Бифосфонаты (Дифосфонаты)

Дифосфонаты

Дифосфонатами называют группу соединений, в которых к одному атому углерода присоединены две фосфоновые группы (рис. 62.7).

Рисунок 62.7. Структурные формулы дифосфонатов.

При добавлении к растворами суспензиям кальция фосфата эти соединения замедляют образование и растворение кристаллов гидроксиапатита. Первым дифосфонатом, предложенным для клинического применения, был этидронат натрия (рис. 62.7), сильнее других препаратов этой группы подавляющий минерализацию костей. В дальнейшем выяснилось, что подавление минерализации нежелательно, поскольку это со временем приводит к остеомаляции. Поэтому были созданы дифосфонаты второго и третьего поколения, меньше подавляющие минерализацию костей. Применение дифосфонатов обусловлено их способностью угнетать резорбцию костной ткани. Механизм такого эффекта не совсем понятен. Полагают, что дифосфонаты включаются в костный матрикс и поглощаются остеокластами при резорбции. Дифосфонаты влияют на остеокласты по меньшей мере двумя разными способами. Этидронат натрия, клодронат натрия и тилудронат натрия превращаются в аденозин-5'-ф,у-дихлорометилен)трифосфат (аналог АТФ), который накапливается в клетках, нарушая их функцию и снижая жизнеспособность (Frith etal., 1996). Напротив, высокоактивные аминодифосфонаты (например, алендронат натрия и ибандронат натрия) не метаболизируются, а непосредственно ингибируют многие этапы превращения мевалоната в холестерин и изопреноидные липиды (например, геранил-геранилдифосфат). Эти липиды необходимы для пренилирования многих белков, играющих важную роль в функции остеокластов (Luckman et al., 1998).

В настоящее время в США выпускается несколько дифосфонатов. Этидронат натрия используют при болезни Педжета; его также вводят в/в при гиперкальциемии. Поскольку этидронат натрия — единственный дифосфонат, подавляющий минерализацию, он, вероятно, вскоре будет заменен более новыми препаратами этой группы. Памидронат натрия (рис. 62.7) одобрен в качестве средства лечения гиперкальциемии, но оказалось, что он эффективен при ряде заболеваний костей. В США памидронат натрия выпускается только для парентерального применения. При гиперкальциемии вводят 60—90 мг памидроната натрия путем в/в инфузии в течение 4—24 ч. Ряд новых дифосфонатов разрешены к применению при болезни Педжета. К ним относятся тилудронат натрия, алендронат натрия и ризедронат натрия. Все дифосфонаты очень плохо всасываются в кишечнике. Поэтому внутрь их следует принимать натощак и, по меньшей мере, за 30 мин до завтрака, запивая полным стаканом воды.

Применение

Болезнь Педжета

Это поражение скелета, при котором появляются очаги нарушенного обновления костной ткани. Для пораженных участков характерна патологическая «мозаичность» остеогенеза; в них находится множество аномальных многоядерных остеокластов. Нарушается структура костей, они утолщаются. Изменения костей иногда сопровождаются вторичными симптомами, такими, как боль, потеря слуха, сдавление спинного мозга и сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом. Редкое, но смертельное осложнение болезни Педжета — остеогенная саркома. Дифосфонаты и кальцитонин нормализуют биохимические показатели обновления костной ткани: снижают активность шелочной фосфатазы в сыворотке и экскрецию гидроксипролина с мочой. Обычно лечение начинают с назначения дифосфонатов 1 раз в сутки в течение 6 мес. У большинства больных при этом боли в костях ослабевают уже через несколько недель. Иногда лечение вызывает длительную ремиссию. При возобновлении симптомов могут помочь повторные курсы лечения. Введение больших доз этbдроната натрия (10—20 мг/кг/сут) или непрерывное его применение более 6 мес сопряжено со значительным риском остеомаляции. Очаговая остеомаляция иногда развивается при использовании и меньших доз этидроната натрия (5—7,5 мг/кг/сут). При использовании других дифосфонатов или кальцитонина нарушения минерализации не наблюдались.

Каждому больному необходимо подобрать наиболее подходящий для него способ лечения. Преимущество дифосфонатов заключается в том, что их можно принимать внутрь, они относительно недороги, неиммуногенны и вызывают побочные эффекты реже, чем кальцитонин. Однако кальцитонин — очень надежное средство, способное к тому же купировать боли в костях. Большего эффекта при лечении болезни Педжета можно добиться, по-видимому, путем сочетания дифосфонатов и кальцитонина (O’ Donoghue and Hosking, 1987). В сложных случаях иногда используют пликамицин. Однако он очень токсичен и не может быть рекомендован в качестве обычного средства лечения болезни Педжета.

Гиперкальциемия

Этидронат натрия и памидронат натрия с успехом применялись при паранеопластической гиперкальциемии. Этидронат натрия использовали также при оссификации мягких тканей или оссифицирующем миозите в расчете на способность этого препарата подавлять минерализацию. Результаты, однако, оказались не слишком впечатляющими.

Постклимактерический остеопороз

Сейчас дифосфонаты привлекают большое внимание в качестве средств для лечения остеопороза. Недавние клинические испытания выявили их способность увеличивать плотность костной ткани и снижать риск переломов при этом заболевании.