Вегетативные медиаторы

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Вегетативные медиаторы

В последние годы доказано, что подавляющее большинство как центральных, так и периферических нейронов содержат более одного вещества, действующего (или способного действовать) на постсинаптические структуры (Bartfaietal., 1988; Bennett, 1997; Lundberg, 1996; см. также гл. 12). На некоторых объектах (особенно на периферических нейронах) удалось доказать, что в отдельных нервных окончаниях содержатся и одновременно высвобождаются в ответ на поступление нервного импульса два или несколько таких веществ. Хотя представления об адренергическом симпатическом и холинергическом парасимпатическом отделах продолжают оставаться основой учения о вегетативной нервной системе, сегодня известно, что роль котрансмиттеров, нейромодуляторов и даже основных медиаторов в этой системе могут играть множество других веществ — пурины, эйкозаноиды, N0, пептиды и пр. Кроме того, в стенке органов ЖКТ, например, волокна блуждающих нервов переключаются не только на возбуждающих, но и на тормозных нейронах. Такая организация интрамурального ганглия лежит в основе сочетанного сокращения и расслабления в ходе перистальтической волны, расслабления сфинктеров и т. п.

Доказательства того, что некое вещество (помимо ацетилхолина и норадреналина) может играть роль вегетативного котрансмиттера или медиатора, обычно следующие; 1) реакции на раздражение преганглионарных или постганглионарных волокон либо на трансмуральную электростимуляцию внутриорганных нервных структур эффекторного органа частично сохраняются в присутствии холиноблокаторов и адреноблокаторов в концентрациях, полностью устраняющих эффекты соответствующих медиаторов, 2) предполагаемый медиатор (котрансмиттер) обнаруживается в нервных волокнах, идущих к эффекторному органу, 3) это вещество можно обнаружить методом микродиализа либо в венозной крови или оттекающем перфузате после раздражения вегетативных структур; часто его выделение блокируется тетродотоксином, 4) электростимуляция вегетативных структур воспроизводится нанесением данного вещества и устраняется специфическими блокаторами рецепторов к нему. Если таких блокаторов нет, используют нейтрализующие антитела или вызывают десенситизацию введением исследуемого вещества. В последнее время используют мышей с искусственной инактивацией генов, кодирующих предполагаемый медиатор или котрансмиттер.

Надо сказать, что доказательства эти не безупречны. Особенно трудно подтвердить, что предполагаемый медиатор выделяется именно двигательными вегетативными волокнами, ответственными за изучаемую реакцию, — иногда он обнаруживается в чувствительных волокнах, сосудодвигательных нервах и пр. Между предполагаемым медиатором и другими — известными или неизвестными — медиаторами возможен выраженный синергизм, что также затрудняет интерпретацию данных (Lundberg, 1996). У мышей с искусственной инактивацией генов даже явный дефицит медиатора может маскироваться компенсаторными механизмами (Hokfelt et al., 2000). Наконец, изучаемое вещество может выполнять в основном трофическую функцию, обеспечивая надежность синаптической передачи (например, вызывая экспрессию постсинаптических рецепторов).

О том, что в одних и тех же синаптических пузырьках могут сосуществовать АТФ и ацетилхолин (Dowdall et al., 1974), известно уже давно. То же касается одновременного присутствия АТФ и катехоламинов как в синаптических пузырьках, так и в хромаффинных гранулах клеток мозгового вещества надпочечников (см. выше). АТФ выделяется вместе с медиаторами, и это вещество либо его метаболиты иногда играют важную роль в синаптической передаче (см. ниже). В последнее время в мозговом веществе надпочечников, нервных волокнах, вегетативных ганглиях и эффекторных органах обнаруживаются все новые пептиды, также участвующие в синаптической передаче; энкефалины, вещество Р и другие тахикинины, соматостатин, гонадолиберин, холецистокинин, кальцитониноподобный пептид, галанин, гипофизарный аденилатциклазактивирующий пептид, ВИП, хромогранины и нейропептид У (Darlisonand Richter, 1999; Lundberg, 1996; Bennett, 1997; Hokfelt et al., 2000). В ходе различных программ расшифровки генома человека были обнаружены сопряженные с G-белками рецепторы, не соответствующие ни одному из известных эндогенных лигандов. Возможно, этими лигандами служат неизвестные пока пептидные и иные медиаторы и котрансмиттеры. ВИП и нейропептид У — примеры пептидов, широкое распространение которых в качестве медиаторов в вегетативной нервной системе четко доказано. Возможно, нарушения пептидных котрансмиттеров играют определенную роль в патогенезе ряда заболеваний, например инсулинонезависимого сахарного диабета (Ahren, 2000).

Вегетативные котрансмиттеры

В ряде органов (например, в семявыносящих протоках и кровеносных сосудах) стимулирующее действие оказывает не только норадреналин, но и высвобождающийся одновременно с ним из симпатических окончаний АТФ. Реакция на АТФ при этом более быстрая (Sneddon and Westfall, 1984). Десимпатизация и препараты, истощающие запасы катехоламинов (например, резерпин), подавляют обе реакции, и это подтверждает сосуществование АТФ и норадреналина в одних и тех же синаптических пузырьках. В других случаях важную роль в модуляции синаптической передачи играет внеклеточное превращение АТФ в аденозин. Есть также данные о том, что аденозин тормозит высвобождение медиаторов, а блокаторы пуриновых Р1, или аденозиновых, рецепторов (например, теофиллин) вызывают повышение концентрации в крови норадреналина и других компонентов синаптических пузырьков симпатических окончаний.

Интерес к роли пептидов в качестве вегетативных котрансмиттеров пробудился после работ Хекфельта и сотр. (Lundberg et al., 1979), доказавших сосуществование ВИП и ацетилхолина в вегетативных нейронах. В дальнейшем было показано, что эти два вещества часто встречаются вместе, например в парасимпатических волокнах, иннервирующих гладкие мышцы, и в холинергических симпатических волокнах, иннервирующих потовые железы (Hokfelt et al., 2000).

Роль ВИП как котрансмиттера в парасимпатической нервной системе была подробно исследована на примере регуляции слюноотделения. Оказалось, что ВИП выделяется при раздражении барабанной струны. При таком раздражении наступает, в частности, расширение сосудов. Атропин блокирует эту реакцию лишь частично, особенно при высокочастотном раздражении. Последнее наблюдение свидетельствует в пользу независимого высвобождения ацетилхолина и ВИП. Действительно, в гистохимических исследованиях показано, что эти два вещества хранятся в отдельных пузырьках. Сосудорасширяющий эффект и стимулирующее действие на секрецию слюны ацетилхолина и ВИП синергичны. ВИП может участвовать в реакциях на раздражение парасимпатических нервов трахеи и ЖКТ; в последнем случае он может облегчать расслабление сфинктеров.

Пептиды семейства нейропептида Y широко распространены в центральной и периферической нервной системе. Это семейство включает собственно нейропептид Y, панкреатический полипептид и пептид YY. В ЦНС нейропептид Y участвует в регуляции питьевого и пищевого поведения, настроения и вегетативных функций. На периферии он обнаруживается в крупных пузырьках симпатических окончаний и участвует в регуляции сосудистого тонуса. Обычно нейропептид Y и норадреналин высвобождаются из симпатических волокон одновременно, хотя при низкочастотном раздражении может преобладать выделение норадреналина. Нейропептид Y оказывает мощное и длительное сосудосуживающее действие, причем более чувствительны к нему мелкие сосуды. Видимо, нейропептид Y и норадреналин действуют синергично. Выявлены и клонированы несколько типов рецепторов нейропептида Y; видимо, все они сопряжены с G-белками (Wahlestedt and Reis, 1993). Участие нейропептида Y в эффектах лептина, регуляции пищевого поведения и веса тела может послужить основной для разработки новых средств против ожирения (Good, 2000; Poyneret al., 2000; Halford and Blundell, 2000).

Пуринергическая передача

Во многих гладкомышечных структурах с вегетативной иннервацией трансмуральная электростимуляция вызываетТПСП (Bennett, 1997). Поскольку на этот эффект часто не влияют ни адрено-, ни холиноблокаторы, возникло предположение об особой, «нехолинергической и неадренергической», передаче.

Убедительные доказательства в пользу пуринергической природы такой передачи в ЖКТ, мочеполовой системе и некоторых кровеносных сосудах были получены Бернстоком и сотр. (Bumstock, 1969, 1996). Было показано, что АТФ удовлетворяет всем вышеизложенным критериям медиатора. В то же время иногда источником АТФ могутбыть и чувствительные окончания (Bumstock, 2000). Под действием эктоферментов из высвобождаемого АТФ образуется аденозин. Важнейшая функция пуринов в синаптической передаче, видимо, модулирующая (торможение высвобождения медиатора).

Аденозин может выделяться не только нейронами, но и другими клетками и действовать при этом на рецепторы соседних клеток. Его быстрый оборот обеспечивается эффективным захватом переносчиками и превращением в инозин или адениннуклеотиды. Некоторые ингибиторы транспорта аденозина изменяют внеклеточную концентрацию как самого этого вещества, так и АТФ (Sneddon et al., 1999).

Пуриновые рецепторы делятся на рецепторы аденозина (тип Р,, или А) и АТФ (Р2) (Fredholmet al., 1997). Каждый их этих типов, в свою очередь, включает несколько подтипов. В ЦНС, периферических тканях и форменных элементах крови обнаружены по меньшей мере 7 подтипов. Большинство из них сопряжены с G-белками, хотя Р2Х-рецепторы — это ионотропные рецепторы (Bumstock, 2000) ,P2Y -рецепторы связаны с митоген-активируемыми протеинкиназами (Neary, 2000). Метилксантины (теофиллин, кофеин) блокируют преимущественно Р1-рецепторы (гл. 28).

Эндотелиальные факторы

Ферчгот и сотр. обнаружили, что ацетилхолин может оказывать сосудорасширяющее действие только при интактном эндотелии (Furchgott et al., 1984,1999). Оказалось, что эндотелий необходим для многих нервных и гуморальных сосудодвигательных влияний. В ответ на многие вещества и даже механическое воздействие из эндотелия выделяется NО, первоначально названная эндотелиальным фактором расслабления сосудов. Реже можно выявить также эндотелиальный гиперполяризующий фактор, эндотелиальный фактор сокращения сосудов (для его образования необходима циклооксигеназа) и другие вещества неизвестной пока структуры (Vanhoutte, 1996).

Действие веществ, выделяемых при воспалении и агрегации тромбоцитов (серотонина, гистамина, брадикинина, пуринов, тромбина), частично опосредовано именно N0. Эндотелийзависимое расширение сосудов может играть важную роль, например в коронарном кровообращении (Hobbs et al., 1999). Выделению NO из эндотелия способствует стимуляция специфических рецепторов, сопряженных с G-белками. N0 легко диффундирует к гладкомышечным слоям и вызывает их расслабление. Действие ее опосредовано активацией гуанилатциклазы и образованием цГМФ. Нитраты, применяемые при гипертоническом кризе или при ИБС, видимо, действуют через образование или высвобождение NО (гл. 32). Это вещество оказывает также отрицательный инотропный эффект на сердце и выделяется так называемыми нитрергическими сосудодвигательными нервами.

Недавно выяснено, что нарушения секреции или действия N0 могут играть большую роль в патогенезе атеросклероза (Hobbs et al., 1999; Ignarro, 1999). Падение АД при эндотоксинемии или под действием цитокинов также по меньшей мере частично обусловлено повышенным синтезом или высвобождением N0; значит, это вещество может участвовать и в развитии септического шока. N0 образуется из аргинина под действием NO-синтазы. Выделены три изофермента NO-синтазы (Moncada et al., 1997). Эндотелиальная NO-синтаза — это конститутивный фермент, постоянно присутствующий в эндотелиальных клетках и обеспечивающий кратковременный выброс из этих клеток N0 в ответ на активацию мембранных рецепторов и повышение внутриклеточной концентрации Са2+ (Michel and Feron, 1997). Нейрональная NO-синтаза отвечает за кальцийзависимое высвобождение N0 из нервных окончаний. Наконец, индуцируемая NO-синтаза, как следует из названия, индуцируется действием на клетки цитокинов и бактериальных эндотоксинов и обусловливает долговременный синтез больших количеств N0. Именно этот кальцийнезависимый изофермент опосредует роль N0 в развитии септического шока (см. выше); правда, расширение сосудов и гиперполяризация сосудистых гладкомышечных клеток при шоке могут вызываться и другими эндотелиальными факторами. Глюкокортикоиды подавляют экспрессию только индуцируемой NO-синтазы. Большой интерес вызывает возможное использование ингибиторов NO-синтазы при септическом шоке и дегенеративных заболеваниях ЦНС (Hobbs et al., 1999). С другой стороны, сниженное высвобождение N0 из эндотелия пораженных атеросклерозом коронарных артерий может повышать риск инфаркта миокарда.

Для сужения церебральных артерий также необходим интактный эндотелий. В эндотелиальных клетках обнаружены белки семейства эндотелинов. При высвобождении они диффундируют к гладким мышцам сосудов и вызывают их сокращение, действуя на разнообразные эндотелиновые рецепторы (Sokolovsky, 1995). Препятствуя эффектам N0, эндотелины поддерживают нормальный сосудистый тонус (Rubanyi and Polokoff, 1994).

Литература

• Ahlquist, R.P. A study of the adrenotropic receptors. Am. J. Physiol., 1948, 153:586-600.
• Ahren, B. Autonomic regulation of islet hormone secretion—implications for health and disease. Diabetologia, 2000,43:393—410.
• Amer, P., and Hoffstedt, J. Adrenoceptor genes in human obesity. J. Intern. Med., 1999, 245:667-672.
• Benovic, J.L., Strasser, R.H., Caron, M.G., and Lefkowitz, R.J. (3-Ad-renergic receptor kinase: identification of a novel protein kinase that phosphorylates the agonist-occupied form of the receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:2797-2801.
• Biaggioni, I., and Robertson, D. Endogenous restoration of noradrenaline by precursor therapy in dopamine-beta-hydroxylase deficiency. Lancet, 1987, 2:1170-1172.
• Bonisch, H., and Trendelenburg, U. The mechanism of action of indirectly acting sympathomimetic amines. In, Catecholamines 1. (Trendelenburg, U., and Weiner, N., eds.) Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 90. Berlin, Springer-Verlag, 1988, pp. 247—277.
• Bowersox, S.S., Singh, Т., Nadasdi, L., Zukowska-Grojec, Z., Valentino, K., and Hoffman, B.B. Cardiovascular effects of omega-conopep-tides in conscious rats: mechanisms of action. J. Cardiovasc. Pharmacol.,1992,20:756-764.