Редактирование: Иммунная система

{{Шаблон:КлинПодход}}
== Физиология иммунной системы ==
[[Image:Ph_9_1.jpg|250px|thumb|right|рис. 9.1]]
Иммунная система и процесс воспаления участвуют в защите организма от проникающих в него микроорганизмов, отвечая на повреждение. Однако неадекватная активация этих систем приводит к широкому спектру воспалительных нарушений. Воспаление характеризуется следующими признаками:

*расширением сосудов, ведущим к покраснению тканей;

*увеличением сосудистой проницаемости, ведущим к отеку тканей;

*болью;

*миграцией в ткани лейкоцитов;

*изменением функции органа или ткани. 

Физиология воспалительного процесса обладает некоторыми сходными характеристиками с физиологией повреждения. Реакции, которые они опосредуют, имеют цель обеспечить ответ организма на вторжение микроорганизмов, стресс или увеличение местного кровотока в области повреждения, обеспечивая тем самым миграцию в эту область лейкоцитов и других форменных элементов крови. Реакции обеспечивают выполнение большого количества важных процессов: возникновение боли в попытке уменьшить степень повреждения, изменение местной среды для уменьшения концентрации повреждающих веществ и миграцию лейкоцитов для уничтожения микроорганизмов.

Кроме того, многие [[Аутокоиды|аутокоиды]], выделяемые в ответ на повреждение или инфекцию, вызывают увеличение сосудистой проницаемости, приводящее к отеку, и обеспечивают процесс регенерации и защиты ткани, который в случае неадекватности может приводить к изменению функции ткани.

Ключевой дополнительной характеристикой иммунного ответа является способность лимфоцитов распознавать чужеродные белки (антигены), которые могут быть поверхностными белками на патогенах или, у некоторых людей, совершенно безвредными белками (такими как пыльца растений или чешуйки кожи животных), вызывающими аллергические реакции (см. далее). Лимфоциты образуются из стволовых клеток костного мозга, затем в тимусе развиваются Т-лимфоциты, а в костном мозге — В-лимфоциты (см. рис. 9.1).

'''Т-лимфоциты имеют на своей поверхности антигенные Т-клеточные рецепторы'''

Т-лимфоциты специфически распознают антигены, ассоциированные с главным комплексом гистосовместимости (HLA-антигены), на антигенпрезентирующих клетках — макрофагах и дендритных клетках. В случае активации Т-лимфоцитов посредством антигена через Т-клеточные рецепторы продуцируются растворимые белки, называемые цитокинами, которые передают сигнал Т-лимфоцитам, В-лимфоцитам, моноцитам/макрофагам и другим клеткам (рис. 9.2).
[[Image:Ph_9_2.jpg|250px|thumb|right|рис. 9.2]]
''Рис. 9.2 Функции В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов. В-лимфоциты (В) продуцируют антитела, а хелперные Т-лимфоциты (Th) стимулируются антигенпрезентирующими клетками (АПК) и В-лимфоцитами для продукции цитокинов, которые контролируют иммунный ответ. Активация макрофагов приводит к уничтожению внутриклеточных микроорганизмов. Цитотоксические Т-лимфоциты (Тс) и большие гранулярные лимфоциты (БГЛ) распознают и уничтожают зараженные клетки организма.''

'''Т-лимфоциты классифицируют на два подвида''':

*CD4+, которые взаимодействуют с В-лимфоцитами и помогают им осуществлять пролиферацию, дифференцировку и продукцию антител, поэтому их называют хелперными Т-лимфоцитами (Th). Th подразделяют на Th1 и Th2 на основании спектра цитокинов, которые они выделяют (рис. 9.3);

*CD8+, которые уничтожают клетки, инфицированные вирусом или другими внутриклеточными патогенами, т.е. обладают цитотоксичностью, поэтому эти Т-лимфоциты называют цитотоксическими (Тс).
[[Image:Ph_9_3.jpg|250px|thumb|right|рис. 9.3]]
''Рис. 9.3 CD4+ Т-лимфоциты подразделяют на Th1 и Th2 на основании профиля выделяемых цитокинов. Th1 выделяют интерферон у (IFN-y), который может ингибировать способность В-лимфоцитов (В) производить антитела иммуноглобулина Е (IgE), занимающие центральное место в индукции аллергических реакций. В то же время Th2 выделяют как интерлейкин-4 (IL-4), который является необходимым кофактором для индукции синтеза IgE В-лимфоцитами, так и IL-5 — мощный хемоаттрактант для эозино-филов, которые характеризуют аллергическую реакцию.''

'''В-лимфоциты используют поверхностные иммуноглобулины в качестве антигенных рецепторов'''

В-лимфоциты специфически распознают конкретный антиген, и в случае стимуляции путем взаимодействия между поверхностным иммуноглобулином и специфическим антигеном В-лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в плазматические клетки, которые продуцируют большое количество рецепторного иммуноглобулина в растворимой форме, т.е. антитела. Они присутствуют в крови и тканевых жидкостях и могут связываться с антигеном, активировавшим В-лимфоциты. Наличие антител приводит к активации других частей иммунной системы, что способствуют элиминации патогена, несущего этот антиген. Th1-лимфоциты обычно вызывают В-лимфоцитами синтез антител IgG. Однако, если Тh2-лимфоциты выделяют IL-4, это является сигналом для В-лимфоцитов к продуцированию антител IgE — важной составляющей аллергических или атопических состояний. У людей с атопическими реакциями имеется наследственная предрасположенность к выработке антител IgE в ответ на вдыхаемые и/или поступающие с пищей вещества, которые не всегда являются аллергенами для людей, не склонных к атопическим реакциям.

Система гемостаза — специальная система, ограничивающая кровопотерю, но активация этой системы также ведет к образованию различных аутакоидов, способных влиять на процесс воспаления.

Все описанные реакции требуют либо синтеза аутакоидов, либо выброса их из клеток, в которых они запасены. Местный контроль кровотока очень важен для всего процесса, и не удивительно, что весь набор аутакоидов и трансмиттеров, — гистамин, серотонин, оксид азота, тромбоксан А2, простагландины, брадикинин и эндотелии — направлен на локальную регуляцию кровотока. Боль, связанная с повреждением тканей, обусловлена не только прямой стимуляцией афферентных нервных окончаний через активацию рецепторов чувствительных нервов, но также связана с действием широкого круга местных эндогенных трансмиттеров, которые могут инициировать боль и изменять передачу болевого импульса, изменяя восприимчивость болевых волокон. Такое алгезическое действие, акцентуирующее и усиливающее боль, называют гипералгезией.

Важной причиной воспаления, помимо физического повреждения ткани, является активация иммунных механизмов. Иммунная система защищает организм от инвазии чужеродных организмов. Термин «чужеродный организм» относится к широкому кругу веществ: от небиологических материалов в виде частиц до паразитов, бактерий, вирусов и даже чужеродных белков. Для того чтобы справляться с этими «вторжениями», организм должен уметь отличать свои белки от чужеродных, определять «чужака», успешно атаковать и удалять его. В случае аутоиммунных состояний иммунная система, к сожалению, теряет способность правильно различать «своих» и «чужих», и начинает атаковать собственные белки организма с катастрофическими для него последствиями.

Таким образом, у иммунной системы несколько функций: (1) запуск процессов распознавания чужеродного организма и правильное различие «своих» и «чужих»; (2) активация соответствующего ответа,предназначенного для инактивации и удаления внедрившегося чужеродного организма. Ответы должны включать адекватную информацию для рекрутмента, активации и создания всех необходимых компонентов иммунной системы.

== Низкомолекулярные аутакоиды ==

Низкомолекулярные амины [[гистамин]] и [[серотонин]] являются аутакоидами, которые накапливаются в организме после синтеза из исходной аминокислоты путем ее декарбоксилирования. Оба амина накапливаются в специальных везикулах в нервных клетках, из которых высвобождаются для выполнения своей нейротрансмиттерной функции. Однако гистамин накапливается также в тучных клетках, энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах.

5-НТ также обнаруживается в тромбоцитах и тучных клетках некоторых видов. Оба вещества имеют общие черты в их роли в физиологии и патологии, однако у них есть и определенные различия.

== Гистамин ==

''Читайте основную статью:'' [[гистамин]]

== Серотонин ==

[[Серотонин]] — 5-гидрокситриптамин, 5-НТ образуется из аминокислоты [[триптофан]]а. Он был первоначально выделен из сыворотки, в которой его источником были тромбоциты. Фармакологически установлено, что 5-НТ обладает способностью вызывать сокращение гладких мышц, поэтому его назвали серотонином (фактором, выделенным из сыворотки и повышающим гладкомышечный тонус). 5-НТ может влиять на 7 типов 5-НТ-рецепторов и имеет огромное значение при воспалении. В клинической практике не применяют препараты, которые могут влиять на синтез или метаболизм 5-НТ, однако имеется большое количество препаратов, действующих как агонисты или антагонисты 5-НТ, например суматриптан, наратриптан, алмотриптан, элетриптан и фроватриптан. Их используют для лечения мигрени, основываясь на способности агонистов 5-НТ-рецепторов вызывать расширение сосудов головного мозга вследствие стимуляции 5-НТ.

== Эйкозаноиды ==
[[Image:Ph_9_4.jpg|250px|thumb|right|рис. 9.4]]
Активация фосфолипазы А2 в клеточной мембране вызывает каскад реакций, приводящих к продукции большого количества длинноцепочечных (С20) липидных продуктов метаболизма [[Арахидоновая кислота|арахидоновой кислоты]] (рис. 9.5). Эйкозаноиды (метаболиты арахидоновой кислоты) могут действовать как местные тканевые гормоны во многих ситуациях, включая потенцирование боли, контроль местного кровотока, бронхоконстрикцию, регуляцию функции тромбоцитов и поддержание целостности слизистой оболочки желудка.

К эйкозаноидам относятся семейства химически родственных соединений, получаемых из арахидоновой кислоты, наиболее важными из которых являются простагландины, лейкотриены (ЛТ) и тромбоксаны (см. рис. 9.5).

ПРОСТАГЛАНДИН И ТРОМБОКСАН. Арахидоновая кислота, высвобождающаяся под действием фосфолипазы А2, превращается в определенных клетках в простагландины под действием циклооксигеназных ферментов. Существуют две основные разновидности циклооксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые являются мишенями для клинически значимых противовоспалительных препаратов. Основные перечислены в табл. 9.1

Таблица 9.1 '''Источники простагландинов в клетке и их основное действие'''

<table cellpadding="7" border="1">
<tr><td>
<p>Тип простагландинов/</p>
<p>тромбоксана</p></td><td>
<p>Основной источник</p></td><td>
<p>Основные действия</p></td></tr>
<tr><td>
<p><sub>ПГЕ2</sub></p></td><td>
<p>Макрофаги</p></td><td>
<p>Защита слизистой оболочки желудка, расширение сосудов, гипералгезия</p></td></tr>
<tr><td>
<p>ПГD<sub>2</sub></p></td><td>
<p>Тучные</p>
<p>клетки</p></td><td>
<p>Расширение сосудов, ингибирование активации тромбоцитов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>ПГF<sub>2a</sub></p></td><td>
<p></p></td><td>
<p>Бронхоконстрикция</p></td></tr>
<tr><td>
<p>ПГШ<sub>2</sub> (простациклин)</p></td><td>
<p>Эндотелиальные</p>
<p>клетки</p></td><td>
<p>Расширение сосудов, ингибирование активации тромбоцитов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>ТхА<sub>2</sub> (тромбоксан)</p></td><td>
<p>Тромбоциты</p></td><td>
<p>Сужение сосудов, бронхоконстрикция, агрегация тромбоцитов</p></td></tr>
</table>


=== Лейкотриены ===

[[Арахидоновая кислота]] в некоторых клетках с помощью ферментов 5-липоксигеназы также может превращаться в цистеинил-лейкотриены (цис-ЛТ). Описаны и другие липоксигеназные ферменты, однако клинически значимых препаратов, действующих на эти ферменты, за исключением 5-липоксигеназы, не существует (см. далее). Цис-ЛТ (ЛТС4, ATD4 и ЛТЕ4) являются мощными спазмогенами в отношении дыхательных путей и гладких мышц желудочно-кишечного тракта, действующими через активацию цис-ЛТгрецепторов. Такие антагонисты лейкотриеновых рецепторов, как монтелукаст, используют в клинике для предотвращения эффектов лейкотриенов на дыхательные пути.

'''Цитокины — большая группа молекул, которые передают сигнал между клетками в ходе иммунного ответа'''

Цитокины и факторы роста продуцируются клетками, участвующими в иммунном ответе (табл. 9.2), и играют жизненно важную роль в инициации и регуляции этих иммунных ответов. Все эти вещества представляют собой белки или пептиды, некоторые содержат сахара (гликопептиды). Цитокины:

*оказывают разнообразные эффекты на различные типы клеток;

*обладают сходными или синергическими эффектами;

*по-видимому, участвуют в иммунном ответе как набор молекулярных сигналов, которые управляют взаимодействием отдельных компонентов клетки и контролируют их.

''Интерлейкины'' — большая группа цитокинов (от IL-1 до IL-23), продуцируемых в основном Т-лимфоцитами, однако некоторые интерлейкины продуцируются также макрофагами и другими клетками. Цитокины, которые продуцируются лимфоцитами, иногда называют лимфокинами. Они обладают различными функциями, однако большинство участвует в стимуляции деления клеток или их дифференцировке. Каждый интерлейкин воздействует на определенную, ограниченную группу клеток, которые экспрессируют специфические рецепторы для конкретного интерлейкина.
[[Image:Ph_9_5.jpg|250px|thumb|right|рис. 9.5]]
''Рис. 9.5 Глюкокортикостероиды снижают продукцию различных липидных медиаторов воспаления. НПВС оказывают противовоспалительное действие путем ингибирования циклооксигеназы, что приводит к снижению синтеза простагландинов и тромбоксана А2. Липоксигеназа катализирует образование провоспалительных медиаторов, лейкотриенов (ЛТС4 и ЛЮ4).''

Например, IL-2 является ключевым цитокином, индуцирующим пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов для инициации иммунных ответов. IL-4 стимулирует В-лимфоциты к продукции антител IgE, a IL-5 специфически активирует эозинофилы.

''Интерфероны'' характеризуются ранней продукцией при вирусных инфекциях и играют особенно важную роль в ограничении их распространения. IFN-a и IFN-Р продуцируются макрофагами, зараженными вирусом; IFN-y продуцируется определенными активированными Т-лимфоцитами.

Они индуцируют антивирусное действие через активацию главного комплекса гистосовместимости класса I и класса II, активацию макрофагов, NK-клеток и активацию CD8+ и некоторых CD4+ Т-лимфоцитов (Th1-лимфоциты), вовлеченных в осуществление клеточно-опосредованного иммунитета.

''Колониестимулирующие факторы (КСФ)'' участвуют в управлении делением и дифференцировкой стволовых клеток костного мозга и предшественников лейкоцитов крови. Некоторые КСФ могут активировать зрелые лейкоциты.

К цитокинам относятся также ''факторы некроза опухоли'' (ФНО-a и ФНО-β) и TGF-β, которые обладают широким набором функций и особенно важны для регуляции воспаления и цитотоксических реакций.

<table cellpadding="7" border="1">
<tr><td colspan="3">
<p>Таблица 9.2 Эффекты цитокинов в ходе иммунного ответа</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Цитокины</p></td><td>
<p>Источники</p></td><td>
<p>Клетки-мишени и функции</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IL-1</p></td><td>
<p>Макрофаги</p></td><td>
<p>Активация Т- и В-лимфоцитов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IL-2</p></td><td>
<p>Т-лимфоциты</p></td><td>
<p>Активация и пролиферация Т-лимфоцитов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IL-3</p></td><td>
<p>Т-лимфоциты</p></td><td>
<p>Пролиферация и дифференцировка стволовых клеток</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IL-4</p></td><td>
<p>Т-лимфоциты</p></td><td>
<p>Дифференцировка В-лимфоцитов и переключение на IgЕ-класс </p>
<p>Дифференцировка Тh<sub>2</sub>-клеток</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IL-5</p></td><td>
<p>Т-лимфоциты</p></td><td>
<p>Дифференцировка и активация эозинофилов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IL-6</p></td><td>
<p>Т-лимфоциты</p></td><td>
<p>Дифференцировка В-лимфоцитов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>М-7</p></td><td>
<p>Стромальные</p>
<p>клетки</p></td><td>
<p>Пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IL-8</p></td><td>
<p>Макрофаги</p></td><td>
<p>Хемотаксис нейтрофилов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IL-10</p></td><td>
<p>Т-лимфоциты</p></td><td>
<p>Ингибирование Тh1-клеток</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IL-12</p></td><td>
<p>Макрофаги</p></td><td>
<p>Дифференцировка Тh1-клеток</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Гм-КСФ</p></td><td>
<p>Т-лимфоциты</p></td><td>
<p>Активация эозинофилов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IFN-y</p></td><td>
<p>Т-лимфоциты,</p>
<p>NK-клетки</p></td><td>
<p>Ингибирование Тh<sub>2</sub>-клеток, активация макрофагов Индукция ГКГ класса I и ГКГ класса II</p></td></tr>
<tr><td>
<p>IFN-a</p></td><td>
<p>Макрофаги</p></td><td>
<p>Активация NK-клеток, индукция ГКГ класса I</p></td></tr>
<tr><td>
<p>ФНО-a</p></td><td>
<p>Макрофаги</p></td><td>
<p>Активация макрофагов, гранулоцитов и Тс-клеток</p></td></tr>
</table>

IFN — интерферон; IgE — иммуноглобулин Е; IL — интерлейкин; NK-клетки — естественные киллерные клетки; Тс-клетки — цитотоксические Т-лимфоциты; Th-клетки — хелперные Т-лимфоциты; ГКГ — главный комплекс гистосовместимости; Гм-КСФ — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор; ФН0 — фактор некроза опухоли.

Нейтрализующие антитела к цитокинам и растворимые формы цитокиновых рецепторов блокируют связывание цитокинов с рецепторами и предотвращают вызываемые ими клеточные ответы. Антитела к ФНО-a и растворимый рецептор ФНО-a белок этанерцепт, используемые в клинической практике для терапии ревматоидного артрита путем ингибирования эффектов ФНО-а, достаточно эффективны для снижения воспаления в суставах.
== Читайте также ==

*[[Аутокоиды]]
*[[Иммунитет - препараты]]
*[[Заболевания иммунной системы]]
*[[Лечение аутоиммунных заболеваний]]
**[[Лечение красной волчанки]]
**[[Лечение ревматоидного артрита]]