Медиаторы (медиаторная теория) в фармакологии

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Медиаторная передача

Сигналы от нервов к скелетным, сердечной и гладким мышцам, экзокринным железам и нейронам передаются благодаря выделению из нервных окончаний химических веществ — медиаторов. Поскольку механизмы медиаторной передачи имеют огромное значение для фармакологии, мы достаточно подробно разберем здесь как сами эти механизмы, так и опыты, в которых они были открыты.

Становление медиаторной теории

Первые предположения о химической природе передачи нервного возбуждения были сделаны в конце XIX — начале XX века. Левандовский (1898) и Ленгли (1901) независимо друг от друга отметили сходство между действием экстракта надпочечников и реакциями на раздражение симпатических нервов. В 1905 г. Т. Эллиотт, занимавшийся под руководством Ленгли в Кембриджском университете, на основании этих данных предположил, что при возбуждении симпатических нервов из их окончаний выделяется небольшое количество адреналиноподобного вещества, которое и действует на эффекторные органы. Эллиотт считал, что это вещество представляет собой химическое звено в передаче нервного возбуждения. Он отметил также, что даже спустя длительное время после дегенерации симпатических волокон иннервированные ими органы реагируют на гормон мозгового вещества надпочечников. В 1905 г. Ленгли предположил, что на эффекторных органах имеются возбуждающие и тормозные «рецептивные субстанции» и что реакция на адреналин зависит от того, какая из этих субстанций преобладает. В 1907 г. Диксон на основании удивительного сходства между действием алкалоида мускарина и эффектами раздражения блуждающих нервов выдвинул важную гипотезу о том, что из блуждающих нервов выделяется мускариноподобное вещество, служащее передатчиком вагусных влияний. В том же году Рид Хант описал эффекты ацетилхолина и других эфиров холина. В 1914г. Дейл подробно изучил фармакологические свойства этих веществ и различил их мускариноподобное и никотиноподобное действие. В его опытах ацетилхолин настолько надежно воспроизводил эффекты раздражения блуждающих нервов, что он назвал действие ацетилхолина парасимпатомиметическим. Дейл отметил также очень короткое действие ацетилхолина и объяснил это тем, что в тканях содержится эстераза, расщепляющая ацетилхолин до уксусной кислоты и холина.

Таблица 6.1. Влияние вегетативных нервов на внутренние органы

Первым прямым доказательством химической передачи нервного импульса стали опыты Отто Леви, поставленные в 1921 г. Этот автор раздражал блуждающие нервы перфузируемого сердца лягушки, а перфузат, оттекающий от этого сердца (сердца-донора), омывал второе сердце (сердце-реципиент). Раздражение блуждающих нервов приводило к замедлению сердца-донора, а спустя некоторое время замедлялось и сердце-реципиент. Из этого следовало, что в сердце-доноре выделялось некое вещество, которое и вызывало реакцию сердца-реципиента. Леви называл это вещество Vagusstoff (вагусное вещество) и парасимпатином. В дальнейшем он совместно с Навратилом (1926) показал, что этим веществом является ацетилхолин. Леви показал также, что летом в перфузат выделяется иное вещество (Acceleranstoff), ускоряющее сердце подобно адреналину (у лягушки имеется не «чистый» блуждающий нерв, а смешанный вагосимпатический ствол, и летом эффект симпатических волокон преобладает). Опыты Леви были подтверждены, и медиаторная теория стала общепризнанной. В 1933 г. Фельдберг и Крайер показали, что у млекопитающих вагусным веществом также является ацетилхолин. В дальнейшем оказалось, что ацетилхолин служит медиатором не только парасимпатических постганглионарных и небольшого числа симпатических постганглионарных волокон, но и всех преганглионарных волокон (парасимпатических и симпатических), соматических нервов и ряда нейронов ЦНС.

Одновременно с Леви Кеннон и Уридил (1921) сообщили, что раздражение симпатических печеночных нервов сопровождается выделением адреналиноподобного вещества, вызывающего повышение АД и ЧСС. В дальнейшем было твердо установлено, что этим веществом служит медиатор, высвобождающийся из симпатических окончаний. Кеннон назвал его симпатином. Во многих отношениях симпатии был сходен с адреналином, но были и отличия. Ешев 1910г. Баргер и Дейл указывали, что эффекты раздражения симпатических нервов лучше воспроизводятся введением не адреналина или других вторичных аминов, а первичных симпатомиметических аминов. Неоднократно высказывалась точка зрения о том, что «симпатином» может быть деметилированный адреналин (норадреналин), но окончательно это было доказано лишь после того, как появились методы определения симпатомиметических аминов в экстрактах тканей и биологических жидкостях. В 1946 г. Эйлер показал, что симпатомиметическое вещество, выделенное из высокоочищенных экстрактов селезеночных нервов коровы, по всем критериям соответствует норадреналину. Сегодня мы знаем, что именно норадреналин преобладает в постганглионарных симпатических волокнах млекопитающих и высвобождается при их раздражении (von Euler, 1972). Норадреналин, его непосредственный предшественник дофамин и адреналин служат также медиаторами в ЦНС (гл. 12).

Дальнейшее развитие

Медиаторная теория была впервые предложена для передачи возбуждения с постганглионарных вегетативных волокон на эффекторные органы. Основными доказательствами этой теории были: 1) обнаружение в иннервируемых органах физиологически активных веществ и ферментов их синтеза, 2) выход этих веществ в перфузат при раздражении вегетативных нервов, 3) вне раздражения нервов эти вещества в перфузате либо не обнаруживаются, либо выявляются в минимальных количествах, 4) идентичность эффектов, получаемых при введении этих веществ и раздражении соответствующих нервов, 5) одинаковое влияние некоторых препаратов (как правило, блокаторов) на эффекты введения этих веществ и раздражения соответствующих нервов.

В течение долгого времени в связи с отсутствием адекватных методов передача возбуждения в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах считалась не химической, а электрической. Лишь с появлением внутриклеточных микроэлектродов, микроионофоретической аппликации химических веществ и чувствительных аналитических методов медиаторная теория была распространена и на эти синапсы.

Ранее считалось, что один нейрон (будь то центральный или периферический) содержит только один медиатор. Однако в последующем в нервных окончаниях были найдены пептиды (энкефалины, вещество Р, нейропептид Y, ВИП, соматостатин), пурины (АТФ, аденозин), N0 и т. д. Все эти вещества способны деполяризовать или гиперполяризовать как пресинаптические окончания, так и постсинаптические клетки. Более того, гистохимические, иммуноцитохимические и радиоавтографические исследования показали, что в одном и том же нейроне могут сосуществовать одно или несколько таких веществ и классический медиатор (Bartfai etal., 1988; Lundbergetal., 1996).Так, в постганглионарных симпатических нейронах и клетках мозгового вещества надпочечников обнаружены энкефалины, в холинергических нейронах, иннервирующих экзокринные железы, — ВИ П, а в симпатических окончаниях — нейропептид Y. Таким образом, в ряде случаев синаптическая передача может осуществляться несколькими медиаторами (см. ниже).