В США, как и в других странах, принимаются все новые законы с целью гарантировать эффективность и безопасность выпускаемых лекарственных средств. Первый из них — Федеральное положение о пищевых продуктах и лекарственных средствах от 1906 г. — был направлен на пресечение ввоза фальсифицированных и некачественных пищевых продуктов и лекарственных средств из других стран. Однако в то время еще не было нормативов для оценки их эффективности и безопасности. После того как в 1938 г. поступивший в продажу раствор сульфаниламида в ди-этиленгликоле (очень токсичный растворитель) привел к смерти 105 детей, было принято дополнение к Федеральному положению о пищевых продуктах и лекарственных средствах. Согласно этому дополнению, ответственность за проверку безопасности и показаний к применению лекарственных средств возлагалась на ФДА. От фирм-производителей стали требовать проведения испытаний с целью выявления побочных эффектов; кроме того, теперь производители должны были получать разрешение на выпуск нового препарата. Однако в то время еще не требовались доказательства эффективности препарата и показания к применению часто не соответствовали действительности (Wax, 1995).

Поправки Кифовера—Харриса имеют силу закона и содержат требования к проведению фармакологических и токсикологических исследований у животных на доклиническом этапе изучения лекарственных средств. Полученные результаты представляют в ФДА в виде заявки на клинические испытания препарата. После этого проводят клинические испытания, включающие три фазы (см. ниже), и на основании полученных данных ФДА выдает разрешение на выпуск препарата. Для всех препаратов, поступивших в продажу после 1962 г., требуются доказательства эффективности и данные о соотношении риска и пользы. В Поправках Кифовера—Харриса содержатся также требования к фирмам-производителям предоставить сведения об эффективности всех препаратов, выпущенных с 1938 по 1962 г.

Начиная с конца 1980-х гт. под давлением обществ по борьбе со СПИДом ФДА предприняло ряд мер, чтобы упростить получение разрешения. И если раньше новые лекарственные средства появлялись в США гораздо позднее, чем в других странах, то теперь эту проблему удалось решить (Kessler et al., 1996). Во-первых, больные с угрожающими жизни заболеваниями могут принимать препарат еше до получения разрешения, если есть какие-либо данные о его эффективности и не выявлено тяжелых побочных эффектов, а имеющиеся методы лечения неэффективны (рис. 3.5). Во-вторых, ускорено рассмотрение документов на лекарственные средства, которые предполагается использовать в лечении таких заболеваний. Конгресс принял Закон об оплате сертификации лекарственных средств, согласно которому фирма-производитель должна заплатить за сертификацию своего препарата. Эти деньги пошли на то, чтобы увеличить штат ФДА; в результате рассмотрение документов ускорилось (Shulman and Kaitin, 1996). Документы на препараты, относящиеся к новым классам либо используемые в лечении опасных заболеваний, рассматриваются в первую очередь. Наконец, сотрудничая с фирмами-производителями в процессе разработки лекарственных средств, ФДА помогает уменьшить время с момента подачи заявки на клинические испытания до получения разрешения. Взаимодействие касается и планирования прицельных клинических испытаний, в которых используют либо косвенные критерии эффективности, либо прямые критерии, но не выживаемость и не частоту осложнений. Это позволяет сократить сроки получения данных, чтобы раньше оценить соотношение риска и пользы и получить разрешение на выпуск препарата. В некоторых случаях испытания 3-й фазы сокращаются или становятся вовсе не нужными. Однако при этом иногда остаются нерешенные вопросы, касающиеся безопасности, эффективности и рационального применения нового препарата. В таких случаях его могут направлять для изучения в отдельные клиники и проводить дополнительные испытания после поступления в продажу. Если эти испытания показывают, что препарат не соответствует предъявляемым требованиям, либо выявляют высокую частоту побочных эффектов или низкую эффективность, препарат может быть снят с производства. В 1997 г. эти изменения были внесены в Положение о модернизации ФДА (Suydam and Elder,1999). Вследствие предпринятых мер на рассмотрение документов стало уходить менее 1 года, и вскоре планируется сократить сроки еще больше — до 10 мес. Подробнее с содержанием данного документа, в котором описаны и многие другие направления деятельности ФДА, можно ознакомиться в интернете по адресу www.fda.gov/opaconi/7modact.html. Главной предпосылкой к его разработке послужило желание общества принять риск, сопряженный с применением новых препаратов, когда речь идет об угрожающих жизни заболеваниях. Высказываются некоторые опасения, что чем проще будет получить разрешение, тем больше появится непроверенных лекарственных средств. Однако если при этом удастся гарантировать их безопасность, то сокращение сроков рассмотрения документов может принести пользу многим бальным, страдающим такими заболеваниями.

К каждому лекарственному средству должна прилагаться инструкция по применению, составляемая ФДА и фирмой-производителем. В ней кратко освещены фармакологические свойства препарата, показания, противопоказания, меры предосторожности, побочные эффекты, средние дозы, выпускаемые лекарственные формы. Все рекламные материалы должны в точности соответствовать этой инструкции.

После вступления в силу Закона о пищевых добавках на рынке появилось множество непроверенных средств. Уже отмечены случаи возникновения тяжелых побочных эффектов и взаимодействий пищевых добавок с лекарственными средствами (Fugh-Berman, 2000). Во многом сложившаяся ситуация напоминает отсутствие контроля над выпуском лекарственных средств, которое длилось до тех пор, пока в 1938 г. из-за применения раствора сульфаниламида в диэтиленгликоле не погибли 105 детей (см. выше). Врачи и больные должны помнить, что процесс разработки и выпуска пищевых добавок почти не контролируются. Об их побочных эффектах или предполагаемых взаимодействиях с лекарственными средствами нужно сообщать в ФДА по телефону или через интернет (см. ниже).

Обычно врачей мало интересует процесс разработки лекарственных средств. И все же нужно иметь о нем некоторое представление, чтобы уметь оценить соотношение риска и пользы и понимать ограниченность данных об эффективности и о безопасности выпускаемых препаратов.

В США клинические испытания обычно включают три фазы (рис. 3.5), по окончании которых в ФДА подаются документы для получения разрешения на выпуск препарата. Основная цель клинических испытаний — оценить риск побочных эффектов препарата, и это гораздо сложнее, чем доказать его эффективность при каком-либо заболевании. В 3-й фазе обычно участвуют около 2000—3000 тщательно отобранных добровольцев. Как правило, из них только несколько сотен принимают новый препарат более 3—6 мес (на практике может потребоваться более длительное лечение). Следовательно, в ходе 3-й фазы можно выявить только самые тяжелые побочные эффекты, частота которых составляет более 1:100, возникающие почти сразу после начала приема. Другие значимые побочные эффекты, которые возникают не сразу или встречаются с частотой менее 1:1000, могут не выявляться. Действительно, многие неожиданные реакции на препарат обнаруживают только после его поступления в продажу. В еще большей степени это относится к препаратам, используемым у детей, так как клинических испытаний с их участием проводят мало. По этой причине во многих странах, в том числе в США, разработаны методики систематического наблюдения за эффектами препаратов после их поступления в продажу (Brewer and Colditz, 1999).