Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Редактирование: Взаимодействие лекарственных средств с рецепторами
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 28: | Строка 28: | ||
=== Количественная оценка взаимодействия рецепторов с агонистами === | === Количественная оценка взаимодействия рецепторов с агонистами === | ||
− | |||
Взаимодействие лекарственных средств с биологическими системами можно охарактеризовать двумя показателями — активностью и эффективностью. Об эффективности судят по величине максимального фармакологического эффекта. Активность препарата зависит от четырех параметров: два из них характеризуют биологическую систему (плотность рецепторов и эффективность механизма усиления сигнала), два других — взаимодействие вещества с рецептором (сродство препарата к рецепторам и его внутренняя активность). Если два равноэффективных препарата испытывают в одной и той же биологической системе (то есть механизм внутриклеточной передачи сигнала от рецепторов к эффекторам одинаков), их сравнительная активность служит относительным показателем внутренней активности и сродства к рецепторам (рис. 2.7, А). Таким образом, измерение сравнительной активности агонистов позволяет оценить их способность вызывать ответную реакцию исследуемой системы и предсказывать сравнительную активность этих препаратов в другой системе. Еще один метод оценки действия агонистов — сравнение их эффективности в биологической системе, где они не вызывают максимально возможную реакцию (рис. 2.7, В). Преимущество второго метода в том, что эффективность зависит только от внутренней активности, а активность — как от внутренней активности, так и от сродства препарата к рецепторам. | Взаимодействие лекарственных средств с биологическими системами можно охарактеризовать двумя показателями — активностью и эффективностью. Об эффективности судят по величине максимального фармакологического эффекта. Активность препарата зависит от четырех параметров: два из них характеризуют биологическую систему (плотность рецепторов и эффективность механизма усиления сигнала), два других — взаимодействие вещества с рецептором (сродство препарата к рецепторам и его внутренняя активность). Если два равноэффективных препарата испытывают в одной и той же биологической системе (то есть механизм внутриклеточной передачи сигнала от рецепторов к эффекторам одинаков), их сравнительная активность служит относительным показателем внутренней активности и сродства к рецепторам (рис. 2.7, А). Таким образом, измерение сравнительной активности агонистов позволяет оценить их способность вызывать ответную реакцию исследуемой системы и предсказывать сравнительную активность этих препаратов в другой системе. Еще один метод оценки действия агонистов — сравнение их эффективности в биологической системе, где они не вызывают максимально возможную реакцию (рис. 2.7, В). Преимущество второго метода в том, что эффективность зависит только от внутренней активности, а активность — как от внутренней активности, так и от сродства препарата к рецепторам. | ||
− | |||
− | |||
=== Количественная оценка взаимодействия рецепторов с антагонистами === | === Количественная оценка взаимодействия рецепторов с антагонистами === | ||
− | |||
Как правило, антагонисты так или иначе блокируют рецепторы. Конкурентный антагонист не обладает внутренней активностью, но имеет сродство к рецептору и конкурирует с агонистом за участки связывания. Для конкурентных антагонистов характерен параллельный сдвиг вправо кривой доза—эффект для агониста; максимальный эффект агониста не изменяется (рис. 2.8, А). Величина этого сдвига зависит от концентрации антагониста и его сродства к рецепторам и, следовательно, может служить показателем сродства антагониста к рецепторам. Впервые это было отмечено Шилдом в 1957 г. Следует помнить, что частичные агонисты тоже могут конкурировать с полными агонистами за участки связывания с рецептором. Но, в отличие от антагонистов, которые в достаточной концентрации могут полностью заблокировать действие полных агонистов, частичные агонисты с ростом концентрации подавляют эффект полных агонистов только до определенного уровня — своего максимального эффекта. Таким образом, частичные агонисты можно применять в тех случаях, когда необходимо ослабить стимуляцию рецепторов, полностью не блокируя их. | Как правило, антагонисты так или иначе блокируют рецепторы. Конкурентный антагонист не обладает внутренней активностью, но имеет сродство к рецептору и конкурирует с агонистом за участки связывания. Для конкурентных антагонистов характерен параллельный сдвиг вправо кривой доза—эффект для агониста; максимальный эффект агониста не изменяется (рис. 2.8, А). Величина этого сдвига зависит от концентрации антагониста и его сродства к рецепторам и, следовательно, может служить показателем сродства антагониста к рецепторам. Впервые это было отмечено Шилдом в 1957 г. Следует помнить, что частичные агонисты тоже могут конкурировать с полными агонистами за участки связывания с рецептором. Но, в отличие от антагонистов, которые в достаточной концентрации могут полностью заблокировать действие полных агонистов, частичные агонисты с ростом концентрации подавляют эффект полных агонистов только до определенного уровня — своего максимального эффекта. Таким образом, частичные агонисты можно применять в тех случаях, когда необходимо ослабить стимуляцию рецепторов, полностью не блокируя их. | ||
Строка 43: | Строка 39: | ||
Если участки связывания агониста и антагониста с рецептором разные, последний тоже относят к неконкурентным антагонистам. Такой антагонизм обусловлен аллостерическим взаимодействием (рис. 2.8, В). Амостерические антагонисты снижают сродство рецептора к агонистам. В некоторых случаях аллостерическое взаимодействие приводит к усилению действия агонистов, то есть препараты действуют как синергисты (рис. 2.8, Г). Синергисты можно использовать для усиления сигнала от рецепторов и, что особенно важно, для восстановления опосредованных ими физиологических эффектов в тех случаях, когда снижено число рецепторов (миастения, болезнь Альцгеймера). | Если участки связывания агониста и антагониста с рецептором разные, последний тоже относят к неконкурентным антагонистам. Такой антагонизм обусловлен аллостерическим взаимодействием (рис. 2.8, В). Амостерические антагонисты снижают сродство рецептора к агонистам. В некоторых случаях аллостерическое взаимодействие приводит к усилению действия агонистов, то есть препараты действуют как синергисты (рис. 2.8, Г). Синергисты можно использовать для усиления сигнала от рецепторов и, что особенно важно, для восстановления опосредованных ими физиологических эффектов в тех случаях, когда снижено число рецепторов (миастения, болезнь Альцгеймера). | ||
− | + | Рисунок 2.6. Действие лекарственных средств с разной внутренней активностью на клетки, отличающиеся эффективностью сопряжения стимула (сигнала от рецептора) с ответной реакцией. Л — лекарственное средство. Подробнее см. в тексте. | |
+ | |||
+ | Рисунок 2.7. Два способа количественной оценки взаимодействия агонистов с рецепторами. А. Сравнительная активность двух агонистов (А и Б) в одной и той же биологической системе служит относительным показателем их внутренней активности и сродства к рецепторам. Б. Сравнительная эффективность агонистов в биологической системе, в которой они не вызывают максимально возможную ответную реакцию, служит относительным показателем их внутренней активности (нелинейно зависит от нее). Л — лекарственное средство. | ||
Благодаря молекулярно-генетическим методам, которые позволили усилить экспрессию рецепторов, выявить и синтезировать дефектные рецепторы, постоянно активированные вследствие мутаций, был открыт новый тип антагонистов — обратные агонисты. Как уже упоминалось выше, рецепторы могут спонтанно (в отсутствие лиганда) принимать активированную конформацию и вызывать клеточную реакцию. Наблюдать клеточную реакцию в отсутствие агониста обычно не удается из-за того, что доля активированных рецепторов слишком мала. Если же усилить экспрессию рецепторов или сдвинуть с помощью направленного мутагенеза равновесие между неактивированными и спонтанно активированными рецепторами в сторону последних, конститутивная (не обусловленная связыванием с агонистом) активация рецепторов вызовет заметную клеточную реакцию, которая не подавляется при добавлении конкурентного антагониста. Поскольку обратные агонисты избирательно связываются с неактивированными рецепторами, сдвигая равновесие в сторону последних, они подавляют конститутивный сигнал от рецепторов. В отсутствие конститутивной активации рецепторов обратные агонисты ведут себя как конкурентные антагонисты. Этим отчасти можно объяснить, почему обратный агонизм был открыт недавно, а некоторые препараты, которые теперь относят к обратным агонистам, прежде считались конкурентными антагонистами. | Благодаря молекулярно-генетическим методам, которые позволили усилить экспрессию рецепторов, выявить и синтезировать дефектные рецепторы, постоянно активированные вследствие мутаций, был открыт новый тип антагонистов — обратные агонисты. Как уже упоминалось выше, рецепторы могут спонтанно (в отсутствие лиганда) принимать активированную конформацию и вызывать клеточную реакцию. Наблюдать клеточную реакцию в отсутствие агониста обычно не удается из-за того, что доля активированных рецепторов слишком мала. Если же усилить экспрессию рецепторов или сдвинуть с помощью направленного мутагенеза равновесие между неактивированными и спонтанно активированными рецепторами в сторону последних, конститутивная (не обусловленная связыванием с агонистом) активация рецепторов вызовет заметную клеточную реакцию, которая не подавляется при добавлении конкурентного антагониста. Поскольку обратные агонисты избирательно связываются с неактивированными рецепторами, сдвигая равновесие в сторону последних, они подавляют конститутивный сигнал от рецепторов. В отсутствие конститутивной активации рецепторов обратные агонисты ведут себя как конкурентные антагонисты. Этим отчасти можно объяснить, почему обратный агонизм был открыт недавно, а некоторые препараты, которые теперь относят к обратным агонистам, прежде считались конкурентными антагонистами. | ||
Строка 52: | Строка 50: | ||
Расшифровка генома человека дала новый толчок открытию ранее неизвестных рецепторов и новых их классов. Вместе с колоссальными возможностями, открывшимися благодаря новым методам разработки лекарственных средств (комбинаторная химия, технологии рекомбинантных ДНК), это позволяет надеяться на появление огромного разнообразия высокоизбирательных лекарственных средств. | Расшифровка генома человека дала новый толчок открытию ранее неизвестных рецепторов и новых их классов. Вместе с колоссальными возможностями, открывшимися благодаря новым методам разработки лекарственных средств (комбинаторная химия, технологии рекомбинантных ДНК), это позволяет надеяться на появление огромного разнообразия высокоизбирательных лекарственных средств. | ||
+ | |||
+ | Рисунок 2.8. Механизмы действия антагонистов. А. Конкурентный антагонист Б связывается с тем же участком рецептора, что и агонист А. Кривая доза—эффект для агониста сдвинута вправо. Вели-чина этого сдвига зависит от концентрации антагониста — с увеличением концентрации антагониста ЭК*, (рис. 2.4) для агониста линейно растет. Б. Если антагонист связывается с тем же участком рецептора, что и агонист, но образует истинно необратимое (в случае ковалентной связи) либо малодиссоциирующее соединение, наблюдается не только сдвиг вправо кривой доза—эффект для агониста, но и уменьшение его максимального эффекта (неконкурентный антагонизм). При аллостерическом взаимодействии двух препаратов возможно как ослабление реакции на агонист — неконкурентный антагонизм (В), так и ее усиление — синергизм (Г). Аллостерическое взаимодействие характеризуется насыщаемостью: максимальное подавление действия агониста достигается при полной занятости участков связывания для антагониста. | ||
== Читайте также == | == Читайте также == |