== Медикаментозное лечение аффективных тревожных расстройств ==

Как психиатру, так Тревога — основной симптом многих психических расстройств и практически неизбежная составляющая целого ряда соматических заболеваний. Тревогу испытывал почти каждый. Она тесно связана с нормальным страхом и врачу общей практики чрезвычайно часто приходится видеть больныхслужит адаптивной реакцией. Таким образом, страдающих аффективными расстройствамитревога сама по себе очень редко может рассматриваться как болезненное состояние. Тяжесть этих расстройств широко различается, начиная В отличие от нарушений адаптации и дистимии и заканчивая тяжелыминормальной тревоги, инвалидизирующими и опасными для жизни заболеванияминевротическую тревогу трудно объяснить с биологических или психологических позиций. Согласно статистикеСовременные гипотезы связывают ее происхождение с гиперактивностью адренергической системы или нарушением серотонинергической системы головного мозга (Stein and Uhde, 10—15% больных тяжелыми аффективными расстройствами кончают жизнь самоубийством1998). Однако эти цифры совершенно не отражают реальное значение Тревога служит частым проявлением депрессии и особенно дистимии (смягченного и социальную цену этих заболеваний. Известнозатяжного варианта депрессии), что депрессия очень часто не диагностируетсяпанического расстройства, не лечится вообще или лечится недостаточно. По-видимомуагорафобии и других фобий, выявляются лишь каждый четвертый или третий из таких больныхневроза навязчивых состояний, нарушений пищевого поведения и примерно такая же часть от этих выявленных больных получают полноценное лечение многих психопатий (Isaacson et al.Воегпег and Moller, 19921999; Ка-ton et alLiebowitz, 1993).Иногда, 1992; Kind and Sorensenнесмотря на тщательное обследование, 1993; McCombs et alу больного не удается выявить никакого основного заболевания., 1990; SuominenetalВ других случаях одновременно с выявлением и лечением основного заболевания необходимо устранять тревогу.В таких ситуациях нередко показаны анксиолитические средства (Taylor, 1998). Недостатки диагностики связаны отчасти с тем, что многие больные депрессией, обращаясь к врачу, предъявляют расплывчатые соматические жалобы, говорят о тревоге, бессоннице, но не упоминают при этом о плохом настроении.

В прошлом неадекватность лечения частично была обусловлена страхом врачей перед назначением трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО, обладающих множеством побочных эффектов и опасных настоящее время при передозировке. Это особенно касалось тех случаев, когда больной одновременно страдал соматическим заболеванием. Сейчас, с созданием менее токсичных и лучше переносимых препаратов, таких, как большинстве тревожных расстройств обычно используются ингибиторы обратного захвата серотонина (см. выше) и другие антидепрессанты нового поколения, ситуация меняется к лучшему бензодиазепины (Olfson and Klerman, 1993гл. 17). Вместе с тем очевидноНекоторые сильнодействующие бензодиазепины (алпразолам, что человеческая скорбь, разочарование клоназепам и тоска не всегда могут служить достаточным основанием для медицинского вмешательства. Более того, даже тяжелые аффективные расстройства нередко проходят без лечения, хотя для этого требуется длительное время (как правило, несколько месяцевлоразепам). Поэтому антидепрессанты рекомендуется использовать лишь для лечения достаточно выраженной депрессии, существенно влияющей на жизнь больного. Наилучшие результаты следует ожидать помогают при лечении больныхтяжелой тревоге, страдающих среднетяжелой депрессией с эндогенными сопровождающейся выраженными вегетативными реакциями («меланхолическими»панических приступах) чертами без психотических проявлений . То же можно сказать и о некоторых антидепрессантах (American Psychiatric Association, 1994; Baldessarini, 1989; Montgomery, 1995; Peselow et alсм., 1992; Sadock and Sadock, 2000выше). Несмотря на вышеупомянутые ограниченияПри неврозе тревоги эффективность всех бензодиазепинов, данные клинических исследований убедительно свидетельствуют об эффективности антидепрессантов (Baldessarini, 1989; Burke and Preskorn, 1995; Keller etal., 1998; Kasper et al., 1994; Montgomery and Robertsпо-видимому, 1994; Workman and Short, 1993), а мнение о более низкой эффективности новых препаратов по сравнению с трициклическими антидепрессантами не подтвердилось примерно одинакова (Ro-ose et al.Roerig, 19941999). Тем не менее ни один из препаратов, используемых для лечения аффективных расстройств, не лишен недостатков.

Несколько удивительно тоУ пожилых людей и больных с печеночной недостаточностью иногда предпочтительны небольшие, что современные антидепрессанты в целом продемонстрировали преимущество перед плацебо лишь в 66—75% контролируемых исследований (Baldessariniдробные дозы оксазепама, 1989; Healyпоскольку этот препарат обладает коротким действием и элиминируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Сходными свойствами обладает лоразепам. В отличие от них, 1997алпразолам метаболизируется с участием микросомальных ферментов печени (гл. 17); при этом во всех исследованиях доля взрослых больных депрессией со значимым улучшением была примерно одинаковой. Более того, в целом ряде недавних работ, посвященных изучению эффективности антидепрессантов у амбулаторных больных со среднетяжелой депрессиейИногда бензодиазепины назначают амбулаторным больным с сочетанием тревоги и депрессии, показано, что если сравнивать влияние хотя способность этих препаратов влиять на каждый депрессивный симптом в отдельности, а основные симптомы тяжелой депрессии не просто разбивать больных на группы «с улучшением» и «без улучшения», то разница между антидепрессантами и плацебо оказывается довольно небольшой доказана (HealyArgyropoulos and Nutt, 19971999; Khan et al.Воегпег and Moller, 2000). У детей и пожилых результаты в большинстве случаев еще более неопределенны. Так1999; Liebowitz, во многих исследованиях, посвященных изучению эффективности антидепрессантов у детей, эти средства не обнаружили каких-либо преимуществ перед плацебо (Hazell, 19961993). У пожилых депрессия Сильнодействующие бензодиазепины нередко приобретает хроническое течение или психотические черты. В обоих этих случаях монотерапия антидепрессантами также недостаточно эффективна. Результативность лечения возрастает при используются в сочетании антидепрессантов с нейролептиками, электросудорожной терапией или при назначении амоксапина, сочетающего в себе свойства антидепрессанта другими препаратами для краткосрочного лечения острых психозов и нейролептика мании (Schatzberg and Rothschild, 1992гл. 20). Несмотря на то что при тяжелой, затяжной или психотической депрессии, а также при маниакально-депрессивном психозе и высоком риске самоубийства одних лишь антидепрессантов часто бывает недостаточно, медицинское вмешательство в таких случаях должно быть активным и незамедлительным.

Оценка эффективности антидепрессантов сталкивается еще Применение бензодиазепинов дает наилучшие результаты у больных с одной большой сложностью. Поскольку 30— 40% больных депрессивным эпизодом иотносительно острыми тревожными реакциями, вероятно, еще более высокий процент больных некоторыми обусловленными излечимыми соматическими заболеваниями или первичными тревожными расстройствами реагируют на . Однако тревога у этой группы больных существенно снижается также под действием плацебо, продемонстрировать статистически и клинически значимые различия между антидепрессантами нередко проходит без лечения. Анксиолитические средства используются и плацебо очень трудно(Fairchild et al., 1986; Khan et al., 2000). Эти различия проявляются более отчетливо в тех случаяхлечении затяжных и рецидивирующих тревожных расстройств, когда однако точные схемы лечения для исследования отбираются больные среднетяжелой депрессией с классическими меланхолическими (эндогенными) симптомами без психотических черт или смешанного (маниакально-депрессивного) состояния. Попытки предсказать эффективность антидепрессантов на основе различных метаболических, эндокринологических и прочих лабораторных исследований таких случаев не дали убедительных результатов, и клиническое применение подобных исследований остается ограниченным разработаны (Aranaet Hollister et al., 19851993; Baldessarini, 2000)Uhlenhuth et al. Поэтому при разработке новых препаратов необходимо ориентироваться на результаты плацебо-контролируемых испытаний, так как сравнение новых антидепрессантов с уже существующими может привести к ошибочному заключению об одинаковой эффективности. Отметим также, что данные об особых категориях больных депрессией (прежде всего детях, пожилых, соматически больных, госпитализированных, страдающих рецидивирующей, хронической депрессией или маниакально-депрессивным психозом1998) по-прежнему ограничены, несмотря на высокую востребованность подобной информации. Кроме того, зависимость эффективности и риска побочных эффектов от дозы для антидепрессантов также изучена недостаточно.

Согласно имеющимся ограниченным даннымTo, повышение дозы стандартного антидепрессанта что бензодиазепины могут вызывать толерантность и использоваться в немедицинских целях, вызывает определенное беспокойство. Однако в ряде исследований показано, что врачи нередко проявляют излишнюю осторожность при назначении этих препаратов, иногда в ущерб интересам больного. Порой препараты назначаются лишь в самых тяжелых случаях или отменяются спустя всего несколько недель после начала лечения, что нередко приводит к рецидивам. Больные, страдающие психопатиями, а также злоупотреблявшие в прошлом транквилизаторами или алкоголем, особенно склонны к необоснованному повышению доз бензодиазепинов и к развитию зависимости. Иногда бензодиазепины вызывают нарушения когнитивных функций и тонких движений. Это особенно часто наблюдается у пожилых больных; кроме того, у пожилых эти препараты также нередко вызывают оглушенность, спутанность сознания (иногда ошибочно принимаемую за деменцию) и падения с переломами (напримерRay et al., имипрамина1987) до 200 мг/сут и более. При острой передозировке бензодиазепинов смертельные исходы редки, за исключением тех случаев, когда они используются в комбинации с достижением сывороточной концентрации препарата выше 200 нг/млдругими влияющими на ЦНС веществами, позволяет добиться лучшего эффекта по сравнению включая алкоголь. Вероятность самоубийства с более низкими дозамииспользованием буспирона еще меньше. Это справедливо в отношении как краткосрочногоОдин из самых спорных вопросов связан с применением бензодиазепинов, особенно сильнодействующих, так и долгосрочного для длительного лечения. Вместе с тем больные плохо переносят столь высокие дозы больных затяжными и часто отказываются от лечения рецидивирующими тревожными расстройствами (DeBattista Argyropoulos and SchatzbergNutt, 1999; Mavissakalian and PerelHollister et al., 1989)1993; Uhlenhuth et al. Поэтому при подборе дозы для взрослого больного депрессией без сопутствующих соматических заболеваний стремятся хотя бы превысить минимальную эффективную дозу, составляющую примерно 150 мг/сут имипрамина (или эквивалентную дозу другого препарата1998). Обычно дозу повышают в течение ряда дней иПоказано, если что в первые недели лечения состояние больного существенно подобных случаях лечение бензодиазепинами на протяжении по крайней мере нескольких месяцев может быть полезным. В то же время не улучшаетсяясно, доводят до максимально переносимой. Для насколько действие этих препаратов превосходит эффект плацебо после того чтобы оценить эффективность антидепрессантов, требуется 4—8 недкак к ним развивается толерантность, однако некоторая положительная динамика должна быть видна уже в течение первых 2 нед леченияи не связана ли их кажущаяся эффективность лишь с предотвращением синдрома отмены.

В 1960—1990-х гг. трициклические антидепрессанты (в частности, имипрамин) служили своего рода стандартом как для экспериментальных работ, так Для достижения седативного эффекта и лечения тревожных расстройств использовались и в клиникемногие другие психотропные средства. Однако в настоящее время препаратами выбора все они считаются менее токсичные антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина и другие препараты нового поколенияустаревшими. Они особенно предпочтительны при наличии у больного сопутствующего соматического заболевания, склонности к самоубийству, а также у пожилых Сюда относятся карбаминовые эфиры замещенного пропандиола (Brown and Khan, 1994; Flint, 1998; Oshima and Higuchi, 1999; Small, 1998). Ингибиторы МАО применяют, как правило, лишь после того, как назначение по крайней мере одного антидепрессанта нового поколения и одного стандартного трициклического антидепрессанта, иногда в сочетании с литием (гл. 20) или с небольшими дозами лиотиронина, не привело к успеху (Austin et al., 1991;Bauer and Dopfmer, 1999; Lasser and Baldessarini, 1997). Еще до широкого внедрения новых антидепрессантов врачи стали отдавать предпочтение трициклическим антидепрессантам из группы вторичных аминов, прежде всего нортриптилину и дезипрамину, обладающим менее выраженным М-холиноблокирующим действием. Эти препараты использовались в первую очередь у больных с соматическими заболеваниями мепробамат и у пожилых. Сейчас они могут рассматриваться как альтернатива антидепрессантам нового поколения или как препараты второго ряда, особенно если назначаются в небольших, дробных дозах (табл. 19.1тибамат). Несмотря на то что антидепрессанты нового поколения в целом безопасны, они не лишены противопоказаний, побочных эффектов и могут вступать в лекарственные взаимодействия барбитураты (смгл. выше). Кроме того, они довольно дороги, причем стоимость суточной дозы отдельных антидепрессантов может отличаться на порядок (Baldessarini, 1985,198917). Наконец, относительная эффективность новых антидепрессантов при тяжелой и психотической депрессии и у пожилых окончательно не установленамногие другие вещества со сходным действием.

Даже без лечения депрессивный приступ обычно проходит самостоятельно за 6—12 мес. Вместе Отказ от этих препаратов связан в первую очередь с тем их способностью вызывать очень сильную сонливость или даже явное отравление в течение по крайней мере нескольких месяцев после окончания успешного лечения антидепрессантами сохраняется повышенный риск рецидива. Такдозах, в течение первых 6 мес после отмены антидепрессантов рецидив возникает у 50% больных, в течение года — у 65—70%, а в течение 3 лет — у 85% (Baldessarini and Tohen, 1988; Viguera et alнеобходимых для снятия тревоги.Кроме того,1988). Чтобы уменьшить этот риск, лечение антидепрессантами следует продолжать по крайней мере 6 мес после полного устранения симптомов. При этом рекомендуется придерживаться тех дозмепробамат и барбитураты могут приводить к развитию толерантности, которые были необходимы для достижения ремиссии; в то же время следует учитывать такие факторыфизической зависимости, как переносимость препарата вызывать тяжелый абстинентный синдром и настрой больного на лечениеопасное для жизни отравление при передозировке.

У многих больных депрессия рецидивирует (монополярная депрессия). При этом в межприступном периоде нередко сохраняются стертые депрессивные симптомы и определенная социальная дезадаптация. В таких случаях для снижения риска рецидива следует рассмотреть возможность длительной поддерживающей терапии. Это особенно справедливо в отношении больных, перенесших три лечении тревоги использовались также некоторые М-холиноблокаторы и более тяжелых депрессивных приступа или страдающих дистимией либо хронической депрессией (Keller etal.Н1блокаторы, 1998; Viguera etalнапример Н1блокатор гидроксизин.Однако этот препарат оказывал достаточно эффективное анксиолитическое действие лишь в дозах 400 мг/сут, 1998). Анализ результатов пятилетней поддерживающей терапии довольно высокими дозами имипрамина показал, что преждевременное снижение дозы приводит к повышению вероятности рецидива вызывающих сильный седативный эффект (Franketal., 1990, 1993; Kupferetalгл., 199225). Сочетание антидепрессанта с литием может улучшать результаты лечения (Baldessarini and Tohen, 1988). Вместе с тем Пропранолол и другие β-адреноблокаторы могут снижать выраженность вегетативных симптомов при монополярной депрессии длительная (более года) поддерживающая терапия какими-либо антидепрессантами, кроме имипрамина, не изучалась, и данные о соотношении доз простых фобиях и эффективности крайне ограничены (Frank et alсоциофобии., 1993; Keller et al., 1998). Целесообразность такого лечения следует рассмотреть в случаях, когда у больного в анамнезе есть указания на множественные, тяжелые При паническом расстройстве и опасные для жизни рецидивы, а также у пожилых больныхневрозе тревоги они, по-видимому, особенно склонных к рецидивамнеэффективны. Поскольку имеются данные, согласно которым внезапная отмена антидепрессантов и лития может резко повысить риск раннего рецидиваДругие антиадренергические средства, отменять поддерживающее лечение следует очень медленновключая клонидин, также могут влиять на протяжении нескольких недельвегетативные проявления тревоги, и только под тщательным наблюдениемно не помогают при тяжелых тревожных расстройствах (гл. Это касается 10 и тех случаев, когда лечение отменяется спустя несколько месяцев после достижения ремиссии (Greden, 1998; Viguera et al., 199833).

Имеются сообщения об отдельных случаях снижения эффективности антидепрессантов Другой класс препаратов, эффективных при их длительном применениитревожных расстройствах и умеренной дисфории, — азапироны. В настоящее время используется единственный препарат из этой группы — буспирон (Ninan et al., 1998). Будучи слабым блокатором дофаминовых рецепторов, он разрабатывался как нейролептик. Однако оказалось, что по фармакологическим свойствам буспирон отличен как от нейролептиков, так и от транквилизаторов, включая бензодиазепины. Азапироны — крайне слабые блокаторы дофаминовых рецепторов in vivo и не вызывают клинически значимых экстрапирамидных побочных эффектов. Иногда эта потеря эффективности может быть преодолена повышением дозы антидепрессантаКроме того, они не взаимодействуют с участками связывания бензодиазепинов и не потенцируют действие ГАМК, переходом на антидепрессант другой группыне обладают про-тивосудорожной активностью (и даже могут незначительно снижать порог судорожной готовности), временным добавлением лития не вызывают толерантности и синдрома отмены и не обладают перекрестной толерантностью с бензодиазепинами или малых доз нейролептика другими транквилизаторами и снотворными. Буспирон и ряд его экспериментальных аналогов (Cohen and Baldessariniнапример, 1985гепирон, ипсапирон, тиоспирон) избирательно связываются с рецепторами 5-HT1A, по-видимому, являясь их частичными агонистами (гл. 11).

Многие другие формы терапии депрессии не получили широкой поддержки или считаются устаревшими. Важное исключение Буспирон — электросудорожная терапия. Она до сих пор остается самым быстродействующим и эффективным видом лечения тяжелого депрессивного приступа. Электросудорожная терапия нередко спасает жизнь больным с выраженной склонностью к самоубийству (Rudorferet al.эффективное анксиолитическое средство, 1997). Несмотря на то что эффективность адекватных доз транилципромина особенно при легком и фенелзина убедительно доказана, ингибиторы МАО обычно считаются последним средством лечения тяжелой депрессии. Испытания фенелзина в дозе свыше 45 мг/сут и тра-нилципромина подтвердили эффективность этих препаратов среднетяжелом неврозе тревоги (Davis Ninan et al., 19871998; KrishnanTaylor, 1998). Однако, однако многие врачи в противоположность сильно-действующим бензодиазепинам и больные избегают их из-за опасения тяжелых побочных эффектовантидепрессантам, буспирон не помогает при паническом расстройстве. Тем Он не менее ингибиторы МАО иногда используются может также применяться в тех случаях, когда интенсивное лечение одним или несколькими другими антидепрессантами оказалось безуспешным, а больной отказывается от электросудорожной терапии. Кроме того, ингибиторы МАО, по-видимому, особенно эффективны качестве монотерапии при состояниях, отличных от классической депрессии и сопровождающихся фобиями, тревогой, паническими приступами или дисфорией (Liebowitz, 1993). Вместе с темневрозе навязчивых состояний, согласно некоторым данным, аналоги имипрамина хотя и ингибиторы усиливает действие ингибиторов обратного захвата серотонина в этих случаях при навязчивости. Поскольку буспирон не менее эффективны. Поэтому показания к ингибиторам МАО ограничены. При назначении этих препаратов всегда следует принимать во внимание их токсичность, а также многочисленные взаимодействия с другими лекарственными средствами. Относительно недавно были созданы ингибиторы МАО нового поколения, избирательно действующие на МАО А и МАО В. Избирательный ингибитор МАО В селегилин был разработан для лечения болезни Паркинсона. Однако он, вероятно, обладает некоторыми антидепрессивными свойствами и другими полезными психотропными эффектами. Удобство и, возможно, безопасность этого препарата недавно были увеличены путем создания новой, пока еше экспериментальной лекарственной формы — пластыря перекрестной толерантностью с селегилином (табл. 19.1; Mann etal.бензодиазепинами, 1989; Kuhn and Muller, 1996). Чтобы добиться выраженного терапевтического эффекта, необходимы дозы селегилина, превышающие 10 мг/сут, что может снижать его избирательность, особенно при длительном приеме. Кроме того, продукты метаболизма селегилина структурно родственны амфетаминам и обладают сходными нейрофармакологическими свойствами. Избирательный ингибитор МАО А клоргилин — эффективный антидепрессант (Murphy et al., 1987). Другие обратимые ингибиторы МАО А короткого действия (например, брофаромин, моклобемид) — препараты с умеренно выраженным антидепрессивным эффектом. Риск гипертонического криза при их сочетании с непрямыми симпатомиметиками невелик. Применение психостимуляторов в сочетании внезапном переходе с транквилизаторами или в качестве монотерапии — устаревший и неэффективный метод лечения тяжелой депрессии. Однако некоторые специалисты по-прежнему считают, что психостимуляторы (такие, как метилфенидат и амфетамины) могут успешно применяться в отдельных случаях депрессивных состояний (Fawcett and Busch, 1998). Это касается больных с легкой дисфорией, преходящими легкими депрессивными состояниями, упадком сил бензодиазепинов на фоне соматического заболевания, а также (иногда) пожилых. Однако применение психостимуляторов в таких ситуациях подробно не изучалось (Chiarello and Cole, 1987). Особенно сложно лечить депрессивный приступ при маниакально-депрессивном психозе (гл. 20). При развитии у больного маниакально-депрессивным психозом смешанного (маниакально-депрессивного) состояния буспирон может развиться синдром отмены с дисфорией и возбуждением иногда ошибочно ставят диагноз депрессии и назначают антидепрессанты без нормотимиков. В результате возбуждение может еще более усилиться (Kukopulos et al., 1983; Wehr and Goodwin, 1987)тревогой. Поэтому препаратом выбора при депрессивном, маниакальном или смешанном приступе маниакально-депрессивного психоза должен быть литий или другой нормотимик (гл. 20). При депрессии к лечению может быть добавлен антидепрессант; делать это следует крайне осторожно и лишь на короткий срок. Преимущество длительной комбинированной терапии антидепрессантами и нормотимиками по сравнению переход с ионотерапией нормотимиками не было доказано (Prien and Кос-sis, 1995). Проблема выбора антидепрессанта при депрессивном приступе маниакально-депрессивного психоза остается нерешенной. В прошлом использовались умеренные дозы дезипрамина и нортриптилина. В настоящее время, несмотря одного класса препаратов на недостаток объективных данных относительно препаратов, доз и продолжительности лечения, часто используются ингибиторы обратного захвата серотонина короткого действия, амфебутамон, нефазодон и миртазапин другой должен производиться постепенно (Zomberg and PopeLader, 19931987). Некоторые новые антидепрессанты, например амфебутамон, по-видимому, реже вызывают смену депрессивного приступа маниакальным.