Физико-химические аспекты рецепции
Физико-химические аспекты рецепции
Связи, принимающие участие в образовании комплекса фармакологический препарат—рецептор, образуют большое силовое поле на поверхности рецептора, притягивающее диффундирующую в организме молекулу препарата. Этот эффект может быть кооперативным и рассчитывается по уравнению Фика. Существует несколько видов связей, которые играют роль в ассоциации фармакологический препарат—рецептор:
- Ко валентная связь возникает между двумя атомами, если они обобществляют два электрона с антипараллельными спинами. Энергию связи относят к резонансу электронов между атомами. Эта связь осуществляется на малом расстояния 1 — 2 А, а ее энергия составляет 10—150 ккал-моль-1 . Такие связи образуют препараты ртути и мышьяка с ферментами, имеющими сульфгидрильные группы, алкилфосфаты с холинэстеразой, дибенамин с а-рецепторами адренергических систем, а также и алкилируюшие цитосгатики.
- Ионные связи в принципе довольно стабильны. Энергия связи составляет 5 ккал-моль-1 . Они имеют определенное значение для ассоциации фармакологических препаратов с рецепторами.
- Ион-дипольные связи с энергией 2— 5 ккал-моль-1 существенны для ориентации фармакологического препарата относительно молекулы рецептора.
- Водородные связи имеют энергию порядка 1—7 ккал-моль-1 и участвуют в ассоциации фармакологического препарата в рецепторном поле.
- Диполь-дипольные связи принимают участие в фиксировании фармакологического препарата в рецепторном поле с энергией, равной 1—3 ккал-моль-1.
- Аполярные ван-дер-ваальсовы связи стабилизируют комплекс фармакологического препарата с рецептором. Их энергия связи составляет 0,2— 1 ккал-моль-1.
- Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных лекарственных средств в водной среде.
Ориентация фармакологического препарата в рецепторном поле происходит при оптимальной комплементарности партнеров. Это достигается, когда энергия связи более 10 ккал-моль-1 .
Взаимодействие фармакологического агента с рецептором протекает в три этапа: притяжения, ориентации и фиксации. Чем ближе фармакологический препарат находится относительно рецептора и его рецепторного поля, тем большее количество связей принимает участие, включая и ван-дер-ваальсовы связи.
Если фармакологический агент действует посредством индукции изменений конфигурации рецептора, то следует различать часть молекулы, которая ответственна за связь с рецептором, т. е. за "свойство" и ту часть молекулы, которая вызывает конформационные изменения, т. е. "действенность". Это позволяет классифицировать лекарственные препараты по принципу взаимодействия с рецептором:
- Агонисты — лекарственные вещества, которые посредством прикрепления к рецептору индуцируют эффективное конфигурационное изменение.
- Антагонисты — лекарственные вещества, которые, прикрепляясь к рецептору, не индуцируют эффективного конфигурационного изменения.
- Неполные (частичные) агонисты — лекарственные вещества, которые посредством фиксации с рецептором могут индуцировать эффективное конфигурационное изменение, но в меньшей степени, чем оно индуцируется агонистом.
Это определение предполагает, что рецептор находится не только в 2 конформациях — "покоящейся" и "сложенной", но существует и ряд промежуточных форм — "частично сложенных" конформаций. Последние следует рассматривать как рецепторные места для ряда молекул, оказывающих сходный фармакологический эффект.
Концепция об изорецепторах объясняет, почему имеется такая разновидность клеточной и органной специфичности в способности фармакологических препаратов действовать на основные пути метаболизма в животном мире.
Поскольку при взаимодействии фармакологического препарата с рецептором структурная комплементарность обеспечивается и наиболее важными физико-химическими свойствами самих лекарственных средств, которые имеют прямое отношение к проблеме рецепции, можно выделить величину молекулы, от которой зависит кинетика проникновения через интракорпоральные барьеры. С увеличением молекулы повышается возможность изменения ее геометрии и образования ван-дер-ваальсовых связей с макромолекулярным партнером.
Геометрия молекул фармакологически активных препаратов имеет существенное значение для взаимодействия их с рецепторами. Молекулы существуют в различных формах изомерной конформации: оптических, геометрических и конформационных изомеров. В молекулярной фармакологии установлены следующие закономерности:
1. В случае низкомолекулярных веществ (1,2-дихлорэтилен) стерические различия молекулярного строения слабо отражаются на особенностях фармакологического действия препаратов.
2. Структурно-специфический эффект наступает в случае применения фармакологических агентов с большей молекулярной массой, как например, медиаторы нервной системы (160—190). Среди них адреналин и ацетилхолин содержат по 26 атомов, серотонин — 25 атомов, а норадреналин — 23 атома.
Установлено, что чем жестче конформация молекулы рецептора, тем сильнее различие в действии стереоизомеров, т. е. различие в действии стереоизомеров зависит от того, в какой степени рецептор представляет собой ригидное соединение.
3. Первостепенное значение для резорбции фармакологических препаратов имеет их растворимость в воде, которая свидетельствует не только о виде, но и о количестве полярных группировок в их молекулах.
4. В противоположность этому растворимость фармакологических препаратов в липидах свидетельствует о меньшей полярности соединений. Между растворимостью в воде и липидах существует обратно пропорциональная зависимость. В частности, чем выше коэффициент липид—вода, тем легче фармакологический препарат проникает через биологические мембраны, а именно, через их липидный слой. Изучение коэффициентов распределения, а также физико-химических аспектов взаимодействия стероидов с биологическими мембранами позволяет сделать заключение о гидрофобном характере влияния стероидов и курареподобных средств.
Была попытка создания модели взаимодействия ацетилхолина и его аналогов с рецепторами, изучено взаимодействие органических ионов четвертичных аммонийных оснований с сетчатыми структурами полиэлектролитов и сделано заключение, что причиной высокой специфичности может явиться большая энергия взаимодействия или гидрофобный эффект. Дальнейшее уточнение факторов, влияющих на взаимодействие холинорецептора с ацетилхолином или четвертичными аммонийными основаниями в условиях создания экспериментальных моделей, возможно, с помощью термодинамического анализа.
В последние годы весьма популярным для оценки комплексообразования между фармакологическими препаратами и рецепторами стало исследование электронной структуры фармакологических препаратов. Среди них изучены некоторые антибиотики, стероиды, сульфаниламидные препараты и др.
Таким образом, исследование физико-химических свойств молекул фармакологических препаратов — необходимый этап в оценке их комплексообразования с рецепторами.
