{{Клинфарм4}}

{{Клинфарм4}}

{{#ev:youtube|cXHFgEb-JJE|300|right|[[Южаков Антон]] ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА}}

{{#ev:youtube|cXHFgEb-JJE|300|right|[[Южаков Антон]] ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА}}

Хотя биохимическая основа действия тиреоидных гормонов становится понятной только сейчас, тот факт, что почти все их эффекты опосредованы внутриклеточными рецепторами, был установлен еще в середине 1980-х гг. (Chin and Yen, 1997; Anderson et al., 2000). По современным представлениям, T3 связывается с высокоаффинными внутриклеточными рецепторами, что ведет к изменению их сродства к Т3-чув-ствительным регуляторным элементам, регулирующим экспрессию тех или иных генов. Таким образом Т3 влияет на экспрессию генов, а значит, и на синтез белков. Обычно свободный рецептор связывается с регуляторным элементом и подавляет экспрессию соответствующего гена, хотя в некоторых случаях может ее активировать. Связываясь с гормоном, рецептор усиливает экспрессию (или, наоборот, подавляет ее). Т4 связывается с теми же рецепторами, но его сродство к ним намного ниже, чем у Т3. Впрочем, несмотря на способность Т4 связываться с рецепторами, влияние Т4 на экспрессию генов продемонстрировать не удалось. Так что в некотором смысле Т4 можно считать прогормоном, поскольку его влияние на экспрессию генов обусловлено превращением в Т3.

Хотя биохимическая основа действия тиреоидных гормонов становится понятной только сейчас, тот факт, что почти все их эффекты опосредованы внутриклеточными рецепторами, был установлен еще в середине 1980-х гг. (Chin and Yen, 1997; Anderson et al., 2000). По современным представлениям, T3 связывается с высокоаффинными внутриклеточными рецепторами, что ведет к изменению их сродства к Т3-чув-ствительным регуляторным элементам, регулирующим экспрессию тех или иных генов. Таким образом Т3 влияет на экспрессию генов, а значит, и на синтез белков. Обычно свободный рецептор связывается с регуляторным элементом и подавляет экспрессию соответствующего гена, хотя в некоторых случаях может ее активировать. Связываясь с гормоном, рецептор усиливает экспрессию (или, наоборот, подавляет ее). Т4 связывается с теми же рецепторами, но его сродство к ним намного ниже, чем у Т3. Впрочем, несмотря на способность Т4 связываться с рецепторами, влияние Т4 на экспрессию генов продемонстрировать не удалось. Так что в некотором смысле Т4 можно считать прогормоном, поскольку его влияние на экспрессию генов обусловлено превращением в Т3.

Рисунок 57.7. Рецепторы тиреоидных гормонов. Степень гомологии ДНК-связывающих участков указана в процентах. Одинаковой штриховкой обозначены идентичные гипервариабельные и рецепторные участки. Изоформы (32,1 и а, служат рецепторами тиреоидных гормонов, а изоформа а2 не связывается с этими гормонами.

Рисунок 57.7. Рецепторы тиреоидных гормонов. Степень гомологии ДНК-связывающих участков указана в процентах. Одинаковой штриховкой обозначены идентичные гипервариабельные и рецепторные участки. Изоформы (32,1 и а, служат рецепторами тиреоидных гормонов, а изоформа а2 не связывается с этими гормонами.

Как уже говорилось, считается, что основные эффекты тиреоидных гормонов опосредованы влиянием на экспрессию генов и тем самым на синтез белка. Это несомненно в отношении влияния тиреоидных гормонов на рост и развитие организма. Наверное, самый поразительный пример такого влияния — почти волшебное превращение головастика в лягушку под действием Т3: у головастика не только развиваются конечности, легкие и другие структуры, необходимые для наземного существования, но запускается также синтез множества ферментов, обеспечивающих рассасывание хвоста и формирование новых тканей.

Как уже говорилось, считается, что основные эффекты тиреоидных гормонов опосредованы влиянием на экспрессию генов и тем самым на синтез белка. Это несомненно в отношении влияния тиреоидных гормонов на рост и развитие организма. Наверное, самый поразительный пример такого влияния — почти волшебное превращение головастика в лягушку под действием Т3: у головастика не только развиваются конечности, легкие и другие структуры, необходимые для наземного существования, но запускается также синтез множества ферментов, обеспечивающих рассасывание хвоста и формирование новых тканей.

Лечение нужно начинать задолго до появления этих симптомов. В районах с недостатком йода в воде и пище, где распространен эндемический кретинизм, профилактику следует начинать еще до беременности. Было показано, что для нормального нервно-психического развития ребенка будущей матери необходимо назначить йод не позднее II триместра беременности (Cao et al., 1994а). В США и других развитых странах всех новорожденных обследуют на гипотиреоз. Уровни ТТГ и Т4 определяют в пуповинной крови или в капиллярной крови, взятой из пятки. Врожденный гипотиреоз наблюдается в среднем у 1 из 4000 новорожденных (Fisher, 1991).

Лечение нужно начинать задолго до появления этих симптомов. В районах с недостатком йода в воде и пище, где распространен эндемический кретинизм, профилактику следует начинать еще до беременности. Было показано, что для нормального нервно-психического развития ребенка будущей матери необходимо назначить йод не позднее II триместра беременности (Cao et al., 1994а). В США и других развитых странах всех новорожденных обследуют на гипотиреоз. Уровни ТТГ и Т4 определяют в пуповинной крови или в капиллярной крови, взятой из пятки. Врожденный гипотиреоз наблюдается в среднем у 1 из 4000 новорожденных (Fisher, 1991).

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы — характерный симптом заболеваний щитовидной железы. При тиреотоксикозе появляется тахикардия, увеличивается ударный объем, возрастает сердечный индекс, развивается гипертрофия миокарда, снижается ОПСС и повышается пульсовое давление. Для гипотиреоза характерны брадикардия, снижение сердечного индекса, перикардиальный выпот, возрастание ОПСС, снижение пульсового давления и увеличение среднего АД. Влиянию тиреоидных гормонов на сердце посвящен обзор Braverman et al. (1994).

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы — характерный симптом заболеваний щитовидной железы. При тиреотоксикозе появляется тахикардия, увеличивается ударный объем, возрастает сердечный индекс, развивается гипертрофия миокарда, снижается ОПСС и повышается пульсовое давление. Для гипотиреоза характерны брадикардия, снижение сердечного индекса, перикардиальный выпот, возрастание ОПСС, снижение пульсового давления и увеличение среднего АД. Влиянию тиреоидных гормонов на сердце посвящен обзор Braverman et al. (1994).

Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на экспрессию генов в кардиомиоцитах. Т3 влияет на экспрессию генов тяжелых цепей миозина, повышая синтез a-цепей и снижая синтез β-цепей (Everett et al., 1986). Т3-чувствительный регуляторный элемент располагается перед геном тяжелой a-цепи миозина. Кроме того, Т3 активирует транскрипцию гена, кодирующего Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, которая играет важную роль в регуляции сокращения и расслабления сердечной мышцы (Rohrer and Dillman, 1988). Изменение экспрессии этих двух генов приводит к тем нарушениям механической деятельности сердца, которые появляются при тиреотоксикозе и гипотиреозе. По данным стресс-ЭхоКГ, при тиреотоксикозе сократимость миокарда повышается, но снижается ее резерв; при достижении эутиреоза ситуация нормализуется (Ка-haly et al., 1999). При гипотиреозе наблюдается диастолическая дисфункция левого желудочка, которая проходит на фоне заместительной терапии левотироксином (Biondi et al., 1999).

Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на экспрессию генов в кардиомиоцитах. Т3 влияет на экспрессию генов тяжелых цепей миозина, повышая синтез a-цепей и снижая синтез β-цепей (Everett et al., 1986). Т3-чувствительный регуляторный элемент располагается перед геном тяжелой a-цепи миозина. Кроме того, Т3 активирует транскрипцию гена, кодирующего Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, которая играет важную роль в регуляции сокращения и расслабления сердечной мышцы (Rohrer and Dillman, 1988). Изменение экспрессии этих двух генов приводит к тем нарушениям механической деятельности сердца, которые появляются при тиреотоксикозе и гипотиреозе. По данным стресс-ЭхоКГ, при тиреотоксикозе сократимость миокарда повышается, но снижается ее резерв; при достижении эутиреоза ситуация нормализуется (Ка-haly et al., 1999). При гипотиреозе наблюдается диастолическая дисфункция левого желудочка, которая проходит на фоне заместительной терапии левотироксином (Biondi et al., 1999).

Кроме того, Т3 снижает ОПСС, что вызывает рефлекторный положительный хронотропный и инотропный эффект. Согласно некоторым данным, Т3 оказывает прямое расслабляющее действие на гладкомышечные клетки сосудов, не связанное с изменением экспрессии генов (Park et al., 1997; Ojamaa et al., 1996).

Кроме того, Т3 снижает ОПСС, что вызывает рефлекторный положительный хронотропный и инотропный эффект. Согласно некоторым данным, Т3 оказывает прямое расслабляющее действие на гладкомышечные клетки сосудов, не связанное с изменением экспрессии генов (Park et al., 1997; Ojamaa et al., 1996).

Тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность жировой ткани к гормонам, стимулирующим липолиз, например к катехоламинам, и при тиреотоксикозе отмечается повышение уровня свободных жирных кислот в плазме. В отличие от других гормонов, стимулирующих липолиз, тиреоидные гормоны не увеличивают напрямую концентрацию цАМФ в клетке. Возможно, тиреоидные гормоны способствуют более значительному увеличению уровня цАМФ под действием других гормонов за счет подавления активности микросомальной фосфодиэстеразы, гидролизующей цАМФ (Nunez and Correze, 1981). Есть также данные, что тиреоидные гормоны регулируют сопряжение между β-адренорецепторами и аденилатциклазой в липоцитах. У крыс при гипотиреозе в липоцитах повышается содержание Gj-белков, подавляющих активность аденилатциклазы (гл. 2). Это может как снижать чувствительность липоцитов к гормонам, стимулирующим липолиз, так и увеличивать чувствительность к веществам, подавляющим липолиз (таким, как аденозин); и то, и другое наблюдается при гипотиреозе (Ros et aL, 1988).

Тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность жировой ткани к гормонам, стимулирующим липолиз, например к катехоламинам, и при тиреотоксикозе отмечается повышение уровня свободных жирных кислот в плазме. В отличие от других гормонов, стимулирующих липолиз, тиреоидные гормоны не увеличивают напрямую концентрацию цАМФ в клетке. Возможно, тиреоидные гормоны способствуют более значительному увеличению уровня цАМФ под действием других гормонов за счет подавления активности микросомальной фосфодиэстеразы, гидролизующей цАМФ (Nunez and Correze, 1981). Есть также данные, что тиреоидные гормоны регулируют сопряжение между β-адренорецепторами и аденилатциклазой в липоцитах. У крыс при гипотиреозе в липоцитах повышается содержание Gj-белков, подавляющих активность аденилатциклазы (гл. 2). Это может как снижать чувствительность липоцитов к гормонам, стимулирующим липолиз, так и увеличивать чувствительность к веществам, подавляющим липолиз (таким, как аденозин); и то, и другое наблюдается при гипотиреозе (Ros et aL, 1988).

Это синдром, вызванный повышением уровня свободных тиреоидных гормонов в крови. В основе тиреотоксикоза могут лежать различные заболевания. Следует помнить, что гиперфункция щитовидной железы — не единственная причина тиреотоксикоза. При гиперфункции щитовидной железы поглощение радиоактивного йода (mI или 13|1) щитовидной железой повышается. Напротив, утечка тиреоидных гормонов из щитовидной железы при ее воспалении или другом поражении характеризуется пониженным поглощением радиоактивного йода. О скрытом тиреотоксикозе говорят, когда симптомы тиреотоксикоза почти отсутствуют, но в сыворотке снижен уровень ТТГ при нормальных уровнях Т3 и Т4.

Это синдром, вызванный повышением уровня свободных тиреоидных гормонов в крови. В основе тиреотоксикоза могут лежать различные заболевания. Следует помнить, что гиперфункция щитовидной железы — не единственная причина тиреотоксикоза. При гиперфункции щитовидной железы поглощение радиоактивного йода (mI или 13|1) щитовидной железой повышается. Напротив, утечка тиреоидных гормонов из щитовидной железы при ее воспалении или другом поражении характеризуется пониженным поглощением радиоактивного йода. О скрытом тиреотоксикозе говорят, когда симптомы тиреотоксикоза почти отсутствуют, но в сыворотке снижен уровень ТТГ при нормальных уровнях Т3 и Т4.

В основе большей части клинических проявлений тиреотоксикоза лежит повышенная теплопродукция, психомоторное возбуждение и повышенная активность симпатической нервной системы. Кожа гиперемированная, влажная, теплая на ощупь; мышечная сила снижена, характерна дрожь; сердечные сокращения частые, сильные; пульс высокий скорый (скачущий). Ускорение основного обмена приводит к повышению аппетита; если потребление пиши при этом недостаточно, больной худеет. Иногда наблюдаются бессонница, неусидчивость, тревожность, чувство страха, непереносимость жары, частый стул. У пожилых больных могут появляться стенокардия, аритмии и сердечная недостаточность. При тиреотоксической миопатии происходит выраженная атрофия мышц. Ускорение обмена в костной ткани при длительном тиреотоксикозе может привести к [[остеопороз]]у (Banin, 2000).

В основе большей части клинических проявлений тиреотоксикоза лежит повышенная теплопродукция, психомоторное возбуждение и повышенная активность симпатической нервной системы. Кожа гиперемированная, влажная, теплая на ощупь; мышечная сила снижена, характерна дрожь; сердечные сокращения частые, сильные; пульс высокий скорый (скачущий). Ускорение основного обмена приводит к повышению аппетита; если потребление пиши при этом недостаточно, больной худеет. Иногда наблюдаются бессонница, неусидчивость, тревожность, чувство страха, непереносимость жары, частый стул. У пожилых больных могут появляться стенокардия, аритмии и сердечная недостаточность. При тиреотоксической миопатии происходит выраженная атрофия мышц. Ускорение обмена в костной ткани при длительном тиреотоксикозе может привести к [[остеопороз]]у (Banin, 2000).

Это наиболее распространенное нарушение функции шитовидной железы. Тяжелые формы гипотиреоза называют микседемой. Самая распространенная причина гипотиреоза во всем мире — дефицит йода, а в районах с достаточным содержанием йода в воде и пище — хронический лимфоцитарный тиреоидит (тиреоидит Хасимото). При этом заболевании в крови в большом количестве циркулируют аутоантитела к йодидпероксидазе и, реже, к тиреоглобулину. Кроме того, гипотиреоз может усугубляться при наличии тиреоблокирующих антител к рецептору ТТГ (Botero and Brown, 1998). Причиной гибели тироцитов может быть также апоптоз, запускаемый взаимодействием белка Fas с Fas-лигандом (Giordano et al., 1997). Наиболее распространен первичный гипотиреоз, при котором щитовидная железа не способна вырабатывать достаточное количество гормонов. Намного реже встречается вторичный гипотиреоз. Его причиной служит недостаточная секреция ТТГ при поражении гипофиза (гипофизарный гипотиреоз) или гипоталамуса (гипоталамический гипотиреоз). Кроме того, выделяют врожденный гипотиреоз, ведущий к кретинизму; это самая частая из предотвратимых причин умственной отсталости во всем мире. Как уже говорилось выше, при раннем выявлении и своевременной заместительной терапии кретинизм удается предотвратить.

Это наиболее распространенное нарушение функции шитовидной железы. Тяжелые формы гипотиреоза называют микседемой. Самая распространенная причина гипотиреоза во всем мире — дефицит йода, а в районах с достаточным содержанием йода в воде и пище — хронический лимфоцитарный тиреоидит (тиреоидит Хасимото). При этом заболевании в крови в большом количестве циркулируют аутоантитела к йодидпероксидазе и, реже, к тиреоглобулину. Кроме того, гипотиреоз может усугубляться при наличии тиреоблокирующих антител к рецептору ТТГ (Botero and Brown, 1998). Причиной гибели тироцитов может быть также апоптоз, запускаемый взаимодействием белка Fas с Fas-лигандом (Giordano et al., 1997). Наиболее распространен первичный гипотиреоз, при котором щитовидная железа не способна вырабатывать достаточное количество гормонов. Намного реже встречается вторичный гипотиреоз. Его причиной служит недостаточная секреция ТТГ при поражении гипофиза (гипофизарный гипотиреоз) или гипоталамуса (гипоталамический гипотиреоз). Кроме того, выделяют врожденный гипотиреоз, ведущий к кретинизму; это самая частая из предотвратимых причин умственной отсталости во всем мире. Как уже говорилось выше, при раннем выявлении и своевременной заместительной терапии кретинизм удается предотвратить.

Гипотиреоз без зоба возникает в результате дегенерации и атрофии щитовидной железы. То же состояние наблюдается после хирургического удаления щитовидной железы или разрушения ее радиоактивным I. Поскольку гипотиреоз без зоба может возникать через много лет после лечения диффузного токсического зоба антитиреоидными средствами, бытует мнение, что гипотиреоз — последняя стадия диффузного токсического зоба. Гипотиреоз с зобом наблюдается при хроническом лимфоцитарном тиреоидите, а также при существенном нарушении синтеза тиреоидных гормонов. При легком гипотиреозе клиническая картина выражена очень слабо. Однако по мере усугубления гипотиреоза симптомы становятся очевидными. Внешность больного очень характерна. Лицо невыразительное, одутловатое и бледное. Кожа холодная и сухая, волосы редкие, грубые и ломкие, отмечается шелушение кожи волосистой части головы. Ногти утолщаются, становятся ломкими, утолщается также подкожная клетчатка, могут появляться отеки. Голос низкий, хриплый, речь замедлена, часто нарушен слух, снижается интеллект, развивается депрессия. Характерен плохой аппетит, угнетаются функции ЖКТ, часто появляются запоры. Атония мочевого пузыря развивается редко, она указывает на нарушение функции и других гладких мышц. Мышечная сила снижена, характерно удлинение фазы расслабления сухожильных рефлексов. Сердце нередко увеличено, отмечается перикардиальный выпот, обычно не влияющий на гемодинамику. Возможны также плевральный выпот и асцит. Часто развивается нормоцитарная нормохромная анемия, но в результате нарушения менструального цикла и меноррагии может развиться и железодефицитная (микроцитарная гипохромная) анемия. Характерна гиперлипопротеидемия. Больные сонливы, жалуются на непереносимость холода.

Гипотиреоз без зоба возникает в результате дегенерации и атрофии щитовидной железы. То же состояние наблюдается после хирургического удаления щитовидной железы или разрушения ее радиоактивным I. Поскольку гипотиреоз без зоба может возникать через много лет после лечения диффузного токсического зоба антитиреоидными средствами, бытует мнение, что гипотиреоз — последняя стадия диффузного токсического зоба. Гипотиреоз с зобом наблюдается при хроническом лимфоцитарном тиреоидите, а также при существенном нарушении синтеза тиреоидных гормонов. При легком гипотиреозе клиническая картина выражена очень слабо. Однако по мере усугубления гипотиреоза симптомы становятся очевидными. Внешность больного очень характерна. Лицо невыразительное, одутловатое и бледное. Кожа холодная и сухая, волосы редкие, грубые и ломкие, отмечается шелушение кожи волосистой части головы. Ногти утолщаются, становятся ломкими, утолщается также подкожная клетчатка, могут появляться отеки. Голос низкий, хриплый, речь замедлена, часто нарушен слух, снижается интеллект, развивается депрессия. Характерен плохой аппетит, угнетаются функции ЖКТ, часто появляются запоры. Атония мочевого пузыря развивается редко, она указывает на нарушение функции и других гладких мышц. Мышечная сила снижена, характерно удлинение фазы расслабления сухожильных рефлексов. Сердце нередко увеличено, отмечается перикардиальный выпот, обычно не влияющий на гемодинамику. Возможны также плевральный выпот и асцит. Часто развивается нормоцитарная нормохромная анемия, но в результате нарушения менструального цикла и меноррагии может развиться и железодефицитная (микроцитарная гипохромная) анемия. Характерна гиперлипопротеидемия. Больные сонливы, жалуются на непереносимость холода.

Помимо определения концентрации свободного Т4 следует определять и уровень ТТГ. Поскольку секреция ТТГ очень чувствительна к уровню свободных тиреоидных гормонов, при нормальной работе гипофиза определение уровня ТТГ — лучший способ оценки функции щитовидной железы (Danese et al., 1996; Helfandand Redfem, 1998).

Помимо определения концентрации свободного Т4 следует определять и уровень ТТГ. Поскольку секреция ТТГ очень чувствительна к уровню свободных тиреоидных гормонов, при нормальной работе гипофиза определение уровня ТТГ — лучший способ оценки функции щитовидной железы (Danese et al., 1996; Helfandand Redfem, 1998).

Методы определения концентрации ТТГ в сыворотке появились в 1965 г. В течение 20 лет стандартным методом был РИА. Однако этот метод был полезен только для выявления первичного гипотиреоза, поскольку не позволял надежно определять концентрации ТТГ меньше нижней границы нормы. Первый высокочувствительный метод определения концентрации ТТГ с применением двух видов антител появился в 1985 г. Этот и последующие методы определения ТТГ позволяют определять концентрации ТТГ и ниже нормальных значений, в связи с чем все они называются высокочувствительными (NicolofFand Spencer, 1990). Такие методы помогают выявлять подавленную секрецию ТТГ при тиреотоксикозе. С их появлением для диагностики тиреотоксикоза почти перестали применять пробу с тиролиберином (измерение концентрации ТТГ после введения протирелина). Однако при вторичном гипотиреозе проба с тироли-берином позволяет различить поражения гипофиза и гипоталамуса. При лечении первичного гипотиреоза определение концентрации ТТГ используют для подбора дозы вводимых тиреоидных гормонов. Однако само по себе отклонение уровня ТТГ от нормального вовсе не обязательно свидетельствует о нарушении функции щитовидной железы. Такой вывод можно сделать только после определения концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке.

Методы определения концентрации ТТГ в сыворотке появились в 1965 г. В течение 20 лет стандартным методом был РИА. Однако этот метод был полезен только для выявления первичного гипотиреоза, поскольку не позволял надежно определять концентрации ТТГ меньше нижней границы нормы. Первый высокочувствительный метод определения концентрации ТТГ с применением двух видов антител появился в 1985 г. Этот и последующие методы определения ТТГ позволяют определять концентрации ТТГ и ниже нормальных значений, в связи с чем все они называются высокочувствительными (NicolofFand Spencer, 1990). Такие методы помогают выявлять подавленную секрецию ТТГ при тиреотоксикозе. С их появлением для диагностики тиреотоксикоза почти перестали применять пробу с тиролиберином (измерение концентрации ТТГ после введения протирелина). Однако при вторичном гипотиреозе проба с тироли-берином позволяет различить поражения гипофиза и гипоталамуса. При лечении первичного гипотиреоза определение концентрации ТТГ используют для подбора дозы вводимых тиреоидных гормонов. Однако само по себе отклонение уровня ТТГ от нормального вовсе не обязательно свидетельствует о нарушении функции щитовидной железы. Такой вывод можно сделать только после определения концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке.

*[[Тиреоидные гормоны]]

*[[Тиреоидные гормоны]]