Вегетотропные средства

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Основы фармакологии вегетотропных средств

В этой статье мы приведем классификацию препаратов, действующих на разных стадиях медиаторной передачи в периферической нервной системе; подробнее отдельные такие препараты и их группы будут рассмотрены в соответствующих главах. В настоящее время существуют лекарственные средства, действующие почти на все звенья холинергической и адренергической передачи (табл. 6.6).

Подавление синтеза и высвобождения медиатора

Холинергическая передача. Синтетический препарат гемихолиний блокирует захват холина холинергическими окончаниями из внеклеточной жидкости, тем самым препятствуя синтезу в них ацетилхолина (Birks and Macintosh, 1957). Везамикол подавляет перенос ацетилхолина в пузырьки и тем самым — его последующее высвобождение. Механизм действия ботулотоксина уже обсуждался. Смерть при отравлении этим ядом (ботулизме) обычно наступает от паралича дыхательных мышц; спасти больного может только ИВЛ. Местные инъекции ботулотоксина А используют при мышечных спазмах и дистониях, спастических парезах (гл. 9), некоторых офтальмологических состояниях (косоглазии, блефароспазме) и трещинах заднего прохода.

Адренергическая передача. Метирозин подавляет синтез катехоламинов, ингибируя тирозингидроксилазу — фермент, катализирующий лимитирующую реакцию этого синтеза. Иногда это средство применяют при феохромоцитоме. Метилдофа не только ингибирует декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, но и сама подменяет ДОФА в реакции, катализируемой этим ферментом; в результате она декарбоксилируется, затем гидроксилируется и превращается в «ложный медиатор» — а-метилнорадреналин. Применение метилдофы при гипертонической болезни см. гл. 33. Бретилия тозилат, гуанадрел и гуанетидин подавляют высвобождение норадреналина из адренергических окончаний. Важно помнить, что их эффект связан с вытеснением норадреналина из депо (пузырьков) и поэтому они могут вызвать первоначальное усиление выброса этого медиатора.

Таблица 6.6. Механизмы действия препаратов, влияющих на синаптическую передачу

Механизм действия	Синапс	Препараты	Эффекты
1. Подавление синтеза медиатора	Холинергический	Ингибиторы холинацетил-трансферазы	Незначительное истощение запасов ацетилхолина
	Адренергический	Метирозин	Истощение запасов норадреналина
2. Замена предшественника медиатора на ложный предшественник	Адренергический	Метилдофа	Вытеснение норадреналина ложным медиатором (а-метилнорадреналином)
3. Блокада захвата медиатора пресинаптическими окончаниями	Адренергический	Кокаин, имипрамин	Накопление норадреналина в области рецепторов
	Холинергический	Гемихолиний	Блокада захвата ацетилхолина с последующим истощением его запасов
4. Блокада захвата медиатора синаптическими пузырьками	Адренергический	Резерпин	Разрушение норадреналина МАО и истощение его запасов
	Холинергический	Везамикол	Подавление депонирования ацетилхолина
5. Стимуляция экзоцитоза или иных путей выхода медиатора из пресинаптического окончания	Холинергический Адренергический	Латротоксины Амфетамины, тирамин	Холинергический эффект, сменяющийся антихолинергическим Адренергический эффект
6. Подавление высвобождения медиатора	Холинергический Адренергический	Ботулотоксин А Бретилия тозилат, гуанадрел	Антихолинергический эффект Антиадренергический эффект
7. Стимуляция рецепторов	Холинергический
	М-холинорецепторы	Мускарин, метахолин	Холинергический эффект
	N-холинорецепторы	Никотин, эпибатидин	Холинергический эффект
	Адренергический
	Альфа1 -адренорецепторы	Фенилэфрин	Адренергический эффект
	Альфа2-адренорецепторы	Клонидин	Адренергический эффект (на периферии); снижение симпатического тонуса (на уровне ЦНС)
	Бета1- и β2-адренорецепторы	Изопреналин	Неизбирательная активация β-адренорецепторов

Механизм действия	Синапс	Препараты	Эффекты
	Бета1 -адренорецепторы	Добутамин	Избирательная активация Р-адренорецепторов сердца (а также а1-адренорецепторов)
	Бета2-адренорецепторы	Тербуталин	Избирательное торможение сокращений гладких мышц
8. Блокада рецепторов	Холинергический
	М-холинорецепторы	Атропин	Проявления блокады М-холинорецепторов
	N-холинорецепторы скелетных мышц	Тубокурарин	Блокада нервно-мышечных синапсов
	Нейрональные N-холинорецепторы	Триметафана камсилат	Блокада вегетативных ганглиев
	Адренергический
	а	Феноксибензамин	Необратимая блокада а-адренорецеп-торов
		Фентоламин	Обратимая блокада а-адренорецепторов
	β1,β2	Пропранолол	Обратимая блокада β-адренорецепторов
	β1	Метопролол	Избирательная блокада β-адренорецепторов сердца
	β2	—
9. Подавление ферментативного разрушения медиатора	Холинергический	Ингибиторы АХЭ (эдрофоний, физостигмин, диизопро-пилфторфосфат)	Проявления стимуляции М-холинорецепторов; блокада нервно-мышечного проведения вследствие стойкой деполяризации
	Адренергический	Ингибиторы МАО (паргилин, ниаламид, транилципромин)	Прямое влияние на эффекты норадреналина и симпатических нервов незначительно; усиление действия тирамина

Усиление высвобождения медиатора

Холинергическая передача. Препаратов, способных усиливать высвобождение ацетилхолина, мало, и их действие ограничено. Возможно, это связано с тем, что ацетилхолин, будучи четвертичным аммониевым основанием, сам по себе плохо проходит через мембрану. Яды паука черная вдова (а-латротоксин) и бородавчатки связываются с белками пресинаптических окончаний и вызывают экзоцитоз синаптических пузырьков.

Адренергическая передача. Некоторые средства, усиливающие высвобождение норадреналина, уже рассматривались. В зависимости от того, насколько интенсивен и продолжителен выброс медиатора из адренергических окончаний под действием этих средств, они могут оказывать два противоположных эффекта. Тирамин, эфедрин, амфетамины и другие препараты вызывают сравнительно бурный, но короткий выход норадреналина, и поэтому их действие преимущественно симпатомиметическое. Напротив, резерпин, блокирующий везикулярный транспорт аминов, вызывает медленно развивающееся и длительное истощение запасов норадреналина в пузырьках; при этом норадреналин в значительной степени разрушается в аксоплазме МАО. В результате развивается блокада адренергического проведения. Резерпин истощает также запасы серотонина, дофамина и, возможно, многих других, пока неизвестных аминов — медиаторов центральных и периферических нейронов. Не исключено, что многие из эффектов резерпина обусловлены действием именно на эти медиаторы, а не на адренергическую передачу.

Описана врожденная недостаточность дофамин-β-монооксигеназы. У больных отсутствуют норадреналин и адреналин и повышена концентрация дофамина. Афферентные волокна от барорецепторов и холинергические волокна не изменены, дофамин-β-монооксигеназа в крови не выявляется (Man in’t Veld et al., 1987; Biaggioni and Robertson, 1987). Клинически это редкое состояние проявляется тяжелой ортостатической гипотонией, сопровождаемой рядом других симптомов. Описан положительный эффект от дигидроксифенилсерина. Его действие основано на неизбирательности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, которая способна превращать этот препарат непосредственно в норадреналин (Man in’t Veld etal., 1988; Robertson etal., 1991).

Стимуляция и блокада рецепторов

Холинергическая передача. Поскольку N-холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц принадлежат к разным подтипам, они различаются и по набору субъединиц (табл. 6.2), и по реакции на стимуляторы и блокаторы. Диметилфенилпиперазин и фенилтриметиламмоний обладают сравнительной избирательностью по отношению к N-холинорецеп-торам вегетативных ганглиев и скелетных мышц соответственно. Относительно избирательными блокаторами N-холинорецепторов вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторами) служат триметафана камсилат (конкурентный) и гексаметоний (неконкурентный). Тубокурарин может блокировать оба подтипа N-холинорецепторов, но его действие на скелетные мышцы сильнее. Избирательным блокатором нервно-мышечного проведения является деполяризующий миорелаксантдекаметоний. Передача возбуждения в вегетативных ганглиях и мозговом веществе надпочечников усложняется тем, что кроме N-холинорецепторов (играющих основную роль в этой передаче) на постсинаптических клетках имеются и М-холино-рецепторы (гл. 9).

На холинергическую передачу довольно избирательно действуют яды многих змей. Яды аспидовых (Elapidae) а-нейротоксины взаимодействуют с участком связывания лигандов N-холинорецепторов. Альфа-бунгаротоксин действует лишь на N-холинорецепторы скелетных мышц и лишь на те нейрональные рецепторы, в состав которых входят субъединицы а7—а9; нейрональный бунгаротоксин блокирует и другие нейрональные N-холинорецепторы. Токсины группы фасцикулинов ингибируют АХЭ. Мускариноподобные токсины (MT1—МТ4) являются блокаторами либо частичными агонистами М-холинорецепторов. Яды гадюковых (Viperidae) и брюхоногих моллюсков конусов сравнительно избирательны в отношении N-холинорецепторов.

М-холинорецепторы, опосредующие влияния ацетилхолина на внутренние органы, делятся на 5 подтипов. Атропин блокирует все реакции на введение ацетилхолина и сходных с ним препаратов — будь то тормозные (в сердце) или стимулирующие (в ЖКТ). В настоящее время появились более избирательные средства — пирензепин (Мгхолиноблокатор), трипитрамин (М2-холиноблокатор) и дарифенацин (М3-холиноблокатор). Иногда такие средства позволяют избавиться от нежелательных побочных эффектов неизбирательных М-холиноблокаторов (гл. 7).

Адренергическая передача. Многие синтетические соединения, по структуре сходные с эндогенными катехоламинами, могут стимулировать а- или β-адренорецепторы или и те, и другие (гл. 10). Фенилэфрин избирательно стимулирует а1-адренорецепторы, а клонидин — а2-адренорецепторы. Изопреналин действует на β1- и β2-адренорецепторы, добутамин — на β1-адренорецепторы, а тербуталин — на β2-адренорецепторы (последний препарат вызывает расширение бронхов, почти не влияя на сердце). О разнице в действии а- и β-адреноблокаторов уже говорилось (см. также гл. 10). В настоящее время получены избирательные β1- и β2-адреноблокаторы: например, β1-адреноблокатор метопролол устраняет адренергические влияния на сердце, но не действует на бронхи. Празозин и йохимбин — типичные а1- и а2-блокаторы соответственно (хотя празозин обладает также некоторым сродством к а2В- и а2с-адренорецепторам). Некоторые препараты, усиливающие высвобождение норадреналина или истощающие его запасы (например, тирамин и резерпин), по своим эффектам сходны соответственно с адреностимуляторами и адреноблокаторами.

Влияние на инактивацию медиатора

Холинергическая передача. Ингибиторы АХЭ (гл. 8) — это разнородная в химическом отношении группа препаратов. Их действие обусловлено накоплением эндогенного ацетилхолина. Следствиями такого накопления в нервно-мышечных синапсах являются постоянная деполяризация постсинаптической мембраны и вялый паралич мышц; в области внутренних органов — постоянная активация М-холинорецепторов с соответствующими реакциями (усилением сокращения гладких мышц и секреции желез либо торможением активности ряда органов, обусловленным гиперполяризацией). В вегетативных ганглиях происходит деполяризация постсинаптических нейронов и облегчение синаптической передачи.

Адренергическая передача. Главный механизм инактивации норадреналина — это, видимо, его обратный захват адренергическими окончаниями. Подавление этого захвата лежит в основе усиливающего действия кокаина на экзогенные катехоламины и возбуждение симпатических нервов. Полагают, что угнетением обратного захвата в центральных адренергических нейронах объясняются основной и некоторые побочные эффекты имипрамина и других антидепрессантов (гл. 22). Ингибиторы КОМТ (например, толкапон) усиливают центральное действие дофамина при болезни Паркинсона (гл. 22). Ингибиторы МАО (например, транилципромин) повышают реакцию на тирамин и, возможно, некоторые медиаторы.