[[L-карнитин|Карнитин]] впервые был обнаружен в экстрактах мышечной ткани и выделен в 1905 году. Его химическая структура (3-гидрокси-4-N-триметил-аминомасляная кислота - 3- hydroxy-4-N-trimethyl-aminobutyric acid) установлена в 1927 году, а название «карнитин» дано от латинского слова «carno» (мясо).  L-карнитин и его модификации – одни из наиболее часто применяемых [[Пищевые добавки|пищевых добавок]] (БАДов) в спорте  для улучшения физической формы и снижения отрицательного воздействия оксидативного стресса (A.Miklos и соавт., 2016; D.J.Sung и соавт., 2016). В то же время, доказательная база по целому ряду направлений (эргогенное действие при [[Аэробные нагрузки|аэробных]] и [[Анаэробные упражнения|анаэробных нагрузках]], у нетренированных и тренированных атлетов, в программах снижения веса и коррекции состава тела и т.д.) весьма неоднородна и противоречива.

Отношение к пищевым добавкам L-карнитина в спортивной нутрициологии было сформулировано в 2010 году Международным Обществом Спортивного Питания (ISSN) в программной экспертной статье R.B.Kreider и соавторов. Карнитин традиционно входил в группу веществ, используемых для контроля веса. Многочисленные исследования последних лет показали, что пищевые добавки L-карнитина не повышают содержание карнитина в мышцах, не нормализуют содержание жиров, и не улучшают аэробную и анаэробную физическую готовность у лиц с избыточным весом даже в сочетании с тренировочными программами. Карнитин оказывает умеренное влияние на маркеры оксидативного стресса в процессе физических нагрузок. Тем не менее, некоторые исследования показали, что карнитин может помочь в ситуации продолжительных  интенсивных нагрузок у тренированных атлетов (профессионалов и любителей) при переходе на более высокий уровень спортивной формы. Эта же позиция подтверждена Американской Коллегией Спортивного Питания в 2013 году. За период 2014-2016 годов проведены исследования, которые несколько изменили эту позицию. Так, карнитин отдаляет момент наступления физической усталости и снижает накопление лактата в мышцах. В 2015 году показано, что при 2-х недельном приеме карнитина в дозе 2 г/сутки усиливаются антиоксидантные возможности организма до и после тренировок и снижаются показатели маркеров мышечных повреждений. Таким образом, если использовать карнитин не для контроля веса, а для повышения устойчивости к высоким физическим нагрузкам у тренированных спортсменов, то он проявляет активность. Ниже будут подробно рассмотрены отдельные физиологические свойства карнитина в организме спортсменов и лиц, ведущих активный образ жизни.

Подробное изучение фармакокинетики L-карнитина при приеме внутрь проведено A.M.Evans и соавторами (2003). Как известно, у человека пул эндогенного карнитина, включающий свободный L-карнитин и линейку коротко-, средне- и длинноцепочечных эфиров, формируется и поддерживается абсорбцией L-карнитина из пищи (регулярная диета обеспечивает 2-12 мкмол/кг/день – A.W.El-Hattab, F.Scaglia, 2015), биосинтезом в организме из незаменимых аминокислот лизина и метионина (дает дополнительно 1,2 мкмол/кг/день L-карнитина) и экстенсивной канальцевой реабсорбцией этого вещества в почках. В указанных процессах имеет значение градиент концентраций ткани/плазма крови, которая критически зависит от окисления жирных кислот. Абсорбция L-карнитина после перорального приема происходит частично за счет трансмембранного транспорта (переноса)  и, особенно, за счет пассивной диффузии. После приема внутрь дозы 1-6 г, абсолютная биодоступность составляет 5-18% соответственно дозе. В противоположность этому, биодоступность карнитина из пищи достигает 75%. Таким образом, фармакологические и пищевые добавки L-карнитина абсорбируются менее эффективно, чем соответствующие маленькие количества, представленные в обычной диете. L-карнитин и его короткоцепочечные эфиры не связываются с белками плазмы крови и, хотя эритроциты содержат L-карнитин, его распределение между эритроцитами и плазмой происходит крайне медленно. После внутривенного введения начальный объем распределения составляет 0,2-0,3 л/кг, что соответствует объему внеклеточной жидкости. Существует по крайней мере три четких фармакокинетических компартмента для L-карнитина, причем пул карнитина в миокарде и скелетных мышцах является самым медленно балансирующимся. L-карнитин выводится из организма в основном через почки. В исходном состоянии почечный клиренс L-карнитина составляет 1-3 мл/мин, что меньше скорости гломерулярной фильтрации. Это доказывает наличие для этого вещества экстенсивной канальцевой реабсорбции (98-99%). Пороговая концентрация для тубулярной реабсорбции (на уровне которой фракционная реабсорбция начинает снижаться) составляет около 40-60 мкмол/л, что сходно с эндогенным уровнем L-карнитина в плазме. Поэтому почечный клиренс L-карнитина возрастает после его экзогенного введения, приближаясь по величине к скорости гломерулярной фильтрации после внутривенного введения в высоких дозах. Пациенты с первичным дефицитом карнитина (очень редкие состояния) имеют нарушения в обмене карнитина в почках и/или транспорте его в мышечную ткань. Сходным образом, при многих формах вторичного дефицита карнитина (примером является длительное, более 2-3 недель, применение мельдония – милдроната, или ХБП) возникает нарушение почечной тубулярной реабсорбции. Пациенты в конечной стадии ХБП, находящиеся на диализе, имеют вторичный дефицит L-карнитина из-за неограниченной потери карнитина через диализат, а сам карнитин в этой ситуации используется для лечения.  

Как известно, в организме L-карнитин трансформируется в ацетил-L-карнитин и пропионил-L-карнитин. Кроме того, сами эти производные используются в качестве самостоятельных пищевых добавок. Поэтому в работе Y.Cao и соавторов (2009) исследована фармакокинетика L-карнитина при однократном приеме внутрь в дозе 2 грамма (средняя стандартная доза) с отслеживанием изменений концентраций L-карнитина и двух его метаболитов (ацетил-L-карнитина и пропионил-L-карнитина) в плазме крови. 12 молодых здоровых участников (6 мужчин и 6 женщин, средний возраст 27,7 года, вес 62,9 кг, рост 167 см) принимали L-карнитин в разовой дозе 2 грамма в виде водного раствора. Пробы крови брались до приема карнитина, а также каждые 30 минут после приема (до 24 часов). Базовые концентрации L-карнитина и образующихся в организме в процессе метаболизма ацетил-L-карнитина и пропионил-L-карнитина в плазме крови приведены в таблице 1. Образцы мочи брались в следующие временные интервалы: 0~2 час, 2~4 час, 4~8 час, 8~12 час, 12~24 час.  

|  Т1/2α (час) || 1.6±1.2 || -------- || --------

|  Т1/2 (час) || 60.3±14.9 || 35.9±28.9 || 25.7±30.3

|  t1/2Ka(h) || 1.0±0.8 || 0.6±0.6 || 1.2±0.9

|  Cmax(μmol·L-1) || 84.7±25.2 || 12.9±5.5 || 5.1±3.1

''Примечания'': Т1/2α (час) – время распределения ½ введенного вещества; Т1/2 (час) – биологическое время полураспада; V1/F(л) – пероральный объем распределения в центральном компартменте; CL/F(л·час-1) – пероральный клиренс из центрального компартмента; AUC(0-t) (мкмол/л/час) – площадь под кривой «время-концентрация»; AUC(0-∞)(мкмол/л/час) - ; Ka – константа скорости абсорбции; Т1/2Ka(час) – полувремя абсорбции; Tmax(час) – время достижения максимальной концентрации; Cmax(мкмол/л) – максимальная концентрация.  

Как видно из таблицы 1, между мужчинами и женщинами не отмечено различий в базовых концентрациях карнитина и его метаболитов. Из графиков на рисунках 2 и 3 также видно отсутствие гендерных различий в динамике концентраций карнитина, ацетил-карнитина и пропионил-карнитина в плазме крови после приема 2 г L-карнитина во время всего периода исследования. Корреляционный анализ выявил достоверную связь между изменениями концентраций L-карнитина и ацетил-L-карнитина, L-карнитина и пропионил-L-карнитина, а также ацетил-L-карнитина и пропионил-L-карнитина.  24-часовая аккумулированная экскреция L-карнитина с мочой (613,5±161,7 мкмол) была выше таковой для ацетил-L-карнитина (368,3±134,8 мкмол, P<0.01)) и пропионил-L-карнитина (61,3±37,8 мкмол, P<0.01) (рис.4). Скорость выведения L-карнитина с мочой составила в среднем 6,1% в течение 24 часов после приема внутрь. Анализируя полученные данные (таблица 2), авторы делают следующие выводы: 1) после приема 2 г L-карнитина доминирующим метаболитом в течение всего периода наблюдения остается сам L-карнитин, максимальная концентрация которого и площадь под кривой «концентрация-время» значительно выше, чем ацетил-L-карнитина и пропионил-L-карнитина ( примерно в 7 и 17 раз, соответственно; 2) отсутствуют гендерные различия в фармакокинетике L-карнитина и его метаболитов; 3) L-карнитин в плазме крови живет дольше, чем его метаболиты (примерно в 1,5-2,5 раза); 4) тонкий кишечник – основное место абсорбции L-карнитина, а сам процесс всасывания характеризуется медленным поступлением в слизистую кишечника, длительным накоплением в этих тканях и постепенным поступлением в кровяное русло (2-2,5 часа).  После перорального приема пищевых добавок максимальная концентрация L-карнитина достигается через 3-4 часа; 5) имеется корреляция между изменениями концентрации всех трех аналогов карнитина в плазме крови, что свидетельствует о направленности метаболизма L-карнитина с образованием ацетил-L-карнитина и пропионил-L-карнитина уже в процессе всасывания в кишечнике. Как уже отмечалось выше, всасывание L-карнитина в виде пищевых добавок происходит медленнее и в меньших объемах, чем в составе пищи (установлено C.J.Rebouche еще в 1991 году). Кроме того, только 6,3% дозы L-карнитина, принятой внутрь, обнаруживается в моче в неизмененном виде, а 34% представлено метаболитами, преимущественно [3H]-триметиламин-N-оксидом. 22% выводятся с фекалиями, в основном в виде γ-бутиробетаина.  Эти данные и выводы о фармакокинетике L-карнитина при однократном приеме в стандартной дозе 2 г/день полезны для установления режимов нутритивно-метаболической поддержки (НМП) спортсменов как с помощью самого L-карнитина, так и популярных пищевых добавок его производных – ацетил-L-карнитина и пропионил-L-карнитина.

 

Для планирования НМП с использованием аналогов L-карнитина важен режим приема в течение дня. В работе C. Herzmann и соавторов (2008) показано, что однократный прием ацетил-L-карнитина в дозе 3 г/день и двукратный прием этого же вещества по 1,5 г 2 раза в день, дают одинаковый подъем концентрации метаболитов L-карнитина в плазме крови. Таким образом, не имеет принципиального значения, принимать ли L-карнитин однократно или два раза в день.

Еще одним важным аспектом фармакокинетики L-карнитина и его аналогов является определение режимов курсового применения, поскольку, как считает ряд экспертов, положительные эргогенные свойства L-карнитина проявляются не сразу (при однократном приеме), а постепенно (от 2-3 недель до 2-3 месяцев применения). В работе S. Wachter и соавторов (2002) исследовано влияние ежедневного приема L-карнитина в дозе 2 г 2 раза в день в течение 3-х месяцев на концентрации L-карнитина в плазме крови и скелетных мышцах, а также состав тела и показатели физической готовности у молодых средней тренированности мужчин. В исследовании применялся [[Велоэргометрия|велоэргометрический тест]] в течение 10 минут при 20%, 40% и 60% индивидуальной максимальной рабочей нагрузке (Pmax) до истощения.  Как видно из рис.5, 3-х месячный прием L-карнитина приводил к достоверному удвоению концентраций как общего L-карнитина в плазме крови, так и свободного L-карнитина.  Полное восстановление исходных концентраций L-карнитина происходило в течение 2-х месяцев после прекращения приема пищевой добавки. Динамика изменений почечной экскреции практически полностью повторяет динамику изменений L-карнитина в плазме крови. Однако, эти явные и достоверные фармакокинетические изменения в крови и моче не сопровождались значимыми изменениями ни физических показателей (VO2max, RERmax, и Pmax),  ни увеличением концентрации L-карнитина в мышечной ткани или возрастанием активности митохондриальных ферментов цитрат синтазы и цитохромоксидазы и пролиферации митохондрий, ни изменениями состава мышечных волокон (по результатам биопсии мышц). Авторы делают заключение, что ''курсовое 3-х месячное применение L-карнитина в дозе 2 г 2 раза в день удваивает оборот L-карнитина в организме, но этот процесс не приводит к соответствующим сдвигам в биохимии и физиологии скелетных мышц, способствующим проявлениям эргогенного эффекта L-карнитина''. Следовательно, ''эргогенное действие L-карнитина и его аналогов, проявляющееся при их курсовом приеме у определенной категории спортсменов высшей квалификации при интенсивных пролонгированных тренировках (см.ниже в обзоре), не может быть объяснено только накоплением L-карнитина в скелетных мышцах и последующей активизацией митохондриальных процессов.''

В соответствии с имеющимися представлениями (M. Evans и соавт., 2017) L-карнитин – условно незаменимая аминокислота, - обнаруживается преимущественно в скелетных мышцах (S.E.Reuter, A.M.Evans, 2012), и эндогенно синтезируется в печени и почках человека (A.Steiber  и соавт., 2004). L-карнитин необходим для энергетического метаболизма жиров, белков и углеводов (S.E.Reuter, A.M.Evans, 2012). Главная его роль заключается в транспорте длинноцепочечных жирных кислот к матрице митохондрий для последующего бета-окисления (S.E.Reuter, A.M.Evans, 2012). Кроме того, L-карнитин увеличивает биосинтез протеинов за счет сбережения использования аминокислот для продукции энергии (K.Q.Owen и соавт., 2001). L-карнитин также подавляет гены, ответственные за деградацию протеинов в скелетной мускулатуре (J.Keller и соавт., 2012), и снижает конъюгаты мышечного RING-finger protein-1 (MuRF1 – новый ген миоцитов) и убиквитин-протеинa, участвующих в катаболизме белков, и увеличивает уровни  IGF-1 и Akt1 (J.Keller и соавт., 2013). Таким образом, ''множественная направленность влияния L-карнитина на внутриклеточные процессы, выявленная в последние несколько лет, не позволяет однозначно трактовать метаболические эффекты этой аминокислоты только с позиции изменения жирового обмена и бета-окисления жирных кислот в митохондриях'' (см. в разделе «Фармакокинетика» отсутствие связи повышенного экзогенного поступления L-карнитина, изменения внутриклеточных концентраций L-карнитина и свойств мышечных волокон, и проявлений эргогенных свойств). Противоречивость клинических данных в спортивной нутрициологии о действии L-карнитина (наличие или отсутствие эргогенного эффекта в различных исследованиях) также может быть обусловлена попытками однозначной трактовки данных в связи с регулированием обмена липидов. Общая схема метаболизма L-карнитина представлена на рис.6 (из работы Л.А.Балыковой и соавт., 2011).

Метаболизм L-карнитина исследован достаточно подробно (рис.6). Традиционно важная роль отводится бета-окислению жирных кислот с последующим увеличением доступности АТФ для выполнения механической работы (Е.М.Gorostiaga и соавт., 1989). Процесс бета-окисления состоит в последовательном укорочении цепочек жирных кислот с продукцией ацетил-CoA. Поскольку активированные длинноцепочечные жирные кислоты не способны проникать через внутреннюю митохондриальную мембрану, процесс укорочения их цепи обязательно предшествует их карнитин-зависимому транспорту в митохондриальное трансмембранное пространство.  Процесс начинается с образования ацил-коэнзима А (acyl-CoA) с помощью ацил-коэнзим А-синтетазы (LCAS), которая локализуется в наружной митохондриальной мембране. Далее в процесс включаются  потенциал-зависимые анионные каналы, через которые осуществляется активное движение жирных кислот. На этом этапе жирные кислоты подвергаются воздействию ацил-карнитина с ферментом CPT-I, который также находится на наружной митохондриальной мембране. Продукты этой реакции – эфиры карнитина, - транспортируются в митохондриальную матрицу посредством ряда биохимических реакций. Внутри матрицы эфиры ацил-карнитина трансформируются в соответствующие эфиры коэнзима А. Бета-окислительный процесс жирных кислот с очень длинной цепью происходит главным образом в пероксисомах, в то время как длинноцепочечные жирные кислоты окисляются и в пероксисомах и в митохондриях. Продукты окисления (включая промежуточные) окончательно метаболизируют до СО2 и воды. ''Пищевые добавки L-карнитина усиливают окисление жирных кислот в мышцах с получением АТФ, что может отсрочить использование гликогена мышечных клеток и, тем самым, отдалить начало развития усталости при физических нагрузках. В этом заключается гипотетический механизм эргогенного гликоген-сберегающего действия L-карнитина, который, как предполагается, переключает получение энергии из углеводного на жировой источник. Такой механизм может (опять же теоретически) увеличивать выносливость (отдалять наступление усталости).''  

'''N-триметил-гидразин-3-пропионат''' (N-trimethyl-hydrazine-3-propionate (THP или милдронат) – аналог карнитина, который используется в определенных странах в качестве кардиопротекторного препарата.  В то же время, это вещество специально применяется в экспериментальных условиях для создания искусственного дефицита карнитина в организме (модель вторичного дефицита карнитина) за счет угнетения OCTN2 и g-бутиробетаин-гидроксилазы – последнего фермента в биосинтезе карнитина в клетках (F.M.Vaz, R.J.Wanders, 2002). Хроническое применение THP у крыс в течение 2-3 недель снижает содержание карнитина в печени, сердце, плазме крови и скелетных мышцах на 70–80% (M.Spaniol и соавт., 2001). Это снижение ассоциировано с развитием печеночного стеатоза (M.Spaniol и соавт., 2003), с нарушением функции миокарда (C.E.Zaugg и соавт., 2003), сократительной способности ряда скелетных мышц и их атрофией (P.A.Roberts и соавт., 2015). Однако, до настоящего времени не было ясно, связаны ли эти патологические органические изменения при хроническом приеме [[милдронат]]а со снижением функциональной способности скелетной мускулатуры, как результата вторичного дефицита карнитина. Кроме того, было не ясно, повреждает ли дефицит карнитина функцию мышечных митохондрий и/или митохондриальный биогенез. Известно, что у спортсменов (особенно высокой квалификации) длительный прием L-карнитина улучшает показатели физической готовности и функцию митохондрий (R.Huertas и соавт., 1992). Для ответа на поставленные вопросы проведено франко-швейцарское экспериментальное исследование, результаты которого опубликованы в 2016 году J.Bouitbir  и соавторами, посвященное оценке влияния вторичного дефицита карнитина, вызываемого хроническим приемом милдроната (ТНР), на способность переносить физические нагрузки и функцию митохондрий. Авторы пришли к заключению, что  дефицит карнитина, вызываемый хроническим приемом милдроната (ТНР), сопровождается снижением толерантности к физическим нагрузкам в эксперименте. Механизмами падения мышечной функции под влиянием милдроната являются: нарушение транспорта электронов, снижение функции и атрофия митохондриальной ДНК скелетных мышц в условиях окислительного стресса. Таким образом, милдронат не только не может являться допингом в спорте, но и потенциально противопоказан активно тренирующимся лицам. Включение мельдония в список запрещенных субстанций WADA является типичной ошибкой, основанной на широком применении этого вещества атлетами ряда стран с целью улучшения восстановления после интенсивных тренировок. Те немногочисленные работы в спортивной нутрициологии с применением мельдония (милдроната), выполнены много лет назад на малой выборке, без соблюдения необходимых условий исследования пищевых добавок,  и с точки зрения доказательной медицины относятся к категории «D» (самый низкий уровень). Несмотря на десятилетия использования мельдония в спорте, не было предпринято никаких усилий по комплексной оценке его эргогенных, восстановительных и иных эффектов. Однако, постоянное присутствие мельдония в крови отдельных спортсменов и целых команд, вызвало обоснованные подозрения антидопинговых структур. Это привело к созданию методик определения вещества в организме и последующему включению в список запрещенных субстанций (World antidoping code international standard, Prohibited List, 2017), несмотря на отсутствие доказательств стимуляции физических кондиций атлетов.  

Единственной формой L-карнитина, способной проникать через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) является [[Ацетил-L-карнитин|ацетил L-карнитин]] (ALC). Поэтому при создании продуктов, имеющих конечной целью улучшение деятельности ЦНС, используется ацетил-L-карнитин, или, для воздействие сразу на несколько звеньев регуляции гомеостаза, – комбинация ацетил L-карнитина с другими формами. Роль ацетил L-карнитина в мозге заключается в улучшении когнитивных функций. Давно известно сходство его структуры с нейромедиатором ацетилхолином и способность стимулировать рецепторы последнего (S.Falchetto и соавт., 1971).  Подробный анализ транспорта и роли ALC в мозге дан в обзоре K.A.Nałezcz и соавторов (2004). ALC как фармаконутриент применяется при лечении хронических нейродегенеративных заболеваний, в частности [[Болезнь Альцгеймера (препараты)|болезни Альцгеймера]]. Кроме ALC, проникающего из крови через ГЭБ, имеется внутримозговой синтез ALC (А.Wawrzenczyk и соавт., 1995). Снижение содержания ALC в мозге ухудшает когнитивные функции и требует прямой или непрямой коррекции дефицита. Однако, на сегодняшний день практически нет данных о влиянии L-карнитина на функции мозга при физических нагрузках. А одних теоретических обоснований с точки зрения доказательных принципов спортивной нутрициологии недостаточно для создания рекомендаций.  

В распоряжении спортивных нутрициологов имеется достаточно большое число различных форм L-карнитина и его комбинаций с другими нутриентами: L-карнитин (основная форма), ацетил-L-карнитин, пропионил L-карнитин, глицин пропионил-L-карнитин, L-карнитина тартрат,  L-карнитина фумарат. L-карнитин наиболее удобен для жидких вариантов БАДов, но в составе капсул и таблеток он может впитывать влагу из воздуха и приводить к порче продукта. Крупные производители  развивают более стабильные формулы, наиболее подходящие для таблеток и капсул – L-карнитина тартрат и фумарат. Новой интересной патентованной формулой является ацетил L-карнитин аргината дигидрохлорид (acetyl-L-carnitine arginate dihydrochloride) с молекулярно связанной аминокислотой аргинином (коммерческое наименование АргиноКарн (ArginoCarn®). С точки зрения развития эргогенных свойств и непрямой донации оксида азота наиболее перспективной считается пока недостаточно изученная формула глицин пропионил-L-карнитина гидрохлорид. На сочетании нескольких формул строится структура коммерческих продуктов L-карнитина у многих ведущих компаний.  

В процессе физических нагрузок наблюдается снижение концентрации L-карнитина в плазме крови и мышечной ткани, пропорциональное интенсивности и длительности тренировок как у нетренированных, так и тренированных лиц (профессиональных спортсменов), мужчин и женщин разного возраста. По мере развития внутриклеточного дефицита L-карнитина снижается мышечная сила, переносимость физических нагрузок и развивается усталость.

L-карнитин и его аналоги при превентивном применении предупреждают развитие болезненности мышц (DOMS), возникающей после нагрузки как у тренированных, так и у нетренированых лиц.  Одним из механизмов положительного влияния L-карнитина в отношении DOMS является расширение сосудов мышечной ткани за счет образования оксида азота с последующим повышением кровотока, улучшением энергетического метаболизма  и снабжения мышц необходимыми нутриентами, снижение уровня гипоксии и торможения образования альгогенных метаболитов (кининов и простагландинов). Достаточно высокая степень доказанности эффективности применения L-карнитина в отношении профилактики DOMS и микроповреждений мышечных волокон (уровень доказательности «В») позволяет рекомендовать следующую схему: курсовой 2-3-недельный прием L-карнитина в дозе 2 г/день до начала нового цикла тренировок или после перерыва между регулярными тренировками.

*Keller J., Couturier A., Haferkamp M. et al. Supplementation of carnitine leads to an activation of the IGF-1/PI3K/Akt signalling pathway and down regulates the E3 ligase MuRF1 in skeletal muscle of rats. Nutr.Metab.(Lond). 2013, 10(1):28.