Лекарственная зависимость

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Лекарственная зависимость и злоупотребление психоактивными средствами

Психоактивные средства настолько распространены, а злоупотребление ими встречается так часто, что едва ли найдется человек, не имеющий представления о лекарственной зависимости. Термин «зависимость» вошел в повседневную речь и часто используется вне всякой связи с лекарственными веществами. Например, в прессе нередко пишут о зависимости от секса, бега трусцой или телевидения. Эти навязчивые формы поведения действительно внешне сходны с лекарственной зависимостью, но нет никаких доказательств того, что это сходство распространяется и на внутренние механизмы. Лекарственная зависимость, как и другие заболевания, имеет конкретные и объективные диагностические критерии.

Неправильное употребление любых фармакологически активных средств может быть преднамеренным или случайным. Чаще встречается злоупотребление теми средствами, прием которых доставляет удовольствие. В развитии злоупотребления психоактивными средствами одинаковое значение имеют как специфические фармакологические свойства разных препаратов, так и общие для разных форм зависимости и злоупотребления психологические и социальные факторы. Однако в этой статье основное внимание будет уделено фармакологическим особенностям психоактивных веществ — лекарственных средств, наркотиков (героин, кокаин и др.), этанола и никотина.

Лекарственная зависимость

Очень часто можно столкнуться с неверным пониманием как причин, так и самих понятий зависимости и злоупотребления. Многие врачи опасаются развития ятрогенной лекарственной зависимости. Однако злоупотребление лекарственными средствами, назначенными врачом, с последующим развитием зависимости в полном смысле слова на самом деле встречается редко. Дело в том, что обезболивающие, транквилизаторы и даже гипотензивные средства нередко вызывают толерантность и физическую зависимость — нормальные физиологические реакции на повторное введение лекарственных средств. Подробнее толерантность и физическая зависимость будут рассмотрены ниже; здесь же мы лишь подчеркнем, что они не свидетельствуют о психической зависимости и не провоцируют злоупотребления лекарственными средствами. Это важно понимать, поскольку иногда наркотические анальгетики торопятся отменить при возникновении толерантности и признаков абстинентного синдрома.

Определения. За последние 30 лет определения лекарственной зависимости и злоупотребления психоактивными средствами не раз пересматривались. Дело в том, что эти состояния представляют собой расстройства поведения (в отличие от толерантности и физической зависимости — чисто физиологических феноменов с четкими лабораторными и клиническими критериями), варьирующие от единичных эпизодов употребления психоактивного вещества до развернутой картины наркомании. Это объясняет размытость критериев и определений зависимости и злоупотребления. Нередко под лекарственной зависимостью ошибочно понимают лишь физическую зависимость. Наибольшее распространение получило определение Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV, 1994), согласно которому лекарственной зависимостью называют весь комплекс расстройств поведения, связанных с этим состоянием. При этом диагностические критерии лекарственной зависимости одинаковы для любых препаратов. Чтобы избежать путаницы между физической и психической зависимостью, иногда вместо термина зависимость используют его синоним — пристрастие. Разумеется, он не имеет никакого оскорбительного значения; подтверждением тому служит хотя бы тот факт, что один из старейших медицинских журналов в этой области называется «Addiction» («Пристрастие»).

Мы под термином лекарственная зависимость будем понимать комплекс поведенческих изменений, соответствующий определению DSM-IV.

Американская психиатрическая ассоциация рассматривает лекарственную зависимость как совокупность признаков того, что больной постоянно принимает некое вещество, несмотря на наносимый этим веществом вред. К этим признакам относятся толерантность и проявления абстинентного синдрома, однако сами по себе ни толерантность, ни абстинентный синдром не являются необходимыми или достаточными критериями зависимости. О зависимости говорят при наличии трех или более симптомов, о злоупотреблении — одного или двух.

Причины зависимости

Вероятность развития зависимости или злоупотребления лекарственными средствами определяется сочетанием нескольких факторов. Эти факторы можно разделить на фармакологические (особенности вещества), физиологические и психологические (особенности больного) и социальные (особенности окружения) (табл. 24.1).

Таблица 24.1. Факторы, способствующие развитию зависимости и злоупотребления

• Фармакологические
  • Доступность
  • Цена
  • Степень очистки и активность
  • Путь введения
    • Жевание (всасывание через слизистую рта)
    • Внутрь
    • Интраназально
    • П/к и в/м
    • В/в
    • Ингаляционно
  • Скорость наступления эффекта и продолжительность действия (фармакокинетические особенности, зависящие также от физиологических факторов; см. ниже)

• Физиологические и психологические
  • Наследственность
    • Врожденная толерантность
    • Скорость развития приобретенной толерантности
    • Вероятность и выраженность подкрепляющего эффекта
  • Особенности метаболизма различных психоактивных веществ (для никотина и этанола подробно изучены)
  • Психические нарушения
  • Предшествующий опыт использования психоактивных веществ, характер ожиданий
  • Склонность к риску

• Социальные
  • Положение в обществе
  • Социальное окружение
  • Отношение окружающих, пример окружающих
  • Наличие иных форм досуга
  • Возможность трудоустройства и доступность образования
  • Условнорефлекторные факторы: при повторном использовании психоактивного вещества в одной и той же обстановке элементы этой обстановки становятся стимулами к очередному его приему

Фармакологические факторы. Вещества различаются по способности вызывать удовольствие. Чем сильнее удовольствие (эйфория) от приема вещества, тем выше вероятность его повторного использования. Способность вещества вызывать такие эффекты, которые провоцируют его повторное использование, называют подкрепляющим действием. Чем более выражено это свойство, тем выше вероятность злоупотребления. Подкрепляющее действие вещества можно достоверно определить на животных моделях. Для этого животному, например крысе или обезьяне, устанавливают венозный катетер, соединенный с резервуаром, содержащим психоактивное вещество. Животное может вводить себе это вещество, нажимая на рычаг резервуара (фармакологическое самораздражение). Так можно определить способность вещества вызывать зависимость.

Подкрепляющее действие психоактивных веществ связывают с их способностью повышать уровень определенных медиаторов в некоторых отделах головного мозга. Кокаин,амфетамин, этанол, опиоиды и никотин повышают содержание дофамина во внеклеточной жидкости в области прилегающего ядра (внеклеточную жидкость из различных отделов мозга получают методом прижизненного микродиализа у животных, обычно у крыс). Несколько меньшее увеличение концентрации дофамина в прилегающем ядре наблюдается у крыс при предъявлении сладкой пищи или полового партнера. Блокаторы дофаминовых рецепторов, напротив, обычно вызывают дисфорию. Ни животные, ни человек не станут принимать эти препараты по собственному желанию. Несмотря на эти данные, причинная связь между уровнем дофамина и эйфорией или дисфорией не доказана. Полагают, что подкрепляющее действие некоторых веществ опосредовано не только дофаминергическими, но и адренергическими, серотонинергическими, опиоидергическими и ГАМКергическими механизмами.

Злоупотребление чаще вызывают вещества с быстрым началом действия. Особенности фармакокинетики, влияющие на время между приемом препарата и действием его на центральные рецепторы, обсуждаются в гл. 1. Роль формы и пути введения вещества в развитии злоупотребления можно проследить на примере кокаина.

При жевании листьев коки алкалоиды кокаина медленно всасываются через слизистую рта. В результате уровень кокаина в крови и, следовательно, в головном мозге остается низким. Легкий стимулирующий эффект развивается постепенно, в связи с чем зависимость и злоупотребление кокаином среди жителей Анд, веками употребляющих листья коки, встречается редко или вовсе отсутствует. В конце XIX века ученые научились выделять гидрохлорид кокаина из листьев коки, благодаря чему появилась возможность получать чистый кокаин. Его стали в высоких дозах принимать внутрь (всасывание через слизистую ЖКТ) или вдыхать его порошок (всасывание через слизистую носа). При этом сывороточная концентрация кокаина оказывалась выше, а стимулирующее действие наступало быстрее. Впоследствии оказалось, что раствор гидрохлорида кокаина можно вводить в/в, добиваясь мгновенного стимулирующего действия. Каждая новая разновидность кокаина характеризовалась все большим быстродействием; чем быстрее нарастала сывороточная концентрация кокаина, тем выше была вероятность зависимости. В 1980-х гг. употребление кокаина в США резко возросло в связи с появлением чрезвычайно дешевого (1—3 доллара за дозу) нелегального препарата — крэка. Он представляет собой алкалоиды кокаина в виде основания, и при его нагревании выделяются пары кокаина. Сывороточная концентрация кокаина при вдыхании паров сравнима с таковой при в/в введении. Это обусловлено, во-первых, большой всасывающей поверхностью легких, во-вторых, тем, что насыщенная кокаином кровь из легких попадает в левые отделы сердца и затем сразу в головной мозг, не смешиваясь с остальной кровью. Таким образом, вдыхание паров кокаина значительно чаще вызывает зависимость, чем жевание, прием внутрь или вдыхание порошка. Тот же путь введения используется при курении никотина и марихуаны.

Фармакологические свойства вещества играют большую, но не единственную роль в развитии зависимости и злоупотребления. Большинство людей, когда-либо попробовавших наркотики, не стали наркоманами. Риск зависимости при употреблении никотина в два раза выше, чем при приеме кокаина (табл. 24.2), однако это обусловлено отнюдь не его фармакологическими свойствами. Скорее, вероятность зависимости определяется физиологическими и социальными факторами. Физиологические и психологические факторы. На разных людей фармакологические препараты действуют по-разному; даже сывороточная концентрация препарата при введении одного и того же количества в пересчете на килограмм массы тела существенно варьирует. Индивидуальные различия в подкрепляющем действии и выраженности эйфории определяются полиморфизмом генов, ответственных за синтез ферментов, регулирующих всасывание, метаболизм, элиминацию психоактивных средств и их взаимодействие с рецепторами.

У детей, родители которых страдали алкоголизмом, риск алкоголизма также повышен, даже если вскоре после рождения их усыновляют непьющие люди (Schuckit, 1999). Однако наследуется не само это заболевание, а лишь предрасположенность к нему — по принципу полигенного наследования. Даже у однояйцовых близнецов конкордантность по алкоголизму не достигает 100%, хотя и превышает конкордантность у двуяйцовых близнецов. Интересно, что в одних и тех же семьях нередко имеются и алкоголизм, и наркомания, что позволяет предположить единые механизмы развития этих состояний.

К алкоголизму может предрасполагать врожденная толерантность к этанолу. Проспективное исследование (Schuckit and Smith, 1996) показало, что сыновья больных алкоголизмом имеют более высокую толерантность к этанолу по сравнению с обычными молодыми людьми того же возраста (22 года) при условии одинакового употребления алкоголя. Чувствительность к этанолу оценивали по воздействию двух различных доз этанола на двигательные функции, а также по субъективному ощущению опьянения. Повторное исследование через 10 лет показало, что риск развития алкоголизма в 32 года был тем выше, чем выше была толерантность к этанолу в 22 года, в том числе в группе с неотягощенной наследственностью.

На риск развития алкоголизма влияют также особенности метаболизма этанола. Это вещество разрушается алкогольдегидрогеназой с образованием ацетальдегида, который впоследствии расщепляется митохондриальной альдегиддегидрогеназой 2 типа. Часто встречается мутация гена, кодирующего синтез альдегиддегидрогеназы 2 типа; при этом активность этого фермента снижается. Она особенно распространена среди азиатов, поэтому после употребления алкоголя у них в большом количестве вырабатывается ацетальдегид. У гетерозигот по этому аллелю через 5—10 мин после употребления алкоголя возникает крайне неприятная гиперемия лица; у гомозигот она выражена настолько, что алкоголизм среди них крайне редок (Hi-guchi et al., 1996). Точно так же носители мутации, приводящей к нарушению метаболизма никотина, редко становятся курильщиками (Pianezza et al., 1998).

Нередко к злоупотреблению психоактивными средствами предрасполагают психические расстройства, поскольку некоторые из таких средств могут немедленно устранять неприятные симптомы. Больные, страдающие тревогой, депрессией, бессонницей и даже просто излишней застенчивостью, могут случайно обнаружить, что определенные препараты облегчают их состояние. Однако это облегчение часто бывает кратковременным, а повторный прием приводит к толерантности и пристрастию. Психические нарушения у злоупотребляющих психоактивными средствами встречаются часто, но в большинстве случаев они появляются уже после начала приема этих средств. Таким образом, злоупотребление психоактивными средствами провоцирует больше психических нарушений, чем устраняет.

Социальные факторы. На злоупотребление психоактивными средствами во многом влияют принятые в обществе нормы поведения и пример сверстников. Употребление наркотиков поначалу может быть формой протеста. В определенных слоях наркоманы и торговцы наркотиками имеют репутацию преуспевающих и уважаемых людей и тем самым служат примером для молодых людей. Еще одной причиной наркомании может быть отсутствие других форм досуга. Особенно существенны все эти факторы в слоях с низким уровнем образования и высокой безработицей.

Таблица 24.2. Вероятность формирования зависимости при использовании психоактивных веществ (данные 1990-1992 гг.)

	Доля лиц, имеющих хотя бы однократный опыт приема психоактивных веществ, %а	Доля лиц с зависимостью, %	Риск зависимости, %
Никотин	75,6	24,1	31,9
Алкоголь	91,5	14,1	15,4
Наркотики	51	7,5	14,7
Марихуана	46,3	4,2	9,1
Кокаин	16,2	2,7	16,7
Психостимуляторы	15,3	1,7	11,2
Транквилизаторы	12,7	1,2	9,2
Наркотические анальгетики	9,7	0,7	7,5
Галлюциногены	10,6	0,5	4,9
Героин	1,5	0,4	23,1
Летучие соединения	6,8	0,3	3,7