Согласно исследованиям на животных in vivo, толерантность к морфину связана со взаимодействием эндогенных опиоидов и ряда других медиаторов. Так, она устраняется блокаторами глутаматных NMDA-рецепторов (Trujillo and Akil, 1991). Поскольку эти вещества не влияют на активность морфина у животных без толерантности, такой эффект нельзя объяснить усилением действия наркотических анальгетиков. Интересно, что декстрометорфан (противокашлевое средство, см. ниже) выступает и как блокатор NMDA-рецепторов. У животных он устраняет толерантность к наркотическим анальгетикам и замедляет ее развитие (Elliott et al., 1994). В развитии толерантности определенную роль отводят также окиси азота (возможно, она образуется при активации NMDA-рецепторов), так как ингибиторы NO-синтазы предотвращают толерантность (Kolesnikov et al., 1993). В определенных условиях эти средства устраняют толерантность к наркотическим анальгетикам у животных. Хотя блокаторы NMDA-рецепторов и ингибиторы NO-синтазы устраняют толерантность к морфину и стимуляторам 5-рецепторов (например, DPDPE), они не действуют при толерантности к стимуляторам к-рецепторов. Очевидно, физическая зависимость тесно связана с толерантностью, поскольку оба эти феномена устраняются одними и теми же веществами. Таким образом, физическую зависимость и толерантность можно преодолеть путем избирательного воздействия на соответствующие молекулярные механизмы. Сейчас исследуется роль других медиаторных систем в толерантности к наркотическим анальгетикам и зависимости от них.