Редактирование: Лечение бессонницы (препараты)

{{Клинфарм1}}
== Лечение бессонницы == 
{{#evp:youtube|nC1eZRvIjf0|Последствия бессоницы|right|300}}
'''[[Бессонница]]''' — одна из наиболее частых жалоб на приеме у врача общей практики. Успех лечения бессонницы зависит от правильного диагноза. Существует множество снотворных препаратов. Идеальное средство от бессонницы должно вызывать сон с нормальной, а не искусственно измененной структурой, не оказывать последействия в виде рикошетной тревожности или остаточной сонливости, не взаимодействовать с другими препаратами, не вызывать зависимости и синдрома отмены при длительном приеме. Этими свойствами обладает регулярная умеренная физическая нагрузка, но часто ее оказывается недостаточно; кроме того, она бывает невозможна при болезнях сердца и легких. Впрочем, нередко даже небольшая нагрузка помогает вызвать сон. Хотя значение сна до конца не известно, он способствует нормальной дневной активности, и применять снотворные нужно так, чтобы не нарушать ее.

Два основных спорных вопроса в лечении бессонницы — показания к медикаментозному лечению и выбор препарата короткого или длительного действия. В 1990-х гг. бензодиазепины стали назначать реже. Английские врачи прибегают к ним с осторожностью, как при тревожности, так и при бессоннице (Livingston, 1994). Впрочем, эта тенденция может отражать скорее сообщения средств массовой информации об их побочных эффектах, чем научные данные, и в итоге некоторые больные, нуждающиеся в снотворных, их не получают (Walsh and Engelhardt, 1992). В этом отношении интересна работа, показавшая, что врачи считают необходимым назначать бензодиазепины намного реже, чем делают это на практике (Yeo et al., 1994). Побочные эффекты снотворных следует соотносить с последствиями хронической бессонницы, включая четырехкратное увеличение числа несчастных случаев (Balter, 1992).

Традиционно недостаточно внимания уделяется поиску причин бессонницы и ее немедикаментозному лечению. Между тем наряду с назначением снотворных следует уделить внимание устранимым причинам бессонницы, надлежащей гигиене сна, устранить боязнь бессонницы при отхождении ко сну, научить больного так настраивать биологические часы, чтобы в нужное время возникала сонливость, и отговорить его от употребления алкоголя и безрецептурных снотворных средств (Nino-Murcia, 1992).

== Классификация == 

Выделяют 3 вида бессонницы (National Institute of Mental Health Consensus Development Conference, 1984).

*Преходящая бессонница длится до 3 сут и обычно связана с кратковременной стрессовой ситуацией. Бывает достаточно соблюдения гигиены сна; если назначаются снотворные, то в минимальной дозе и лишь на 2—3 ночи. Однако назначение бензодиазепинов перед важными событиями (например, экзаменами) может снижать работоспособность (James and Savage, 1984).

*Кратковременная бессонница длится от 3 сут до 3 нед и бывает вызвана такими стрессами, как болезнь, семейные или служебные неприятности. Лечение также следует начать с гигиены сна. Можно назначить снотворное на 7—10 сут (лучше прерывистым курсом, с пропусками на 1 ночь после 1—2 ночей с хорошим сном).

*Хроническая бессонница длится более 3 нед и может быть не связана со стрессом. Таким больным показано более углубленное обследование, но сомнография обычно не требуется.

'''Бессонница при психических расстройствах''' часто проходит на фоне лечения основного заболевания. Так, при депрессивных приступах с бессонницей даже ингибиторы обратного захвата серотонина обычно улучшают сон, несмотря на то что бессонница относится к их побочным эффектам. Если эти препараты уменьшили депрессию, но вызвали стойкую бессонницу (как побочное действие), добавление небольших доз тразодона на ночь способно улучшить сон, а также усилить основной эффект (Nierenberg et al., 1994). Однако у таких больных возможны приапизм, ортостатическая гипотония и аритмии.

Успешное лечение тревожных расстройств часто устраняет сопутствующую бессонницу. Таким больным все реже назначают транквилизаторы, так как накапливаются данные об эффективности других препаратов, например [[Бета-адреноблокаторы|бета-адреноблокаторов]] при тревожности перед публичными выступлениями и ингибиторов обратного захвата серотонина при неврозе навязчивых состояний и, возможно, неврозе тревоги. Выраженную бессонницу при острых психозах (шизофрении и мании) обычно устраняют нейролептики. В этих случаях часто добавляют бензодиазепины, чтобы уменьшить возбуждение; кроме того, они улучшают сон.

'''Бессонница при других хронических болезнях''' (сердечной недостаточности, бронхиальной астме, ХОЗЛ) также часто уменьшается на фоне лечения основного заболевания.

Адекватное обезболивание при хронической боли, в том числе у онкологических больных, устраняет как боль, так и бессонницу, делая назначение снотворных излишним.

Многие больные просто не соблюдают гигиену сна, и им часто помогает ограничение приема кофе, отказ от алкоголя, физическая нагрузка и регулярное чередование сна и бодрствования. Рефлекторную бессонницу следует заподозрить в отсутствие психических и других заболеваний и при неэффективности мероприятий по гигиене сна. У таких больных спальня ассоциируется с дневной активностью, а не со сном; им рекомендуют использовать спальню только для половых сношений и сна, проводя остальное время (в том числе досуг — даже читать и смотреть телевизор) вне спальни.

== Неправильное восприятие сна == 

Некоторые больные жалуются на плохой сон, но сомнография не выявляет у них признаков бессонницы; лечить их непросто.

Некоторым людям достаточно короткого сна вместо обычных 7—8 ч. Если их не беспокоят сонливость, плохое настроение и снижение работоспособности, лечение не требуется.

Иногда за снотворными обращаются больные с апноэ во сне, которые по утрам не чувствуют себя отдохнувшими. Однако снотворные им обычно противопоказаны, необходима сомнография для уточнения диагноза и выработки лечебной тактики. Хроническая бессонница. Для всех таких больных важно немедикаментозное лечение, в том числе обучение гигиене сна, физическая нагрузка (по возможности), методы релаксации и поведенческая психотерапия — ограничение сна и обусловливание. Ограничение сна включает ведение дневника, где больной отмечает время, проведенное в постели, после чего сокращает его на 30—60 мин. Это создает небольшой дефицит сна и облегчает засыпание. В случае обусловливания больному рекомендуют ложиться в постель только при ощущении сонливости и использовать спальню только для половых сношений и сна; если сон не наступил через 15—20 мин, вставать и выходить из спальни, возвращаясь только при появлении сонливости; вставать в одно и то же время независимо от того, удалось ли выспаться, и не спать днем. Эти меры лучше всего помогают ускорить засыпание и уменьшить число пробуждений (Morin et al., 1994).

Применение снотворных ограничивают их побочные эффекты. Медикаментозное лечение хронической бессонницы осложнено по ряду причин. Длительный прием снотворных снижает их эффективность и вызывает рикошетный эффект при отмене. Почти все препараты меняют структуру сна. Барбитураты укорачивают быстрый сон, бензодиазепины — глубокий медленный сон и, в меньшей степени, быстрый сон. Значение этих сдвигов до сих пор не ясно, но складывается впечатление, что глубокий медленный сон особенно важен для восстановления организма. Быстрый сон может способствовать закреплению информации. Укорочением глубокого медленного сна под действием бензодиазепинов может объясняться ослабление их эффекта при длительном приеме, а также устранение ночных страхов, возникающих при пробуждении в этот период сна.

Бензодиазепины вызывают когнитивные нарушения. Препараты длительного действия вызывают оглушенность на следующий день (что увеличивает риск падений), препараты короткого действия — рикошетную тревожность. В то же время ощущение спокойного сна бывает обусловлено их амнестическим эффектом. Есть данные, что триазолам вызывает когнитивные изменения, сглаживая субъективные различия между сном и бодрствованием (Mendelson, 1993). По-видимому, он чаще ведет к антероградной амнезии. Дневной сон улучшает работоспособность, нарушенную алкоголем или дифенгидрамином, но не триазоламом (Roehrs et al., 1993).

Бензодиазепины усугубляют апноэ во вне. По общему мнению, при апноэ во сне, особенно обструктивных, снотворные противопоказаны, так как они снижают тонус мышц верхних дыхательных путей, в то же время подавляя вентиляторную реакцию на гипоксию (Robinson and Zwillich, 1989).

Важно помнить, что при гиперсомнии даже длительный сон иногда не приносит освежения, и такие больные иногда прибегают к снотворным.

== Бессонница у пожилых == 

Пожилые, как и дети, в отличие от людей молодого и среднего возраста, кроме ночи спят еще один или несколько раз днем. Необходимое время сна определить при этом сложнее. У людей, регулярно спящих днем, время ночного сна укорочено независимо от возраста, но дневной сонливости они не ощущают. Такой режим напоминает сиесту (полуденный отдых у южных народов) и, по-видимому, важен для адаптации.

У пожилых за счет уменьшения содержания воды, увеличения содержания жира и снижения функции почек возрастает Т1/2 бензодиазепинов. Дозы, в течение 1 -й недели дающие хороший сон без последействия, к 3-й неделе могут вызывать амнезию и дневную сонливость за счет накопления препаратов, особенно с высоким Т1/2. Например, диазепам весьма липофилен, а его метаболиты выводятся почками; за счет накопления жира и снижения СКФ его Т|/2 у лиц 80 лет может быть в 4 раза больше, чем у лиц 20 лет.

Пожилые люди, ведущие полноценную жизнь и почти не чувствующие дневной сонливости, могут жаловаться на бессонницу, так как спят меньше, чем в молодости. Неоправданное назначение снотворных в таких случаях чревато когнитивными нарушениями и снижением качества жизни.

Отмена бензодиазепинов у пожилого больного, долгое время получавшего их по поводу тревожности или бессонницы, — длительный и сложный процесс. Иногда лучше продолжить прием препарата, внимательно следя за его последействием.

== Отмена снотворных == 

Большие сложности представляет ведение больных, получавших снотворные многие месяцы и годы (Fleming, 1993). После регулярного приема бензодиазепинов на протяжении более 2 нед их можно отменять лишь постепенно. Иногда при лечении препаратами короткого действия удобнее вначале перейти на препарат длительного действия, а потом снижать его дозу. В одном исследовании 9 больных получали бензодиазепины, далее их заменяли на зопиклон и после 1 мес лечения его сразу отменяли; на фоне зопиклона отмечалось улучшение сна, а его отмена не сопровождалась абстинентным синдромом (Shapiro et al., 1993).

При использовании препаратов длительного действия синдром отмены бывает отсроченным, и больного надо предупреждать о его проявлениях.

Рекомендации по назначению снотворных. Стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов — бензодиазепины и их новые аналоги золпидем, зопиклон и залеплон — имеют явные преимущества перед барбитуратами: у них шире терапевтический диапазон, ниже риск злоупотребления, они менее опасны при передозировке и меньше влияют на структуру сна. Препараты короткого действия предпочтительны у работающих людей при нарушенном засыпании в отсутствие выраженной тревожности в течение дня. Такие препараты подходят и пожилым, так как на их фоне невелик риск падений и угнетения дыхания. Однако врач и больной должны понимать, что эти препараты, особенно в высоких дозах, могут вызвать раннее пробуждение и усиление тревожности в течение дня, возможны и эпизоды амнезии.

Бензодиазепины длительного действия предпочтительнее при выраженной тревожности, когда допустимо последействие в виде сонливости, но усиление тревожности в течение дня ухудшило бы состояние. Эти препараты подходят и больным с депрессией, так как бензодиазепины короткого действия могут усиливать склонность крайнему пробуждению. В тоже время препараты длительного действия способны вызывать когнитивные расстройства — в виде последействия или отсроченные (за счет накопления препарата после 2—4 нед лечения).

Барбитураты, глутетимид, мепробамат и другие препараты назначать при бессоннице не следует. Они часто вызывают зависимость и весьма опасны при передозировке.

== Снотворные средства ==
{{Шаблон:Наглядная фарма}}
Сон представляет собой состояние покоя с многократно повторяющимися фазами активности головного мозга, которые можно зарегистрировать на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Стадии сна повторяются циклами по 4-5 раз за ночь, причем циклы прерываются фазой быстрого сна (ФБС или REM, от англ. Rapid Eye Movement) (А). ЭЭГ ФБС схожа с ЭЭГ бодрствования. ФБС характеризуется быстрыми движениями глазных яблок, наличием сновидений и подергиванием некоторых мышц, в то время как остальная мускулатура атонич-на. В норме ФБС предшествует фаза медленного сна (ФМС или NREM, от англ. No Rapid Eye Movement). При частом прерывании сна укорачивается время ФБС (в норме оно составляет около 25% всего времени сна), что приводит к состоянию беспокойства и раздражительности днем. Дефицит ФБС устраняется в последующие ночи за счет удлинения этой фазы (Б).

''Снотворные могут сокращать ФБС (Б)''. При приеме снотворного несколько дней подряд соотношение стадий сна нормализуется. Сразу после отмены препарата ФБС удлиняется и восстанавливается через много дней (Б). ФБС сопровождается сновидениями, и у человека создается впечатление о неполноценном сне. Поэтому люди продолжают принимать снотворные, что приводит к зависимости.

В качестве снотворных средств применяются [[бензодиазепины]]. Ранее применявшиеся [[барбитураты]] вышли из употребления (передозировка вызывала паралич дыхания). Как и барбитураты, бензодиазепины действуют на ГАМКд-рецепторы, однако точки приложения активности бензодиазипинов и барбитуратов различны. В высоких дозах барбитураты отчетливо действуют еще и как ГАМК-агонисты.

В зависимости от концентрации в крови бензодиазепины и бурбитураты оказывают успокаивающее и седативное действие, при приеме в более высоких дозах вызывают сонливость и способствуют засыпанию (В). В низких концентрациях бензодиазепины уменьшают чувство страха.

В отличие от барбитуратов, производные бензодиазепина при пероральном приеме не оказывают наркотического действия, не понижают общую активность нервной системы (нет данных о случаях остановки дыхания или суицидальных наклонностях), а также не влияют на АД, частоту сердечных сокращений и температуру тела. Терапевтический диапазон бензодиазепинов значительно шире, чем у барбитуратов.

Снотворные средства золпидем (имидазопиридин), залеплон (пиразолопиримидин) и зопиклон (циклопирролон) по своей химической структуре не похожи на бензодиазепины, но несмотря на это присоединяются к ГАМКд-рецепторам в тех же участках, что и бензодиазепины. Тем не менее их действие не полностью идентично действию бензодиазепинов. Золпидем влияет на фазы сна слабее, чем бензодиазепины, опасность развития зависимости меньше и седативный эффект, по-видимому, менее заметный. Различия в действии могут быть связаны с гетерогенностью ГАМК-рецепторов, состоящих из пяти субъединиц, которые в свою очередь относятся к разным типам.

К снотворным, отпускаемым без рецепта, относятся антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин, доксиламин). В этом случае их седативный эффект используется как основной. Кроме того, они оказывают слабое гипнотическое действие. Необходимо учитывать побочные эффекты, например атропиноподобный, а также противопоказания к применению этих препаратов.

[[Image:Naglydnay_farma190.jpg|А. Фазы сна]]
[[Image:Naglydnay_farma191.jpg|Б. Воздействие снотворных на фазы сна ]]
[[Image:Naglydnay_farma192.jpg|В. Зависимость эффекта от концентрации барбитуратов и бензодиазепинов]]
=== Бензодиазепины ===

Для функционирования ЦНС необходимы механизмы активирования и блокирования нейронов. Процессы ингибирования нейронов головного и спинного мозга связаны главным образом с действием вещества-переносчика — у-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая через ГАМК-рецепторы вызывает уменьшение возбудимости нервных клеток. Механизм запускается при связывании ГАМК, благодаря чему открываются С1~-каналы, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и, следовательно, снижению возбудимости нейрона. Рецептор, построенный из пяти субъединиц, проявляет высокую специфичность к бензодиазепинам, связывание которых происходит на субъединице, расположенной рядом с той, где связана ГАМК. В результате аллостерического действия бензодиазепинов усиливается связывание и действие ГАМК. Из бензодиазепинов наиболее часто назначается диазепам. Барбитураты также способны связываться на белках Ch-каналов, в результате чего открывшиеся под действием ГАМК каналы более длительное время находятся в таком состоянии.

Бензодиазепины имеют широкий спектр активности: они оказывают успокоительное, усыпляющее, противосудорожное действие, уменьшают страх, понижают тонус скелетных мышц и могут быть использованы при наркозе. Особенно важно, что при применении терапевтических доз бензодиазепинов вегетативные центры (дыхательный центр и центр регуляции кровяного давления) не затрагиваются. Поэтому бензодиазепины имеют широкий терапевтический диапазон, их практически невозможно использовать при суицидальных наклонностях (в противоположность барбитуратам). В низких дозах бензодиазепины снижают возбуждение и действуют анксиолитически, не вызывая никаких осложнений! Бензодиазепины находят широкое применение как снотворные средства. Для этой цели предпочтительнее использовать соединения, которые в течение ночи (пока человек спит) могут полностью выводиться из организма (тетрациклические препараты, такие как триазолам, бротизолам, альпразолам). Для длительной седативной терапии необходимы препараты с более длинным периодом выведения, для которых гарантирована постоянная концентрация в организме (например, диазепам).

При приеме бензодиазепинов могут быть устранены психо-вегетативные связи (душевные расстройства), вызванные различными заболеваниями. При тяжелых болезнях в острый период, например при инфаркте миокарда или тяжелых инсультах, терапии бензодиазепинами отводится большая роль. Показаниями для парентерального введения является эпилептический статус; при некоторых формах эпилепсии бензодиазепины могут применяться долгое время, в том числе в комбинации с другими противоэпилегггическими препаратами. Быстро выводящиеся из организма бензодиазепины используют для инъекционного наркоза.

При приеме бензодиазепинов появляются значительные личностные изменения. Происходит сглаживание реакций, возможно неадекватное восприятие происходящего. Вся деятельность, требующая быстрых и целенаправленных действий (а не только вождение автомобиля), должна быть приостановлена.
=== Антагонисты бензодиазепинов ===

Флумазенил обладает высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам, но не имеет агонистической активности; он связывается с рецептором и вытесняет бензо диазепин. Флумазенил является специфическим антидотом и применяется при отравлениях бензодиазепинами или для прекращения их действия. У пациентов, страдающих от бензодиазепиновой зависимости, флумазенил устраняет симптомы отмены.

Флумазенил выводится быстро — период полувыведения около 1 ч. Поэтому при отравлениях бензодиазепинами пролонгированного действия необходимо повторно вводить дозы 0,2-1,0 мг флумазенила внутривенно.

[[Image:Naglydnay_farma193.jpg|А. Действие бензодиазепинов]]

=== Фармакокинетическое поведение бензодиазепинов ===

Типичный путь распада бензодиазепинов (А) представлен на примере диазепама. Сначала отщепляется метильная группа при азоте в положении 1; затем (или одновременно) происходит гидроксилирование по углероду в положении 3; в результате преимущественно образуется оксазепам. Этот метаболит биологически активен и инактивируется только после присоединения по ОН-группе в положении 3 глюкуроновой кислоты; эфир как гидрофильное соединение легко выводится почками. Метаболитический распад дезметилдиазепама (нордиазепама) гораздо более длительный. В этом процессе появляются еще несколько бензодиазепинов, которые можно рассматривать как первые метаболиты при разложении дезметилдиазепама, например, празепам и хлордиазепоксид (первый из бензодиазепинов назывался Либриум®). Механизмы метаболизма бензодиазепинов, содержащих в бензольном кольце вместо хлора NCVrpynny и вместо фенильной группы при С5 — атом фтора, например метаболизм флунитразепама, в целом схожи. Все эти вещества действуют длительное время, за исключением оксазепа-ма, который представляет собой производное бензодиазепина, как некоторые другие подобные соединения, инактивируется за одну метаболическую стадию с периодом полураспада 8 ± 2 ч. Только «достраивание» к молекуле азотсодержащих колец с метильной группой (А), которая при обмене веществ может быстро гидроксилироваться, приводит к образованию соединений с более коротким периодом полураспада. К таким тетрациклическим бензодиазепинам относятся мидазолам, бротизолам и триазолам. Два последних препарата используются как гипнотические средства, мидазолам внутривенно при введении в наркоз.

Для получения препаратов с периодом полураспада средней длительности следует подвергнуть структуру диазепама дальнейшим изменениям: вместо хлора надо поместить NCV гpyппу (которая в организме быстро восстанавливается до аминогруппы с одновременным ацетилированием) или бром (тогда в организме бензольное кольцо должно раскрыться). Биоинактивация этих соединений происходит в одну стадию.

'''Наркотический потенциал'''. При регулярном приеме бензодиазепинов в редких случаях может развиться зависимость. Она не столь очевидна, как для препаратов других групп с наркотическим потенциалом, поскольку симптомы отсрочены и проявляются только при отмене лекарства после длительного применения. Возникает беспокойство, раздражительность, страхи, нервозность и иногда, после очень высоких доз, судороги. Эти симптомы часто не отличаются от тех, которые послужили показаниями к применению. Введение антагонистов бензодиазепина может спровоцировать внезапное появление данных симптомов. Больные чаще всего злоупотребляют препаратами средней продолжительности действия, и поэтому зависимость чаще встречается при приеме препаратов именно этой группы.

[[Image:Naglydnay_farma194.jpg|А. Биотрансформация бензодиазепинов]]
[[Image:Naglydnay_farma195.jpg|Б. Скорость выведения бензодиазепинов]]
== Препараты ==

* [[Транквилизаторы и седативные средства в спорте|Транквилизаторы и седативные средства]]
* [[Зопиклон (Имован)]] - оптимальное снотворное средство
* [[Донормил]]
* [[Мелатонин]]
* [[GABA]]
* [[Ксенон (ингаляции)]]

== Перспективы == 

Понимание молекулярной структуры подтипов возбуждающих глутаматных рецепторов и тормозных ГАМК-рецепторов, состоящих из различных субъединиц, позволит экспрессировать гены соответствующих субъединиц в клеточных культурах и по действию на них отбирать избирательные лиганды с желаемым действием и минимальными побочными эффектами. Но прогресс в лечении бессонницы будет основан как на поиске новых препаратов с улучшенной фармакокинетикой и фармакодинамикой, так и на продуманном использовании немедикаментозных методов, включая поведенческую психотерапию, гигиену сна и физическую нагрузку.

== Литература == 

*Amin, J., and Weiss, D.S. GABAa receptor needs two homologous domains of the p-subunit for activation by GABA but not by pentobarbital. Nature, 1993, 366:565—569.
*Balter, M.B., and Uhlenhuth, E.H. New epidemiologic findings about insomnia and its treatment. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53(suppl):34—39.
*Beckstead, M.J., Weiner, J.L., Eger, E.I. II, Gong, D.H.,and Mihic, S.J. Glycine and gamma-aminobutyric acid(A) receptor function is enhanced by inhaled drags of abuse. Mol. Pharmacol., 2000, 57:1199—1205.
*Cavallaro, R., Regazzetti, M.G., Covelli, G., and Smeraldi, E. Tolerance and withdrawal with zoldipem. Lancet, 1993, 342:374—375.
*DeLorey, T.M., and Olsen, R.W. y-Aminobutyric acidA receptor structure and function. J. Biol. Chem, 1992, 267:16747—16750.
*Dresser, G.K., Spence, J.D., and Bailey, D.G. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet., 2000, 38:41—57.
*Dujardin, K., Guieu, J.D., Leconte-Lambert, C., Leconte, P., Borde-ries, P., and de La Giclais, B. Comparison of the effects of zolpidem and flunitrazepam on sleep structure and daytime cognitive functions. A study of untreated insomniacs. Pharmacopsychiatry, 1998, 31:14—18.
*Fleming, J.A. The difficult to treat insomniac patient. J. Psychosom. Res., 1993,37(suppl 1):45—54.
*Ffrench-Mullen, J.M., Barker, J.L., and Rogawski, M.A. Calcium current block by (—)-pentobarbital, phenobarbital, and CHEB but not ^-pentobarbital in acutely isolated hippocampal CA1 neurons: comparison with effects on GABA-activated Cl- current. J. Neurosci., 1993,13:3211 —3221.
*Frenkel, C., Duch, D.S., and Urban, B.W. Molecular actions of pentobarbital isomers on sodium channels from human brain cortex. Anesthesiology, 1990,72:640-649.
*Griffiths, R.R., Sannerud, C.A., Ator, N.A., and Brady, J.V. Zolpidem behavioral pharmacology in baboons: self-injection, discrimination, tolerance and withdrawal. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260:1199—1208.
*Guglielminotti, J., Maury, E., Alzieu, М., Delhotal Landes, B., Becque-mont, L., Guidet, B., and Offenstadt, G. Prolonged sedation requiring mechanical ventilation and continuous flumazenil infusion after routine doses of clorazepam for alcohol withdrawal syndrome. Intens. Care Med., 1999,25:1435-1436.
[[Категория:Здоровье]][[Категория:Фармакология]][[Категория:Литература]]