Артемизинин — сесквитерпен, в cocтaв которого входит эндопероксидный мостик и лактонное кольцо, — был выделен из растения цинхао, то есть полыни однолетней (Artemisia annua). В Китае уже более 2000 лет знают о целебных свойствах этого растения (Klayman, 1985). В 340 г. Гэ Xyн-прописывал чай из полыни однолетней при лихорадках, a i 1596 г. Ли Шичжэнь назначал эту траву для облегчения приступов малярии. К 1972 г. китайские ученые выделили из полыни и установили структуру цинхаосу — основного вещества, обладающего противомалярийным действием. Нам оно известно под названием артемизинин. Они же синтезировали три произвольных артемизинина с еще большей активностью, чем у исходного вещества: дигидроартемизинин (восстановленный артемизинин), артеметер (жирорастворимый метиловый эфир артемизинина) и артесунат (водорастворимый гемисукцинат дигид роартемизинина). В 1979 г. из Китая сообщили, что артемизинин и его производные безопасны и действуют быстро и эффективно при малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodiun falciparum. С тех пор в Китае, Юго-Восточной Азии и Африки более 2 млн больных малярией получали артемизинин или его производные, при этом тяжелых побочных эффектов и устойчивости возбудителей не отмечалось. В США эти препараты пока не выпускают, но они находят применение в других странах. Противомалярийные эндопероксиды, особенно в сочетании гематошизотропными препаратами длительного действия (мефлохин), значительно улучшают прогноз при тяжелой малярии вызванной штаммами Plasmodium falciparum, устойчивыми к многим противомалярийным препаратам (Meshnick et al., 1996 Newton and White, 1999). Структурные формулы артемизинина и его производных следующие:[[Image:Gm822.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы артемизинина и его производных]]

==== Схемы медикаментозной профилактики и самостоятельного лечения малярии у неиммунных лиц ====  

Некоторые гидроксинафтохиноны обладают антипротозойной активностью, что и легло в основу создания синтетического препарата атоваквона, высокоактивного в отношении Plasmodium spp. и ряда условно-патогенных микроорганизмов (Hudson et al., 1991). Позже клинические испытания показали, что при лечении неосложненной тропической малярии атоваквоном улучшение наступает быстро, но и число рецидивов остается высоким (Looareesuwan et al., 1996). В то же время при назначении атоваквона вместе с прогуанилом доля выздоровевших велика, рецидивы возникают редко, а побочные эффекты незначительны (Looareesuwan et al., 1996, 1999а). В США выпускается комбинированный препарат атоваквон/прогуанил (Looareesuwan et al., 1999а). Атоваквон активен также в отношении Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii, которые вызывают тяжелые оппортунистические инфекции у больных СПИДом (Hughes et al., 1990). В 1992 г. после нескольких клинических испытаний ФДА одобрило этот препарат для лечения легкой и среднетяжелой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у больных с непереносимостью триметоприма/сульфаметоксазола (гл. 44). Атоваквон отчасти эффективен при поражениях головного мозга и глаз, вызванных Toxoplasma gondii, и применение его совместно с другими антипаразитарными препаратами еще изучается. Структурная формула атоваквона следующая:[[Image:Gm824.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула атоваквона]]

Диаминопиримидины — антагонисты фолиевой кислоты. Сначала их использовали при выращивании Lactobacillus casei, затем была исследована способность этих соединений угнетать рост патогенных микроорганизмов. Ряд производных 2,4-диаминопиримидина, в том числе пириметамин и антибактериальный препарат триметоприм, в опытах на животных обнаружили мощное противомалярийное действие. Позже выяснилось, что пириметамин особенно эффективен при лечении малярии у людей (Symposium, 1952). Комбинированный препарат из двух антагонистов фолиевой кислоты сульфадоксин/пириметамин (сульфадоксин — сульфаниламид длительного действия) широко применяли для профилактики и лечения малярии, особенно вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum. Впервые возникнув в Индокитае, устойчивость к этому препарату быстро распространилась повсюду, где встречается малярия, кроме некоторых областей Африки, где его используют главным образом у коренного населения для лечения тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами. Из-за токсичности (см. ниже) сульфадоксин/пириметамин больше не рекомендуют для длительной профилактики малярии. Структурная формула пириметамина следующая:[[Image:Gm826.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула пириметамина]]

Мефлохин был создан в 1963 г., когда Во-енно-медицинский Центр Уолтера Рида (г. Вашингтон) основал программу по созданию новых препаратов для борьбы с устойчивыми штаммами Plasmodium falciparum. Из многих производных 4-хинолинметанола, отобранных для исследований за химическое сходство с хинином, именно мефлохин проявил высокую противомалярийную активность в опытах на животных, а при клинических испытаниях оказался безопасным и высокоактивным в отношении устойчивых штаммов Plasmodium falciparum (Schmidt et al., 1978). Впервые мефлохин применили в Таиланде для лечения малярии, вызванной такими штаммами. Чтобы задержать появление устойчивых плазмодиев, его назначали в виде комбинированного препарата с сульфадоксином/пириметамином. Но устойчивость все равно развивалась, так как из-за медленного выведения мефлохина его сывороточная концентрация долго удерживалась на уровне ниже терапевтической, что способствовало отбору устойчивых штаммов (While, 1999). Сейчас мефлохин рекомендуют только для профилактики и лечения малярии, вызванной штаммами Plasmodium falciparum, устойчивыми к хлорохину и другим препаратам. Мефлохин наиболее эффективен при лечении неосложненной тропической малярии, вызванной полирезистентными штаммами, при назначении через 48 ч после того, как лечение одним из производных артемизинина (см. выше) значительно снизит уровень паразитемии (White, 1997, 1999). Подробно о противомалярийной активности, фармакокинетике, об эффективности и о побочных эффектах препарата см., например, в обзорах Palmer et al. (1993), Schlagenhauf (1999). Структурная формула мефлохина следующая:[[Image:Gm827.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула мефлохина]]

Открытие Эрлихом в 1891 г. слабого противомалярийного действия метиленового синего послужило толчком к использованию производных 8-аминохинолина для лечения малярии. Из множества синтезированных производных 8-аминохинолина с метоксильными группами и замещенными 8-аминогруппами первым в медицине стали применять памахин. Поиск более мощных и менее токсичных производных во время Второй мировой войны привел к созданию пента-хина, изопентахина и примахина (см. предыдущие издания книги). В отличие от препаратов других групп, они действуют на тканевые формы Plasmodium vivax и Plasmodium ovale и, таким образом, подходят для профилактики и лечения рецидивов малярии, вызванной этими видами плазмодия. Сегодня из трех препаратов широко применяется лишь примахин, прошедший клинические испытания во время войны в Южной Корее. К сожалению, у больных с недостаточностью Г-6-ФД примахин вызывает гемолиз, а значит, нужно искать замену этому важному препарату. Многообещающим представляется производное 8-аминохинолина тафенохин, но его фармакологические свойства еще требуют изучения (Walsh et al., 1999). Структурная формула примахина следующая:[[Image:Gm829.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула примахина]]

Структурные формулы прогуанила и циклогуанила следующие:[[Image:Gm830.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы прогуанила и циклогуанила]]

Хотя хинин удалось синтезировать, процесс этот сложен, поэтому вместе с другими алкалоидами коры цинхоны его получают из природного сырья. Кора цинхоны содержит более 20 алкалоидов. Важнейшие из них — две пары стереоизомеров: хинин и хинидин и цинхонин и цинхонидин. Хинин и цинхо-нидин — левовращающие изомеры. Структурная формула хинина следующая:[[Image:Gm831.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула хинина]]

Хлорохин был открыт в ходе обширного исследования по поиску противомалярийных препаратов, которое проводилось в США в годы Второй мировой войны. С 1943 г. были синтезированы и изучены тысячи производных 4-аминохинолина, хлорохин оказался самым активным из них и был допущен к клиническим испытаниям. После окончания войны выяснилось, что тот же препарат под названием резохин был получен и исследован немецкими учеными еще в 1934 г. Строение. Структурная формула хлорохина следующая:[[Image:Gm833.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула хлорохина]]

Близкий по строению к хлорохину амодиахин может оказывать гепатотоксическое действие и вызывать агранулоцитоз, поэтому для профилактики тропической малярии его больше не используют. Сходный с ним пиронаридин (создан в Китае в 1970-х гг.) эффективен при малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, и хорошо переносится больными. Но для широкого применения его рекомендовать нельзя, так как схемы лечения еще не отработаны и не до конца изучены отдаленные побочные эффекты (Naisbitt et al., 1998). Гидроксихлрохин отличается от хлорохина тем, что у него одна из N-этильных групп гидроксилирована в p-положении. По активности в отношении Plasmodium falciparum гидроксихлорохин сходен с хлорохином. При нетяжелом ревматоидном артрите и системной красной волчанке лучше назначать гидроксихлорохин, поскольку в высоких дозах, необходимых для лечения, он реже, чем хлорохин. вызывает поражение глаз (Easterbrook, 1999).

Хлорохин — самый универсальный из противомалярийных препаратов, но с появлением устойчивых (частично или полностью) штаммов Plasmodium falciparum ценность его снизилась. Хлорохин действует сильнее хинина и менее токсичен, а для поддерживающей терапии его достаточно назначать лишь раз в неделю. Хлорохин не годится ни для профилактики, ни для радикального лечения малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Однако он высокоэффективен при лечении приступов малярии, вызванной этими видами, кроме районов (например, Океании), где обнаружены относительно устойчивые штаммы Plasmodium vivax (Newton and White, 1999). После отмены хлорохина могут возникать рецидивы малярии, вызванной Plasmodium vivax, но интервалы между приступами удлиняются. Для искоренения плазмодия можно применять хлорохин совместно с примахином или назначить примахин после того, как больной покинет эндемическую зону. Хлорохин весьма эффективен для профилактики и лечения малярии, вызванной Plasmodium malariae и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum, которые все еще встречаются в отдельных эндемических районах (рис. 40.2). На фоне лечения приступ быстро стихает, исчезает пара-зитемия. У большинства больных температура нормализуется через 24—48 ч от начала приема препарата, а через 48—72 ч паразит не обнаруживается в толстой капле. Если на второй день лечения состояние больного не улучшается, малярия, скорее всего, вызвана устойчивым штаммом Plasmodium falciparum и хлорохин следует заменить хинином или другим быстродействующим гема-тошизотропным препаратом. При рвоте или коме хлорохин можно вводить парентерально до тех пор, пока больной не сможет принимать его внутрь. Но чаще в таких случаях переходят на введение хинидина глюконата. У детей в коме хлорохин хорошо всасывается и эффективен при введении через назогастральный зонд. В табл. 40.1 и 40.2 приведены схемы лечения и профилактики малярии. в том числе с применением хлорохина. В зависимости от состояния больного и от наличия устойчивых к хлорохину штаммов схемы могут меняться. Так, у лиц, проживающих в эндемических районах, нередко развивается частичная устойчивость к малярии. Таким больным может подойти сокращенная схема или будет достаточно симптоматического лечения.[[Image:Gm40_2.jpg|250px|thumb|right|Рис. 40.2.Географическая распространенность малярии и устойчивых к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum.]]