Агонисты опиатных рецепторов

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиатных рецепторов

Препараты этой группы отличаются от других наркотических анальгетиков. Нальбуфин и буторфанол блокируют μ-рецепторы, а их обезболивающее действие обусловлено стимуляцией к-рецепторов. Пентазоцин близок к ним, однако его блокирующее действие на μ-рецепторы гораздо слабее, и он может быть даже их частичным агонистом. Бупренорфин является только частичным агонистом μ-рецепторов. Эти препараты созданы в надежде получить обезболивающие средства, в меньшей степени угнетающие дыхание и вызывающие зависимость, чем классические наркотические анальгетики. В настоящее время их применение ограничено из-за побочных действий и небольшой обезболивающей активности.

Пентазоцин

Структурная формула пентазоцина

Этот препарат является стимулятором к-рецепторов и слабым блокатором μ-рецепторов. Он синтезирован в поиске мощных анальгетиков, не вызывающих зависимости.

Химические свойства. Пентазоцин — производное бензоморфа-на. Его структурная формула следующая:

Пентазоцин содержит крупный боковой радикал у атома азота, гомологичного N-17 морфина. Этот фрагмент имеют многие блокаторы и агонисты-антагонисты опиатных рецепторов. Обезболивающее действие и угнетение дыхания оказывает в основном /-изомер пентазоцина.

Фармакодинамика. По действию на ЦНС пентазоцин напоминает морфин и другие стимуляторы μ-рецепторов, вызывая обезболивание, заторможенность и угнетение дыхания. Обезболивающее действие связано со стимуляцией к-рецепторов. Высокие дозы пентазоцина (60—90 мг) вызывают дисфорию и психотомиметический эффект. Их механизм не ясен, очевидно, имеет значение активация к-рецепторов головного мозга, поскольку эти симптомы могут устраняться налоксоном.

По действию на сердечно-сосудистую систему пентазоцин отличается от стимуляторов μ-рецепторов, в высоких дозах повышая АД и ЧСС. При ИБС в/в введение пентазоцина увеличивает среднее давление в аорте, конечно-диастолическое давление в левом желудочке, среднее давление в легочной артерии и работу сердца (Alderman etal., 1972; Lee etal., 1976). Эти явления могут быть связаны с повышением сывороточной концентрации катехоламинов.

На μ-рецепторы пентазоцин действует как слабый блокатор или частичный агонист. В низких дозах (20 мг парентерально) он угнетает дыхание так же, как 10 мг морфина, но повышение дозы не ведет к пропорциональному усилению этого эффекта. Пентазоцин не уменьшает угнетение дыхания, вызванное морфином. В то же время при физической зависимости от морфина и других стимуляторов μ-рецепторов пентазоцин может вызвать абстинентный синдром; даже в отсутствие его явных проявлений обезболивающий эффект этих препаратов ослабляется. Увеличение дозы выше 50—100 мг не сопровождается усилением обезболивающего действия и угнетения дыхания (Bailey and Stanley, 1994).

Фармакокинетика. Пентазоцин хорошо всасывается из ЖКТ и при п/к или в/м введении. Обезболивающий эффект достигает пика через 15—60 мин после в/м введения и через 1—3 ч после приема внутрь. Т1/2 пентазоцина составляет 4—5 ч. Значительная часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому его биодоступность при приеме внутрь не превышает 20%. Пентазоцин инактивируется в печени и выводится почками.

Побочные эффекты. Самые частые из них — заторможенность, потливость и дурнота; бывает также тошнота, но рвота возникает реже, чем на фоне морфина. Дозы выше 60 мг (при парентеральном введении) оказывают психотомиметическое действие, включая навязчивые причудливые мысли, тревожность, кошмары и галлюцинации. Передозировка одного пентазоцина редко бывает смертельной. Высокие дозы вызывают сильное угнетение дыхания (этот эффект устраняется налоксоном) в сочетании с артериальной гипертонией и тахикардией. П/к и в/м введение пентазоцина болезненно, многократные инъекции в течение длительного времени могут вызвать выраженный фиброз подкожной клетчатки и мышц. У больных, регулярно получавших наркотические анальгетики, введение пентазоцина может спровоцировать абстинентный синдром. Избежать этого обычно позволяет переход на пентазоцин через 1—2 дня после отмены этих препаратов.

Толерантность и физическая зависимость. Регулярное лечение пентазоцином вызывает толерантность к его обезболивающему действию и субъективным эффектам. Однако пентазоцин не предотвращает и не ослабляет абстинентный синдром при отмене морфина — более того, при назначении в высоких дозах больным с зависимостью от морфина он сам вызывает абстинентный синдром за счет блокады μ-рецепторов.

У бывших наркоманов длительное лечение пентазоцином (60 мг каждые 4 ч) вызывает физическую зависимость и внезапная отмена препарата или введение налоксона вызывает абстинентный синдром. После суточных доз более 500 мг этот синдром включает спастическую боль в животе, тревожность, озноб, подъем температуры, рвоту, слезотечение и потливость, хотя симптомы выражены слабее, чем после отмены морфина. Избежать этих явлений помогает постепенная отмена пентазоцина или его замена на стимуляторы μ-рецепторов (морфин или метадон). Абстинентный синдром после отмены пентазоцина описан и у новорожденных.

Применение. Пентазоцин используют как анальгетик; хотя он также способен вызвать зависимость, ее риск ниже, чем при лечении морфином и другими стимуляторами μ-рецепторов. По-видимому, при приеме внутрь вероятность злоупотребления препаратом ниже, поэтому пентазоцин стараются назначать внутрь.

Пентазоцина лактат выпускается в виде раствора для инъекций. Таблетки пентазоцина содержат 50 мг пентазоцина и 0,5 мг налоксона (в виде гидрохлоридов), чтобы предотвратить использование этих таблеток инъекционными наркоманами: при приеме внутрь налоксон быстро разрушается в печени, однако при инъекции растворенных таблеток налоксон вызывает абстинентный синдром. Применяются также таблетки пентазоцина с аспирином или парацетамолом. По обезболивающему действию при парентеральном введении 30—60 мг пентазоцина соответствуют 10 мг морфина, при приеме внутрь 50 мг пентазоцина эквивалентны 60 мг кодеина.

Нальбуфин

Нальбуфин по строению близок к налоксону и оксиморфону (табл. 23.5). Это агонист-антагонист опиатных рецепторов, по действию напоминающий пентазоцин; однако нальбуфин в большей степени блокирует μ-рецепторы и реже вызывает дисфорию.

Фармакодинамика и побочные эффекты. 10 мг нальбуфина в/м соответствуют 10 мг морфина по скорости развития, силе и длительности обезболивающего действия и субъективным ощущениям. В эквивалентных дозах нальбуфин угнетает дыхание так же, как и морфин, но его эффект достигает максимума при дозе 30 мг, и дальнейшее ее увеличение не усиливает ни угнетение дыхания, ни обезболивание. В отличие от пентазоцина и буторфанола, нальбуфин в дозе 10 мг существенно не влияет на АД, давление в легочной артерии, сердечный индекс и работу сердца у больных ИБС, в том числе при инфаркте миокарда (Roth et al., 1988). По действию на ЖКТ нальбуфин, видимо, соответствует пентазоцину. В дозе 10 мг и ниже он достаточно хорошо переносится, чаще всего наблюдаются заторможенность, потливость и головная боль. Высокие дозы (70 мг) могут оказывать психотомиметическое действие, включая дисфорию, скачку мыслей и искаженное восприятие своего тела. Нальбуфин метаболизируется в печени, его Т1/2 составляет 2—3 ч. При приеме внутрь активность препарата снижается в 4—5 раз по сравнению с в/м введением.

Толерантность и физическая зависимость. У больных, регулярно получающих низкие дозы морфина (60 мг/сут внутрь), нальбуфин вызывает абстинентный синдром. Длительное лечение нальбуфином приводит к физической зависимости с риском абстинентного синдрома, по тяжести соответствующего таковому при отмене пентазоцина. Вероятность злоупотребления нальбуфином в отсутствие опиатной зависимости примерно такая же, как в случае пентазоцина.

Применение. Нальбуфин (в виде гидрохлорида) используют в качестве анальгетика. Поскольку он является агонистом-антагонистом опиатных рецепторов, его можно назначать лишь через некоторое время после морфина и других стимуляторов μ-рецепторов, чтобы не вызвать абстинентный синдром. Обычная доза у взрослых — 10 мг парентерально каждые 3—6 ч, в отсутствие толерантности ее можно повысить до 20 мг.

Буторфанол

Буторфанол (табл. 23.5) — это производное морфинана, по характеру действия напоминающее пентазоцин.

Фармакодинамика и побочные эффекты. В послеоперационном периоде буторфанол в дозе 2—3 мг парентерально вызывает обезболивание и угнетает дыхание примерно в той же степени, что и 10 мг морфина или 80—100 мг петидина; по скорости развития, силе и длительности этих эффектов буторфанол соответствует морфину. Т1/2 буторфанола составляет около 3 ч. Подобно пентазоцину, он увеличивает давление в легочной артерии и работу сердца, но несколько снижает АД (Popio et al., 1978).

Основные побочные эффекты включают сонливость, слабость, потливость, головокружение и тошноту. Риск психотомиметического действия ниже, чем на фоне эквивалентных доз пентазоцина, но проявляется оно так же. Возможна физическая зависимость от буторфанола.

Применение. Буторфанол (в виде тартрата) лучше использовать при острой, а не хронической боли. Из-за побочного действия на миокард препарат хуже подходит при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда, чем морфин и петидин. Обычная доза составляет 1—4 мг в/м или 0,5—2 мгв/в каждые 4 ч. Применяется также аэрозоль для ингаляций в нос, особенно полезен он бывает при сильной головной боли, устойчивой к другим методам лечения.

Бупренорфин

Бупренорфин (табл. 23.5) — высоко липофильное полусинтетическое производное тебаина, по активности превосходящее морфин в 25—50 раз.

Фармакодинамика и побочные эффекты. По обезболивающему действию и другим центральным эффектам бупренорфин близок к морфину. Примерно 0,4 мг бупренорфина соответствуют 10 мг морфина при в/м введении (Wallenstein et al., 1986). Длительность действия выше, чем у морфина, хотя этот показатель непостоянен. Некоторые эффекты бупренорфина развиваются значительно медленнее и длятся дольше, чем соответствующие эффекты морфина: так, миоз достигает максимума через 6 ч после в/м введения, максимальное угнетение дыхания — примерно через 3 ч.

Бупренорфин — частичный агонист μ-рецепторов. В высоких дозах он вызывает абстинентный синдром после длительного лечения стимуляторами μ-рецепторов. Он восстанавливает дыхание после анестезии фентанилом примерно так же, как налоксон, но при этом частично сохраняется обезболивание (Boysen et al., 1988). В клинических испытаниях бупренорфин мало влиял на дыхание, но не ясно, прекращает ли угнетение дыхания нарастать после определенной дозы (как в случае пентазоцина и нальбуфина). Налоксон предупреждает угнетение дыхания и другие эффекты бупренорфина, но если они уже развились, даже высокие дозы налоксона устраняют их не сразу, что говорит о прочном связывании бупренорфина с опиатными рецепторами. Действительно, Т1/2 комплекса μ-рецепторов с бупренорфином составляет 166 мин, а с фентанилом — 7 мин (Boas and Villiger, 1985). Поэтому сывороточная концентрация бупренорфина не отражает его эффект. По влиянию на сердечно-сосудистую систему и другим побочным эффектам (заторможенность, тошнота, рвота, дурнота, потливость, головная боль) бупренорфин напоминает морфин и другие стимуляторы μ-рецепторов.

Фармакокинетика. Бупренорфин хорошо всасывается при любом способе применения, в том числе при приеме под язык. Сывороточная концентрация достигает пика через 5 мин после в/м введения и через 1—2 ч после приема внутрь или под язык. Т1/2 составляет около 3 ч, но он слабо отражает длительность действия (см. выше). Около 96% препарата связывается с белками плазмы. С мочой выделяются продукты N-деалкилирования и конъюгации бупренорфина, но основная его часть выводится с калом в неизмененном виде.

Физическая зависимость. Через 2—14 сут после отмены бупренорфина развивается отсроченный абстинентный синдром, напоминающий таковой при отмене морфина (но обычно менее выраженный) и длящийся 1—2 нед (Bickel et al., 1988; Fudala et al., 1989).

Применение. Бупренорфин применяется для обезболивания и для поддерживающего лечения у опиоидных наркоманов (Johnson et al., 2000). Он получил предварительное одобрение для лечения героиновой зависимости после прохождения закона о лечении наркомании через Конгресс США и его подписания президентом в октябре 2000 г.; ожидается одобрение ФДА.

В качестве анальгетика бупренорфин вводят в/м или в/в по 0,3 мг каждые 6 ч; хороший эффект обеспечивает прием 0,4— 0,8 мг под язык (например, для обезболивания в послеоперационном периоде). При поддерживающем лечении опиоидной зависимости 6—8 мг бупренорфина эквивалентны 60 мг метадона.

Другие препараты

Мептазинол — агонист-антагонист опиатных рецепторов. По обезболивающей активности морфин превосходит его примерно в 10 раз и действует несколько дольше. Мептазинол выступает и как М-холиностимулятор, что может вносить вклад в его обезболивающий эффект (Holmes and Ward, 1985). Впрочем, последний устраняется налоксоном. Мептазинол ведет к абстинентному синдрому у животных, получающих стимуляторы μ-рецепторов. Вероятность злоупотребления меньше, чем в случае морфина, так как в высоких дозах мептазинол часто вызывает дисфорию. Дезоцин, производное аминотетралина, — это также агонист-антагонист опиатных рецепторов. По силе и длительности обезболивающего действия он соответствует морфину. После 30 мг увеличение дозы дезоцина не приводит к дальнейшему угнетению дыхания. У бывших наркоманов он вызывает примерно такой же субъективный эффект, как и стимуляторы μ-рецепторов (Jasinski and Preston, 1985).