у-глутамилгидролазы (Rosenberg, 1976). Слизистая двенадцатиперстной кишки и верхнего отдела тощей кишки содержит много дигидрофолатредуктазы, там же происходит и метил ирован ие почти всей всосавшейся восстановленной фолиевой кислоты. Так как основное всасывание идет в проксимальных отделах тонкой кишки, дефицит фолиевой кислоты нередко бывает следствием поражения тощей кишки. Так, дефицит фолиевой кислоты с мегапобластной анемией часто возникает при спру и целиакии.

Внутри клетки метил-ТГФК служит донором метиль-ных групп для образования метилкобаламина, а также источником ТГФК и других производных фолиевой кислоты (см. выше). Запасы фолиевой кислоты хранятся в клетках в виде полиглутаматов (Baugh and Krumdieck, 1969). Дефицит фолиевой кислоты. Это состояние часто встречается при поражениях тонкой кишки, при которых нарушается всасывание фолиевой кислоты и ее кишечно-печеночный кругооборот. При алкоголизме, с одной стороны, заметно снижается поступление фолиевой кислоты с пищей, а с другой — нарушается ее кишечно-пече-ночный кругооборот в результате токсического действия этанола на гепатоциты. Алкоголизм — вероятно, самая частая причина дефицита фолиевой кислоты и вызванного этим дефицитом мегалобластного эритропоэза. В то же время такой дефицит лучше всего поддается лечению, так как возврат к нормальному питанию оказывается достаточным для восстановления кроветворения. Болезни, протекающие с большой пролиферативной активностью клеток (например, гемолитические анемии), также могут сопровождаться дефицитом фолиевой кислоты. Ингибиторы дигидрофолатредукгазы (метотрексат, тримето-прим) и препараты, нарушающие всасывание фолиевой кислоты и ее запасание в тканях (некоторые противосудорожные препараты, пероральные контрацептивы), могут снижать концентрацию фолиевой кислоты в крови и вызывать мегалобластную анемию (Stebbins et а\., 1973; Stebbins and Bertino, 1976).

Рисунок 54.10. Всасывание и распределение производных фолиевой кислоты. Фолиевая кислота, содержащаяся в пище в вине полиглутаматов. в процессе всасывания в ЖКТ гидролизуется до моноглутамата, восстанавливается и метилируется в метил! I ФК === Дефицит фолиевой кислоты обычно появляется в результате ее недостатка в пище (1) и поражения тонкой кишки (2). При уремии, алкоголизме и болезнях печени может изменяться содержание фолатевязывающих белков в плазме (3) и нарушаться кишечно-печеночный кругооборот фолиевой кислоты (4), то есть секреция метил-ТГФК в желчь с последующей реабсорбцией. Наконец, при дефиците витамина В)3 возникает «фолатная ловушка» — происходит накопление фолиевой кислоты в виле метил-ТГФК (5), что уменьшает количество ТГФК, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов. ДГФК — л и гидрофолиевая кислота, ФК — фолиевая кислота.===

Лучший способ выявления дефицита фолиевой кислоты — измерение ее концентрации в сыворотке и в эритроцитах микробиологическими методами или методом конкурентного связывания. В норме сывороточная концентрация фолиевой кислоты составляет 9—45 нмоль/л (4—20 нг/мл). Эта концентрация сильно зависит от содержания фолиевой кислоты в пище и действия ингибиторов ее транспорта (например, этанола) или метаболизма. Так, при запое уже через 24—48 ч сывороточная концентрация фолиевой кислоты выходит за нижнюю границу нормы (Eichner and Hillman, 1971, 1973). После ртмены отмены алкоголя она быстро восстанавливается, хотя эритропоэз может еще оставаться мегалобластным. Подобные колебания снижают ценность определения сывороточной концентрации фолиевой кислоты. Для диагностики стойкого дефицита фолиевой кислоты можно воспользоваться измерением ее содержания в эритроцитах или определением ее запасов в лимфоцитах с помощью супрессивной пробы с дезоксиуридином (Herbert etal., 1973). Положительный результат любого из этих исследований свидетельствует о продолжительном дефиците фолиевой кислоты, ведущем к появлению популяции клеток со сниженными запасами витамина.

'''Побочные эффекты'''. Описаны редкие аллергические реакции на в/м введение фолиевой кислоты и фолината кальция. При наличии подобных реакций в анамнезе лечение следует проводить с осторожностью. При приеме внутрь фолиевая кислота обычно нетоксична. Даже при дозе 15 мг/сут подтвержденных сообщений о побочном действии нет. В больших дозах фолиевая кислота снижает противосудорожное действие фенобарбитала, фени-тоина и примидона, а также учащает припадки у детей с эпилепсией (Reynolds, 1968). Хотя не все исследования это подтверждают, ФДА рекомендовало ограничить содержание фолиевой кислоты в таблетках до 1 мг.

=== Общие принципы лечения. Терапевтическое применение фолиевой кислоты ограничивается профилактикой и лечением дефицита этого витамина. Как и в случае с витамином В12, результаты лечения зависят от правильности диагностики и понимания патогенеза дефицита у данного больного. Общие принципы лечения следующие.===

1. С профилактической целью фолиевую кислоту назначают только по показаниям. Обогащение пищи необходимо лишь в том случае, если потребность в витамине превышает его содержание в обычном рационе. Ежедневный прием поливитаминов, содержащих 400— 500 мкг Терапевтическое применение фолиевой кислоты, широко назначают беременным (для профилактики дефектов нервной трубки) ограничивается профилактикой и кормящим женщинамлечением дефицита этого витамина. Родившим ранее ребенка Как и в случае с дефектом нервной трубки рекомендуется даже повысить дозу до 4 мг/сут (MRC Vitamin Study Research Groupвитамином В12, 1991)результаты лечения зависят от правильности диагностики и понимания патогенеза дефицита у данного больного. Больные, находящиеся на полном парентеральном питании, должны получать фолиевую кислоту в/в, так как запасы фолатов в печени ограничены. Взрослым, страдающим болезнями, сопровождающимися высокой пролиферативной активностью клеток (например, гемолитическими анемиями), обычно нужны большие дозы фолиевой кислоты (по 1 мг 1 —2 раза в сутки). Больным с повышенным уровнем гомоцистеина также назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сутОбщие принципы лечения следующие.

2*С профилактической целью фолиевую кислоту назначают только по показаниям. Как и при авитаминозе В12Обогащение пищи необходимо лишь в том случае, все больные с фолиеводефицитной анемией нуждаются если потребность в витамине превышает его содержание в обследовании обычном рационе. Ежедневный прием поливитаминов, содержащих 400— 500 мкг фолиевой кислоты, широко назначают беременным (для поиска причины болезнипрофилактики дефектов нервной трубки) и кормящим женщинам. Особое внимание нужно обращать Родившим ранее ребенка с дефектом нервной трубки рекомендуется даже повысить дозу до 4 мг/сут (MRC Vitamin Study Research Group, 1991). Больные, находящиеся на прием лекарственных средствполном парентеральном питании, должны получать фолиевую кислоту в/в, так как запасы фолатов в печени ограничены. Взрослым, страдающим болезнями, сопровождающимися высокой пролиферативной активностью клеток (например, употребление алкоголягемолитическими анемиями), состояние ЖКТ и сведения о недавних поездкахобычно нужны большие дозы фолиевой кислоты (по 1 мг 1 —2 раза в сутки). Больным с повышенным уровнем гомоцистеина также назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут.

3*Как и при авитаминозе В12, все больные с фолиеводефицитной анемией нуждаются в обследовании для поиска причины болезни. Лечение всегда должно быть максимально прицельным. Поливитаминных препаратов следует избегатьОсобое внимание нужно обращать на прием лекарственных средств, употребление алкоголя, если нет оснований предполагать дефицит нескольких витаминовсостояние ЖКТ и сведения о недавних поездках.

4*Лечение всегда должно быть максимально прицельным. Всегда Поливитаминных препаратов следует помнить о возможности ошибочного назначения фолиевой кислоты при авитаминозе В12. Большие дозы фолиевой кислоты могут устранить мегалоб-ластную анемию, поскольку дигидрофолатредуктаза превращает фолиевую кислоту в ТГФК, обходя «фолатную ловушку». Однако это лечение не предотвращает и не устраняет вызванные дефицитом витамина В12 неврологические нарушенияизбегать, которые продолжают нарастать и могут стать необратимымиесли нет оснований предполагать дефицит нескольких витаминов.

*Всегда следует помнить о возможности ошибочного назначения фолиевой кислоты при авитаминозе В12. Большие дозы фолиевой кислоты могут устранить мегалоб-ластную анемию, поскольку дигидрофолатредуктаза превращает фолиевую кислоту в ТГФК, обходя «фолатную ловушку». Однако это лечение не предотвращает и не устраняет вызванные дефицитом витамина В12 неврологические нарушения, которые продолжают нарастать и могут стать необратимыми. '''Лечение впервые выявленного дефицита фолиевой кислоты'''. Как уже говорилось в разделе, посвященном витамину В12, лечение впервые выявленной мегалобластной анемии начинается с инъекции витамина В12 и фолиевой кислоты. Поскольку лечение часто бывает необходимо начать еще до установления точной причины болезни, важно учитывать возможность сочетанного дефицита обоих витаминов, так как реакция на лечение одним витамином в этом случае будет недостаточной. Примером заболевания, при котором распространен такой сочетанный дефицит, может служить целиакия. При наличии показаний витамин В|2 (100 мкг) и фолиевую кислоту (1—5 мг) вводят в/м, после чего на 1 —2 нед в качестве поддерживающей терапии назначают фолиевую кислоту по 1—2 мг/сут внутрь. Рекомендации по лечению витамином В|2 приведены выше.