Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Редактирование: Метаболизм лекарственных средств
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 25: | Строка 25: | ||
=== Гидролитические ферменты === | === Гидролитические ферменты === | ||
− | |||
Реакции, катализируемые основными гидролитическими ферментами, представлены в табл. 1.2. В эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, энтероцитов и клеток других тканей обнаружен ряд неспецифичных эстераз и амидаз. Образующиеся в результате гидролиза эфиров и амидов спирты и амины участвуют затем в реакциях конъюгации. В эндоплазматическом ретикулуме клеток почти всех тканей в непосредственной близости от цитохрома Р450 локализуется эпоксидгидролаза. Считается, что она отвечает за детоксикацию высокоактивных продуктов окисления ароматических углеводородов. Эти продукты образуются при участии цитохрома Р450. В результате гидролиза они превращаются в неактивные гидрофильные m/транс-дигидродиолы. Протеазы и пептидазы участвуют в метаболизме полипептидных препаратов. Эти ферменты присутствуют во многих тканях, поэтому для того, чтобы доставить полипептидные препараты в ткани-мишени, необходимо ингибировать указанные ферменты или придать устойчивость к ним. | Реакции, катализируемые основными гидролитическими ферментами, представлены в табл. 1.2. В эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, энтероцитов и клеток других тканей обнаружен ряд неспецифичных эстераз и амидаз. Образующиеся в результате гидролиза эфиров и амидов спирты и амины участвуют затем в реакциях конъюгации. В эндоплазматическом ретикулуме клеток почти всех тканей в непосредственной близости от цитохрома Р450 локализуется эпоксидгидролаза. Считается, что она отвечает за детоксикацию высокоактивных продуктов окисления ароматических углеводородов. Эти продукты образуются при участии цитохрома Р450. В результате гидролиза они превращаются в неактивные гидрофильные m/транс-дигидродиолы. Протеазы и пептидазы участвуют в метаболизме полипептидных препаратов. Эти ферменты присутствуют во многих тканях, поэтому для того, чтобы доставить полипептидные препараты в ткани-мишени, необходимо ингибировать указанные ферменты или придать устойчивость к ним. | ||
== Конъюгация == | == Конъюгация == | ||
− | |||
Реакции конъюгации катализируются трансферазами. Самая важная реакция — конъюгация с глюкуроновой кислотой, протекающая под действием глюкуронилтрансфераз (рис. 1.3). Для того чтобы вступить в реакцию конъюгации, лекарственные средства должны предварительно перейти в соответствующую форму (ароматических и алифатических спиртов, карбоновых кислот, аминов); в эти реакции вступают также экзогенные и эндогенные соединения со свободными сульфгидрильными группами. В результате образуются О-, N- и S-глюкурониды. В виде глюкуронидов экскретируются и эндогенные вещества — стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты и жирорастворимые витамины. Благодаря гидрофильности глюкурониды легко выводятся с мочой и желчью. Большинство реакций II фазы метаболизма происходят в цитозоле, но глюкуронилтрансферазы относятся к микросомальным ферментам, поэтому продукты протекающей в микросомах I фазы метаболизма здесь же подвергаются конъюгации. Помимо печени глюкуронилтрансферазы присутствуют в кишечном эпителии, почках и коже. У человека выявлено 15 глюкуронилтрансфераз, которые разделены на два семейства. Внутри семейства сходство аминокислотных последовательностей превышает 50%. Изоферменты 1А кодируются одним геном и образуются в результате альтернативного сплайсинга. Ген содержит 12 промоторов и, соответственно, 12 разных первых экзонов. Изоферменты различаются по 1-му экзону, а экзоны со 2-го по 5-й — общие для всех изоферментов. Семейство 2 содержит 3 подсемейства: 2А, 2В и 2С. Субстратная специфичность отдельных глюкуронилтрансфераз в значительной степени перекрывается, поэтому один и тот же метаболит может образовываться под действием разных изоферментов. Существенна также реакция конъюгации с сульфатом. В цитозоле под действием сульфотрансфераз сульфогруппа переносится с активированного З'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу фенолов и алифатических спиртов. Таким образом, лекарственные средства и их метаболиты, содержащие гидроксильную группу, могут образовывать как глюкурониды, так и сульфаты. В ацетилировании аминов, гидразинов и препаратов, содержащих сульфонамидную группу, участвуют ариламин-N-ацетилтрансфераза 1 и ариламин-N-ацетилтрансфераза 2. В отличие от других продуктов конъюгации, ацетилированные метаболиты обычно хуже растворимы в воде, чем исходные препараты, поэтому во избежание кристаллурии необходимо поддерживать высокий диурез. | Реакции конъюгации катализируются трансферазами. Самая важная реакция — конъюгация с глюкуроновой кислотой, протекающая под действием глюкуронилтрансфераз (рис. 1.3). Для того чтобы вступить в реакцию конъюгации, лекарственные средства должны предварительно перейти в соответствующую форму (ароматических и алифатических спиртов, карбоновых кислот, аминов); в эти реакции вступают также экзогенные и эндогенные соединения со свободными сульфгидрильными группами. В результате образуются О-, N- и S-глюкурониды. В виде глюкуронидов экскретируются и эндогенные вещества — стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты и жирорастворимые витамины. Благодаря гидрофильности глюкурониды легко выводятся с мочой и желчью. Большинство реакций II фазы метаболизма происходят в цитозоле, но глюкуронилтрансферазы относятся к микросомальным ферментам, поэтому продукты протекающей в микросомах I фазы метаболизма здесь же подвергаются конъюгации. Помимо печени глюкуронилтрансферазы присутствуют в кишечном эпителии, почках и коже. У человека выявлено 15 глюкуронилтрансфераз, которые разделены на два семейства. Внутри семейства сходство аминокислотных последовательностей превышает 50%. Изоферменты 1А кодируются одним геном и образуются в результате альтернативного сплайсинга. Ген содержит 12 промоторов и, соответственно, 12 разных первых экзонов. Изоферменты различаются по 1-му экзону, а экзоны со 2-го по 5-й — общие для всех изоферментов. Семейство 2 содержит 3 подсемейства: 2А, 2В и 2С. Субстратная специфичность отдельных глюкуронилтрансфераз в значительной степени перекрывается, поэтому один и тот же метаболит может образовываться под действием разных изоферментов. Существенна также реакция конъюгации с сульфатом. В цитозоле под действием сульфотрансфераз сульфогруппа переносится с активированного З'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу фенолов и алифатических спиртов. Таким образом, лекарственные средства и их метаболиты, содержащие гидроксильную группу, могут образовывать как глюкурониды, так и сульфаты. В ацетилировании аминов, гидразинов и препаратов, содержащих сульфонамидную группу, участвуют ариламин-N-ацетилтрансфераза 1 и ариламин-N-ацетилтрансфераза 2. В отличие от других продуктов конъюгации, ацетилированные метаболиты обычно хуже растворимы в воде, чем исходные препараты, поэтому во избежание кристаллурии необходимо поддерживать высокий диурез. | ||
− | + | Рисунок 1.3. Вклад отдельных ферментов в метаболизм лекарственных средств. Размер каждого сектора отражает вклад отдельного фермента I (слева) или II (справа) фазы метаболизма (по данным литературы). Ферменты, чьи гены имеют аллельные варианты, кодирующие функционально активные белки, отмечены звездочкой. В метаболизме одного лекарственного средства нередко участвуют несколько ферментов. Буквенно-цифровые обозначения слева соответствуют изоферментам цитохрома Р450. | |
== Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных средств == | == Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных средств == |