Дефицит [[Железо|железа]] — самая частая причина анемии. Он возникает при повышенной потребности в железе (например, у беременных), его недостатке в пище, нарушении всасывания или кровопотере. Типичная микроцитарная гипохромная анемия — не единственное проявление дефицита железа (Daliman, 1982). Железо входит в состав таких белков, как миоглобин, гемсодержащие ферменты (цитохромы, каталаза, пероксидаза) и металлофлавопротеиды (ксантиноксидаза, митохондриальная глицерол-3-фосфатоксидаза). Поэтому метаболизм мышечной ткани при дефиците железа может нарушаться из-за снижения активности митохондриальных ферментов, а не уменьшения доставки кислорода. Кроме того, при дефиците железа наблюдаются нарушения теплообмена, метаболизма катехоламинов, а у детей — отклонения в поведении и снижение способности к обучению (PollitandLeibel, 1982; Martinez-Torres etal., 1984).Понимание роли железа в метаболических процессах пробудило интерес к способам надежного раннего выявления и профилактики его дефицита.

Все содержащееся в организме железо можно разделить на используемое и железо запасов. Большая часть используемого железа входит в состав гемоглобина (табл. 54.2). Каждая молекула этого белка (массой 64 500) содержит четыре атома железа, что составляет 1,1 мг на 1 мл эритроцитов (20 ммоль/л). Кроме того, железо содержится в миоглобине, а также в ряде гемсодержащих и других ферментов. Запасы железа хранятся в виде ферритина, который представляет собой комплекс апоферритина с железом. Апоферритин имеет молекулярную массу около 450 ООО и состоит из 24 полипептидных субъединиц, которые образуют полость, где железо содержится в виде кристаллов, структурно сходных с ферригидритом. На железо приходится более 30% всей массы ферритина (4000 атомов железа на одну молекулу). В норме треть ферритина входит в состав видимых в световой микроскоп агрегатов, называемых гемосидерином; именно эта фракция увеличивается вместе с ростом запасов железа. Запасы железа хранятся главным образом в макрофагах и гепатоцитах, небольшое количество железа содержится в мышечной ткани (Bothwell et al., 1979).

Небольшие физиологические потери железа указывают на то, что общее содержание железа в организме определяется его всасыванием. Однако механизм всасывания железа известен лишь в общих чертах. После частичного переваривания пиши в кислой среде желудка железо попадает в кишечник в виде неорганического железа и в составе гема. Эти фракции всасываются в двенадцатиперстной и верхней части тонкой кишки, после чего железо поступает в плазму либо откладывается в слизистой в виде ферритина. Считается, что всасывание регулируется двумя отдельными переносчиками: первый захватывает железо из просвета кишки, а второй переносит из энтероцитов в плазму через базолатеральную мембрану. Перемещение железа из энтероцитов, как и его перенос из макрофагов к молекуле трансферрина, определяется геном HFE на 6-й хромосоме, кодирующим антиген HLA класса I (Peterset al., 1993). Тонкая регулировка процесса всасывания позволяет, с одной стороны, избегать перегрузки железом при его избытке, с другой — повышать всасывание и мобилизовывать запасы при недостатке железа в пише. Из общего количества железа в пище ежедневно всасывается не более 1 мг у мужчини 1,4мгужен-шин. При истощении запасов железа, усиленном или неэффективном эритропоэзе всасывание железа повышается, но и тогда не превышает 3—4 мг/сут. При мутации гена HFE, приводящей к гемохроматозу, с одной стороны. повышается всасывание железа, а с другой — нарушается регуляция его переноса от макрофагов к трансферрину. Растущее насыщение трансферрина железом приводит к отложению железа в некроветворных органах.  

Потребности в железе и его содержание в пище сопоставлены в табл. 54.4. Из нее видно, что у грудных детей и беременных баланс железа отрицателен. У женщин детородного возраста также есть риск дефицита железа, в то время как мужчинам и неменструирующим женщинам он не грозит. Разница между поступлением и потребностями в железе отражается на размерах запасов железа. При положительном балансе железа они высоки, а при отрицательном — низки или совсем отсутствуют. Например, у детей старше 3 мес, а также у женщин во II ив III триместрах беременности запасы железа незначительны. У женщин детородного возраста они примерно втрое меньше, чем у взрослых мужчин, из-за дополнительной потери железа, в среднем составляющей примерно 0,5 мг/сут.

 

Рисунок 54.4. Зависимость эффективности всасывания негемового железа пищи от величины запасов железа в организме. Кривые отображают процент всосавшегося железа из пищи с низкой, средней и высокой его биодоступностью у людей с величиной запасов железа 0,250,500и 1000 мг. Monsen et al., 1978.

Хотя самый известный признак дефицита железа — микро-цитоз, для дифференциального диагноза с другими микроцитарными анемиями необходимо провести лабораторные исследования — определить уровень насыщения трансферрина железом, концентрацию ферритина в сыворотке и протопорфирина в эритроцитах. Эти исследования особенно полезны при латентном дефиците железа, когда микроцитоза еще нет, но эритро-поэз уже снижен. Труднее отличить истинный дефицит железа от перераспределительного, встречающегося при воспалениях.

 

Рисунок 54.5. Последовательность изменений при развитии дефицита железа у взрослых. Очередность изменений лабораторных показателей выделена светло-серым. Hillman and Finch, 1997.

Железа (II) сульфат содержит около 20% железа и представляет собой кристаллогидрат FeS04-7H20. Выпускается также обезвоженный железа (II) сульфат (доля железа — 32%). Железа (II) фумарат содержит 33% железа; он умеренно растворим в воде, стабилен и почти безвкусен. Успешно применяется при железодефицитной анемии и железа (II) глюконат, содержащий 12% железа. Сопоставимой всасываемостью обладает по-лифероза — комплекс гидроксида железа (III) с полисахаридом. Терапевтические дозы всех этих препаратов рассчитывают по массе содержащегося в них железа, поскольку важна именно она, а не общая масса соли в таблетке.

Длительность лечения определяется скоростью восстановления уровня гемоглобина и необходимостью восполнения запасов железа. Первая зависит от тяжести анемии. При ежедневном pocтe концентрации гемоглобина на 2 г/л объем циркулирующих [эритроцитов обычно восстанавливается за 1 —2 мес. Так, при ис-ходном уровне гемоглобина 50 г/л восстановление его до нормы (150 г/л) займет примерно 50 сут, а при уровне 100 г/л — вдвое меньше. Восполнение же запасов железа может потребовать многих месяцев лечения. После устранения анемии скорость всасывания быстро падает, и через 3—4 мес лечения скорость прироста запасов железа может снизиться до 100 мг/мес. Поэтому многое определяется прогнозом баланса железа в будущем. Если причина анемии состояла в неполноценном питании, то разумней будет продолжить лечение препаратами железа в низких дозах. Если причиной анемии послужило кровотечение, то при успешно остановленном кровотечении после восстановления гемоглобина поддерживающая терапия не нужна вообще, но при продолжающихся кровотечениях показано длительное лечение препаратами железа в больших дозах.

При безуспешности стандартного лечения железо можно вводить парентерально (Bothwell et al., 1979). Реакция на такое лечение наступает примерно в те же сроки, что и после приема препаратов железа внутрь (Pritchard, 1966). Очевидные показания к парентеральному введению железа — нарушенное всасывание железа (спру, синдром короткой кишки), выраженная непереносимость препаратов железа для приема внутрь, полное парентеральное питание и назначение эпоэтинов при заболеваниях почек (Eschbach et al., 1987). Такое лечение можно назначать для восполнения запасов железа, что занимает месяцы при пероральном приеме препаратов железа. Препараты железа вводят парентерально только по строгим показаниям, так как у 0,2—3% больных при этом возникают анафилактические или анафилактоидные реакции. Мнение о более быстром эффекте при парентеральном введении препаратов железа, особенно комплекса декстран— железо, по сравнению с приемом препаратов железа внутрь пока не подтверждено (Pritchard, 1966). У здоровых в остальных отношениях людей скорость прироста концентрации гемоглобина зависит от тяжести анемии (уровня эритропоэтина) и скорости поступления железа в костный мозг (из пищи и запасов). При тяжелой анемии после парентерального введения большой дозы комплекса декстран—железо гематологический ответ в первые 3 нед может быть лучше, чем при приеме железа внутрь (Henderson and Hillman, 1969). В последующем, однако, эти различия сглаживаются, отражая более низкую доступность комплекса декстран—железо, запасенного макрофагами. Более того, провоспалительные ци-токины снижают как всасывание железа, так и его поступление из макрофагов в равной мере, обесценивая возможные преимущества парентерального введения.

Комплекс декстран—железо — основной препарат железа для парентерального введения в США. Он представляет собой вязкий темно-коричневый коллоидный раствор комплекса гидроксида железа (III) с полимеризованным декстраном (молекулярная масса — 180 ООО), содержание железа — 50 мг/мл. Препарат вводится в/в или в/м; в последнем случае он постепенно поступает в кровоток через лимфатическую систему и захватывается макрофагами, внутри которых и происходит высвобождение железа. От 10 до 50% препарата, особенно при образовании инфильтрата, задерживается в месте в/м введения. Предпочтительный путь введения — внутривенный. При дозе менее 500 мг концентрация препарата в плазме падает экспоненциально с Т1/2, равным 6 ч. Если же вводится более 1 г (обычно при однократном введении всей дозы), то скорость захвата препарата макрофагами постоянна и составляет 10—20 мг/ч. Из-за такого медленного выведения плазма на несколько дней приобретает коричневатую окраску, а концентрация железа в сыворотке остается повышенной в течение 1—2 нед.

Побочные эффекты препаратов железа для парентерального введения — головная боль, утомляемость, лихорадка, генерализованное увеличение лимфоузлов, артралгия, крапивница; у некоторых больных обостряется ревматоидный артрит. При длительных инфузиях концентрированных растворов или ошибочном в/в введении препарата, предназначенного для применения в/м и содержащего 0,5% фенола, может возникнуть флебит. Самой большой проблемой остаются анафилактические реакции, которые очень редки, но порой заканчиваются смертью даже на фоне лечения. Хотя описано лишь несколько летальных исходов, эта опасность остается помехой для применения комплекса декст-ран—железо. Поэтому, как уже говорилось, препараты для парентерального введения используют лишь по строгим показаниям.