{{Клинфарм1}}

Имипрамин, амитриптилин, их N-деметилированные производные и другие сходные соединения были первыми эффективными антидепрессантами. С начала 1960-х гг. они широко используются для лечения депрессии. В соответствии с их структурой (табл. 19.1) эти препараты часто называют трициклическими антидепрессантами (Frazer, 1997). Их эффективность при депрессии полностью доказана; кроме того, они используются при ряде других психических расстройств. В конце 1950-х гг., незадолго до открытия антидепрессивных свойств имипрамина, было обнаружено, что ингибиторы МАО могут вызывать манию. В начале 1960-х гг. оба класса препаратов были всесторонне изучены и испытаны при депрессии. Первые ингибиторы МАО в терапевтических дозах были малоэффективны. Кроме того, они обладали опасными побочными эффектами и были несовместимы со многими другими препаратами. В связи с этим ингибиторы МАО представлялись менее предпочтительными по сравнению с трициклическими антидепрессантами.

Masand and Gupta, 1999; Tollefson and Rosenbaum, 1998; Wong and Bymaster, 1995). Зимелидин вскоре был снят с производства, поскольку вызывал лихорадку и синдром Гийена—Барре Таким образом, флуоксетин и флувоксамин стали первыми ингибиторами обратного захвата серотонина, нашедшими широкое применение. Разработка этих препаратов шла параллельно с разработкой избирательных ингибиторов обратного захвата норадреналина и средств, одновременно подавляющих обратный захват обоих медиаторов.

'''Ингибиторы обратного захвата серотонина'''. Большинство из них — арил- и арилоксиалкилзамещенные амины. Некоторые препараты (включая циталопрам, [[флуоксетин]] и зимелидин) представляют собой рацемические смеси; другие (например, сертралин и пароксетин) — изомеры в чистом виде. Левовращающие изомеры циталопрама и флуоксетина, а также главный метаболит последнего норфлуоксетин — мощные блокаторы обратного захвата серотонина. По-видимому, они обладают противомигренозным эффектом, отсутствующим у d-флуоксетина. Последний также блокирует транспорт серотонина, однако его действие не столь длительно, как у l-флуоксетина. Что касается d-норфлуоксетина, то он почти неактивен (Wongetal., 1993). Связь между химической структурой и фармакологическим действием у блокаторов обратного захвата серотонина мало изучена. В то же время известно, что наличие у флуоксетина группы CF3 в пара-положении (табл. 19.1) необходимо для блокады транспорта серотонина. Путем удаления этой группы и внедрения в орто-положение бензольного кольца метоксильной группы получают низоксетин — высокоизбирательный ингибитор обратного захвата норадреналина.

[[Image:Gud_tab_19_2.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19.2. Активность антидепрессантов в отношении переносчиков моноаминов ]]

Поскольку все использующиеся в настоящее время ингибиторы МАО (за исключением моклобемида) действуют необратимо, для восполнения запасов фермента и возвращения метаболизма аминов к исходному уровню после отмены препарата требуется до 2 нед (Singer et al., 1979). Тем не менее наилучший эффект достигается при ежедневном приеме препарата. Обычно считается, что антидепрессивное действие ингибиторов МАО связано с повышением концентрации медиаторов-моноаминов в синапсах ЦНС и симпатической нервной системы, однако эта точка зрения не доказана. Как уже говорилось, ингибирование МАО происходит быстро, но антидепрессивный эффект обычно развивается в течение нескольких недель. Причины этого не ясны. Возможно, для терапевтического эффекта необходимо развитие тех же вторичных компенсаторных процессов, которые были описаны в отношении трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности снижение плотности а2- и β-адренорецепторов (Murphy et al., 1987).

Несмотря на способность повышать настроение, большинство антидепрессантов, в отличие от психостимуляторов (гл. 10; Fawcett and Busch, 1998), не оказывают активирующего действия на поведение. Тем не менее при экспериментальных исследованиях антидепрессантов широко применяются поведенческие модели. Большинство из них основано на способности антидепрессантов предупреждать так называемую обученную беспомощность, то есть угнетение поведенческих реакций в условиях постоянного стресса (многократных болевых воздействий, насильственного плавания, изоляции от других животных и т. д). Другие модели включают смену лидера в группе животных и усиление агрессивности в ответ на появление чужака (Henn and McKinney, 1987; Weiss and Kilts, 1998). С помощью этих моделей можно выявить вещества, обладающие фармакологическими свойствами ингибиторов обратного захвата норадреналина или серотонина (Page etal., 1999). Иногда поведенческие модели используются сразу после биохимических исследований нового препарата. В таких исследованиях все чаще используют методы молекулярной биологии — например, судят об активности препарата по изменению транспорта меченых моноаминов или по изменению связывания меченых лиганлов со специфический) белками — переносчиками моноаминов (либо в ткани головного мозга животных, либо с человеческими белками-перекостяками, кодируемыми комплементарной ДНК в трансфицированных клеточных линиях).

[[Image:Gud_tab_19_4.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19.4. Фармакокинетика антидепрессантов ]]

Из всех ингибиторов обратного захвата серотонина флувоксамин наиболее часто вступает в клинически значимые и опасные взаимодействия. Они включают способность флувоксамина повышать сывороточную концентрацию клозапина, теофиллина, варфарина, трициклических антидепрессантов, терфенадина, астемизола и метаболизируемых путем окисления бензодиазепинов. Флуоксетин и нефазодон могут повышать уровни терфенадина и астемизола, а сертралин и флуоксетин — варфарина, бензодиазепинов и клозапина. Пароксетин повышает уровни теофиллина и варфарина. Флуоксетин потенцирует действие трициклических антидепрессантов и некоторых антиаритмических средств класса 1C, обладающих узким терапевтическим диапазоном (включая флекаинид, энкаинид и пропафенон; гл. 35). Нефазодон усиливает действие всех бензодиазепинов, за исключением непосредственно связывающихся с глюкуроновой кислотой лоразепама и оксазепама.

К седативному действию и вегетативным побочным эффектам трициклических антидепрессантов при продолжительном лечении развивается некоторая толерантность. То же относится и к тошноте, нередко наблюдающейся в начале лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что больные тяжелой монополярной депрессией могут принимать различные типы антидепрессантов на протяжении нескольких месяцев или лет без снижения терапевтического эффекта. Это, по-видимому, особенно справедливо в отношении ингибиторов обратного захвата серотонина (Cohen and Baldessarini, 1985; Frank et al., 1990; Viguera et al., 1998). При приеме трициклических антидепрессантов, особенно в высоких дозах, иногда развивается физическая зависимость. Она проявляется общим недомоганием, ознобом, насморком, миалгией и бессонницей после резкой отмены препарата (Shatan, 1966). Аналогичная реакция, сопровождающаяся также желудочно-кишечными нарушениями, парестезией и раздражительностью, наблюдается при внезапной отмене ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно препаратов короткого действия, таких, как пароксетин и венлафаксин (Schatzbeig etal., 1997; Tollefson and Rosenbaum, 1998). Некоторые из этих симптомов могут быть объяснены рикошетным эффектом: усилением холинергической передачи после ее длительного подавления препаратами, блокирующими М-холинорецепторы. Внезапная отмена ингибиторов обратного захвата серотонина, по-видимому, приводит также к усилению серотонинергической передачи. Иногда такую реакцию отмены бывает трудно отличить от усугубления депрессии. В некоторых случаях после резкой отмены трициклических антидепрессантов наблюдается возбуждение или мания (Minn et al., 1981). Итак, антидепрессанты следует отменять постепенно в течение по крайней мере недели, а иногда и более длительного срока.

Предполагается, что после отмены некоторых психотропных препаратов может развиваться реакция особого типа, отличная от описанной выше. Она проявляется повышением риска рецидива в течение некоторого времени (вероятно, нескольких месяцев) после отмены. При этом вероятность рецидива превышает уровень, характерный для нелеченного психического заболевания. Эта реакция чаще развивается после резкой отмены длительного поддерживающего лечения (Baldessarini et al., 1999; Viguera et al., 1998). Наиболее четко она продемонстрирована после отмены лития при маниакально-депрессивном психозе, но вполне вероятно, что она может возникать и после отмены антидепрессантов (Viguera et al.,1998). Для того чтобы уменьшить вероятность этой реакции, после длительного приема препарата дозу следует снижать очень медленно — на протяжении по крайней мере нескольких недель (гл. 20).

При лечении антидепрессантами нередко отмечаются серьезные побочные эффекты. Для трициклических антидепрессантов характерны вегетативные побочные эффекты, во многом связанные с их довольно сильным М-холиноблокирующим действием. Они включают сухость и кислый или металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастральной области, запоры, дурноту, тахикардию, нечеткость зрения (следствие нарушения аккомодации), повышенный риск глаукомы и задержку мочи. Кроме того, сердечно-сосудистые побочные эффекты включают ортостатическую гипотонию, синусовую тахикардию и замедление сердечной проводимости различной выраженности, иногда, особенно при передозировке, приводящее к аритмиям.

При назначении трициклических антидепрессантов пожилым часто отмечаются дурнота, ортостатическая гипотония, запор, задержка мочи, отеки и тремор. Ингибиторы обратного захвата серотонина и другие новые антидепрессанты переносятся этими больными значительно лучше (Catterson et al., 1997; Flint, 1998; Newman and Hassan, 1999; Oshimaand Higuchi, 1999; Small, 1998). Повышенный риск побочных эффектов связан со снижением переносимости и замедленным метаболизмом антидепрессантов.

Острое отравление трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО — смертельно опасное состояние. Число смертей от передозировки антидепрессантов снизилось после широкого внедрения новых, более безопасных препаратов. Вместе с тем распространенность самоубийств среди населения в целом, по-видимому, осталась прежней (Baldessarini and Jamison, 1999). Тяжелое отравление обычно возникает при приеме имипрамина в дозе свыше 1 г (приблизительно недельный запас препарата), а доза около 2 г может оказаться смертельной. При тяжелой депрессии, склонности к самоубийству, импульсивности или указаниях на злоупотребление психотропными веществами целесообразно назначить менее токсичный антидепрессант и тщательно наблюдать за больным. Если все же приходится назначать препарат, способный вызвать смертельное отравление, то выписывать его следует в небольших количествах. Всегда следует помнить о том, что больной может превысить рекомендуемую дозу.

Несмотря на то что терапевтический эффект ингибиторов МАО развивается медленно, токсические реакции могут проявиться уже спустя несколько часов после передозировки этих препаратов. Они включают возбуждение, галлюцинации, повышение сухожильных рефлексов, гипертермию и эпилептические припадки. Возможна как артериальная гипотония, таки гипертония. Лечение отравления ингибиторами МАО недостаточно разработано; нередко оказывается успешным симптоматическое лечение.

Антидепрессанты могут вступать в клинически значимые взаимодействия с рядом других препаратов (Hansten and Horn, 2000; Leipzig and Mendelowitz, 1992). Некоторые препараты, например фенитоин, фенилбутазон, аспирин, аминофеназон, скополамин и фенотиазины, конкурируют с трициклическими антидепрессантами за связывание с альбуминами плазмы, тем самым увеличивая сывороточную концентрацию свободной, фармакологически активной формы антидепрессанта. Другой тип взаимодействий, приводящий к повышению сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов, обусловлен подавлением их печеночного метаболизма. Барбитураты и многие противосудорожные средства (в особенности карбамазепин), а также компоненты табачного дыма, напротив, могут снижать сывороточную концентрацию антидепрессантов, усиливая активность микросомальных ферментов печени.

Почти все препараты, потенцирующие действие серотонина, могут вступать в опасные, иногда смертельные взаимодействия с ингибиторами МАО (особенно длительного действия). Эти препараты включают ингибиторы обратного захвата серотонина, петидин (и, вероятно, другие фенилпиперидиновые анальгетики), пентазоцин, декстрометорфан, фенфлурамин и, в редких случаях, трициклические антидепрессанты (White and Simpson, 1981). Развивающееся при этом состояние получило название «серотониновый синдром». В типичных случаях оно включает напоминающее акатизию двигательное беспокойство, подергивания мышц, миоклонию, повышение сухожильных рефлексов, потливость, эрекцию, озноб и тремор. За этим могут следовать эпилептические припадки и кома (Stembach,1991). При своевременной постановке диагноза и отмене препаратов серотониновый синдром обычно проходит. Механизм его развития изучен недостаточно. Ингибиторы МАО нового поколения (например, селегилин, моклобемид), по-видимому, также могут вызывать подобную реакцию (Stembach, 1991). Кроме того, ингибиторы МАО могут вступать в опасное взаимодействие с амфебутамоном (Weber, 1999; Hansten and Horn,2000). Вышеописанные взаимодействия следует отличать от так называемой тираминовой реакции: резкого подъема АД, возникающего при взаимодействии ингибиторов МАО с тирамином и другими симпатомиметическими фенилэтиламинами. Чтобы избежать тираминовой реакции, следует категорически исключить прием ряда пищевых продуктов и препаратов, содержащих симпатомиметические вещества непрямого действия, в частности безрецептурных средств от простуды (Ayd and Blackwell, 1970; Gardner et al., 1996; Healy, 1997; Leipzig and Mendelowitz, 1992). Иногда при гипертоническом кризе, обусловленном тираминовой реакцией, развивается смертельное внутричерепное кровоизлияние. Нередко отмечаются повышение температуры тела и головная боль. Поэтому, если больной, принимающий ингибиторы МАО, жалуется на сильную пульсирующую головную боль или ощущение давления в голове, следует немедленно измерить АД. Петидин при такой головной боли категорически противопоказан.

В данном разделе обсуждается использование антидепрессантов для лечения депрессии у взрослых. Однако многие антидепрессанты нашли широкое применение при ряде других психических расстройств, не всегда родственных аффективным. Поиск новых сфер применения антидепрессантов особенно оживился после появления новых препаратов — более безопасных, легче дозируемых и зачастую более приемлемых как для врача, так и для больного (Edwards, 1995; Edwards et al., 1997; Tollefson and Rosenbaum, 1998). Примером может служить недержание мочи у детей и пожилых — при этом антидепрессанты позволяют быстро, хотя и временно, устранить это нарушение. Механизм такого действия не известен. При недержании мочи эффективны и безопасны малые дозы антидепрессантов, например 25 мг имипрамина или нортриптилина на ночь. Антидепрессанты нередко назначают при тяжелой депрессии у детей, все чаще диагностируемой в последнее время. Вместе с тем следует отметить, что эффективность трициклических антидепрессантов при депрессии у детей не доказана даже при приеме высоких доз препаратов (до 5 мг/кг), хотя при этом создается такая сывороточная концентрация антидепрессанта, которая у взрослых считается терапевтической (Hazell, 1996). То же относится и к ингибиторам обратного захвата серотонина. Применение других антидепрессантов у детей изучено недостаточно (Emslie etal., 1999; Kutcher, 1997; Steingardetal., 1995).