Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
NEWS:

Материал из SportWiki энциклопедия
Перейти к: навигация, поиск

Источник:
Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. - Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.

Содержание

Модуляция действия инсулина в скелетной мышце в условиях физической нагрузки[править]

Инсулин стимулирует несколько плейотропных путей, что в результате приводит к активизации процессов окислительного и анаэробного расщепления глюкозы, белкового синтеза, транскрипции генов, а также росту клеток и гипертрофии. Уже достаточно давно установлено, что физические нагрузки способны вызывать подобные процессы в скелетных мышцах. Одиночное занятие физическими упражнениями может оказывать выраженный эффект на метаболизм энергетических субстратов, а регулярная двигательная активность предполагает адаптационные изменения, проявляющиеся в повышении механической и метаболической эффективности скелетной мышцы. К этим адаптациям относятся изменения метаболизма глюкозы и гликогена, синтез белков и гипертрофия, а также изменения транскрипции генетического материала.

Были предприняты попытки выяснения механизмов, посредством которых двигательная активность может имитировать и усиливать специфические эффекты инсулина, многие из которых приводят к важным адаптационным изменениям. Фундаментальная проблема выяснения биологического воздействия двигательной активности на скелетную мышцу заключается в определении внутриклеточных сигнальных механизмов, посредством которых физическая нагрузка может усиливать чувствительность к инсулину. Следует отметить, что хотя раньше было показано, что инсулин и двигательная активность используют различные сигнальные пути, которые приводят к разнообразным последствиям на клеточном уровне, недавно получены данные, демонстрирующие, что в реализации эффектов физической нагрузки и инсулина могут быть задействованы одни и те же посредники.

Рассмотрим регуляторное влияние инсулина на транспорт глюкозы, метаболизм гликогена и белков с использованием классического инсулинзависимого сигнального пути с участием фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Затем проанализируем, каким образом двигательная активность может имитировать многие из этих метаболических эффектов в скелетной мышце с использованием альтернативных сигнальных каскадов, в частности Р13К-независимого сигнального пути с участием 5’-АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК). Хотя было показано, что инсулин и физические нагрузки активируют независимые сигнальные пути, осуществляющие регуляцию определенных метаболических процессов (в частности, транспорт глюкозы), мы также обсудим, как двигательная активность и инсулин могут активировать общие сигнальные пути, например с участием семейства митогенактивируемых протеинкиназ (МАРК). В конце главы рассмотрим клиническое значение различных влияний физической нагрузки на действие инсулина в скелетной мышце.

Действие инсулина в скелетной мышце[править]

Транспорт глюкозы[править]

Известно, что стимуляция инсулином приводит к усилению перемещения GLUT4, транспорта глюкозы, синтеза гликогена и белка в скелетной мышце. Многие метаболические эффекты инсулина в скелетной мышце связаны с активацией классического Р13-киназного пути. При нормальных физиологических условиях инсулин связывается с а-компонентом рецептора инсулина (RI). Это связывание активирует аутофосфорилирующую активность P-компонента и впоследствии приводит к фосфорилированию остатков тирозина многочисленных субстратов инсулинового рецептора. Например, после фосфорилирования гомологичного плекстрину компонент субстрата рецептора инсулина 1 и 2 (IRS-1/-2) может связываться с регуляторным компонентом р85 PI3K и активировать ее каталитическую субъединицу pi 10. Стимуляция каталитической активности PI3K приводит к фосфорилированию фосфоинозитид-4,5-бифосфата (PI 4,5 — Р2) в фосфоипозитид-3,4,5-трифосфат (Р1Р3), который необходим для активации 3-фосфоинозитидзависимой протеинкиназы-1 (PDK1), которая фосфорилирует Akt (также известный как РКВ) по остатку треонина в 308 положении. Последующее фосфорилировапие Akt по серину-473 неохарактеризованной киназой приводит к дальнейшей активации фермента. В число обнаруженных субстратов Akt входят гликогенсинтаза-киназа-З (GSK3), мишень рапамицина у млекопитающих mTOR и 70 кДа S6 протеинкиназа (S6K). Передача сигнала по этому классическому Р13-киназному пути приводит к росту потребления глюкозы благодаря перемещению инсулинзависимого транспортера глюкозы GLUT4 из субклеточных везикул к плазматической мембране. В качестве сигнального белка — мишени Akt, опосредующего перемещение GLUT4, недавно был предложен AS160 (Sano et al., 2003).

Синтез гликогена[править]

Предполагается, что способность инсулина стимулировать синтез гликогена связана с активацией протеинфосфатазы-1 (РР1) и деактивацией GSK3 (Cross et al., 1995, 1997; Brady et al., 1998; Liu, Brautigan, 2000). Взаимодействуя с гликогеннацеленной субъединицей (glycogen-targeting submit), инсулин активирует РР1, которая катализирует дефосфорилирование и активацию гликогенсинтазы. Вместе с тем у мышей с дефицитом регуляторной субъединицы мышечной РР1 (PP1G) при стимуляции инсулином наблюдается нормальная активация гликогенсинтазы (Suzuki et al., 2001), что свидетельствует об участии в активации альтернативных путей. В обычной ситуации активная GSK3 существует в дефосфорилированном состоянии. Активная GSK3 фосфорилирует гликогенсинтазу, подавляя тем самым ее активность. После стимуляции инсулином Akt катализирует фосфорилироваиие GSK3, превращая ее из активной формы в неактивную. Это в свою очередь приводит к исчезновению ингибирующего воздействия GSK3 на гликогенсинтазу и способствует увеличению запасов гликогена (Cross et al., 1995). Доказательства инсулининдуцированной инактивации GSK3 были получены как для мышечных клеток (Cross et al., 1995), так и для тканей скелетной мышцы (Markuns et al., 1999; Wojtaszewski et al., 2000).

Синтез белка[править]

Действие инсулина и его митогенные и анаболические качества в различных тканях хорошо охарактеризованы. Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что послеобеденное увеличение уровня инсулина ассоциировано с повышением уровня синтеза белка в скелетных мышцах (Shah et al., 2000). Исследования свидетельствуют о том, что инсулинзависимое увеличение скорости синтеза белка происходит при участии Р13К-зависимых механизмов, поскольку ингибиторы PI3K могут ослаблять активацию основных регуляторных молекул, принимающих участие в синтезе белка. Предполагается, что этот механизм включает последовательную активацию PI3K, Akt, mTOR и S6K, а также инактивацию белка 1, связывающего эукариотический фактор инициации трансляции 4Е (4Е-ВР1) (см. обзоры: Shah ct al., 2000; Kimball et al., 2002). Способность инсулина усиливать синтез белка в скелетной мышце также частично опосредована Р13К-зависимой передачей сигнала к эукариотическому фактору инициации трансляции 2В (eIF2B), белку, который взаимодействует с гуанидинтрифосфатом (ГТФ) и участвует в регуляции инициации трансляции мРНК (Welsh et al., 1998). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при отсутствии стимуляции GSK3 фосфорилирует eIF2B по остатку серина, подавляя таким образом его активность (Welsh et al., 1998). Острая стимуляция инсулином сопровождается фосфорилированием и инактивацией GSK3 и в результате этого — активацией eIF2B в скелетных мышцах.

Двигательная активность имитирует действие инсулина в скелетной мышце[править]

Подобно инсулину физическая нагрузка может стимулировать перемещение GLUT4, транспорт глюкозы, синтез гликогена и белка в скелетной мышце, следовательно, логично предположить, что двигательная активность и инсулин используют одни и те же сигнальные каскады в скелетной мышце. В то же время данные ряда исследований убедительно свидетельствуют о том, что проксимальные посредники инсулинзависимого Р13-киназного пути не имеют отношения к механизмам, опосредующим метаболические эффекты двигательной активности. Например, сократительная активность не сопровождается увеличением аутофосфорилирования изолированных инсулиновых рецепторов (Treadway et al., 1989), а также фосфорилированием тирозиновых остатков субстратов инсулинового рецептора IRS-1 и IRS-2 (Goodyear et al., 1995; Sherwood et al., 1999; Wojtaszewski et al., 1999a; Howlett et al., 2002). Более того, у мышей с повреждением гена инсулинового рецептора, специфического для скелетных мышц, при воздействии физической нагрузки наблюдается нормальный транспорт глюкозы (Wojtaszewski et al., 1999а). Сократительная активность не вызывает изменений активности PI3K (Goodyear et al., 1995; Wojtaszewski et al., 1996, 1999a). И наконец, вортманин — ингибитор PI3K — не нарушает транспорта глюкозы, стимулированного физической нагрузкой (Hayashi et al., 1998). Отсутствие активации этих проксимальных интермедиатов Р13-киназного сигнального пути свидетельствует о том, что инсулин и физическая нагрузка активируют различные молекулярные механизмы стимуляции потребления глюкозы и синтеза гликогена в скелетных мышцах. Этот вывод подтверждается также аддитивностью эффектов инсулина и двигательной активности па транспорт глюкозы (Ruderman et al., 1971).

В отношении потенциальной роли Akt в передаче сигнала, индуцированного сократительной активностью скелетной мышцы, существуют разногласия. В первоначальных исследованиях сообщалось о том, что физические нагрузки и мышечное сокращение не приводят к активации Akt (Brozinick, Bimhaum, 1998; Lund et al., 1998; Widegren ct al., 1998; Sherwood ct al., 1999; Wojtaszewski et al., 1999a), в более поздних было обнаружена значительная активация или фосфорилирование Akt в интактных скелетных мышцах под воздействием мышечного сокращения (Turinsky, Damrau-Abney, 1999; Nader, Esser, 2001). Недавно нам и другим исследователям удалось установить, что и двигательная активность in vizx>, и сократительная активность in situ при стимуляции седалищного нерва повышают уровень фосфорилирования Akt в мышцах нижних конечностей крысы (Turinsky, Damrau-Abney, 1999; Sakamoto et al., 2002, 2003). Кроме того, было показано, что подобно инсулину физические нагрузки изменяют активность GSK3 в скелетных мышцах крысы (Markuns et al., 1999). Инсулин и двигательная активность повышают активность гликогенсинтазы примерно до одного уровня, однако механизмы такой активации несколько отличаются. Физические упражнения приводят к подавлению GSK3 а- и p-активности, а также повышают уровень фосфорилирования до того же уровня, что и инсулин (Sakamoto et al., 2003). В еще одной работе показано, что занятие физическими упражнениями на велоэргометре сопровождается повышением активности гликогенсинтазы без заметного подавления активности обоих изоформ GSK3 в латеральной широкой мышце бедра (Wojtaszewski et al., 2000). По-видимому, в скелетной мышце Moiyr существовать альтернативные механизмы регуляции активности GSK3. Недавно удалось обнаружить, что для регуляции метаболизма гликогена в состоянии покоя и в ответ на сократительную активность, однако без воздействия инсулина, необходима специфическая для скелетных мышц регуляторный компонент РР1 (Aschenbach et al., 2001). Таким образом, активация гликогенсинтазы, стимулированная инсулином, регулируется GSK3, тогда как двигательная активность может регулировать гликогенсинтазу с помощью альтернативных механизмов.

Активация АМРК, обусловленная двигательной активностью[править]

Поскольку PI3K оказалась не обязательной для транспорта глюкозы в скелетной мышце, стимулированного физической нагрузкой, в центре основного внимания оказался независимый путь передачи сигнала, активируемый при регулярной двигательной активности. Обнаружить этот путь позволило открытие регуляции активности АМРК при воздействии физической нагрузки, Как представитель семейства метаболитчувствительных протеинкиназ, АМПК выступает в роли измерителя уровня топлива, контролирующего наличие в клетке энергии. В условиях снижения количества доступной энергии (увеличение соотношения АМФ/АТФ и креатин/креатин-фосфат), АМРК передает сигналы для угнетения процессов расходования АТФ и стимуляции альтернативных путей регенерации этого соединения. Известно, что сокращение скелетных мышц сопровождается истощением внутриклеточных запасов этого энергетического субстрата, а впоследствии была продемонстрирована мощная активация АМРК в ответ на физическую нагрузку и мышечное сокращение (Winder, Hardie, 1996; Rasmussen, Winder, 1997; Vavvas et al., 1997). Активация АМРК происходит при участии сложного механизма, который включает аллостерическую модификацию, снижение фосфатазной активности и фосфорилирование АМПК с участием недавно охарактеризованной киназы LKB1 (Hawley et al., 2003; Ossipova et al., 2003; Lizcano et al., 2004).

Первоначально предполагалось, что АМРК выполняет определенную функцию в процессах окисления жиров (Vavvas ct al., 1997; Hardie et al., 1998). Недавно результаты, полученные в нашей лаборатории (Hayashi et al., 1998, 2000), а также другими исследователями (Hardie et al., 1998; Russel et al., 1999), позволили обнаружить еще одну роль АМРК — в качестве посредника в осуществлении транспорта глюкозы, стимулированного физической нагрузкой. И мышечное сокращение, и активатор АМРК 5-аминои-мидазол-4-карбоксамид-1-β-d-рибофуранозид (AICAR) стимулируют транспорт глюкозы с помощью инсулиннезависимых механизмов (Hayashi et al., 1998), а активность АМРК связана с транспортом глюкозы в сокращающихся скелетных мышцах (Ihlemann et al., 1999). У мышей со сверх-содержанием доминирующей мутации, ингибирующей АМРК, наблюдается полное подавление стимулированного AICAR потребления глюкозы в скелетных мышцах (Mu etal., 2001). Существуют две изоформы каталитической субъединицы АМРК (а, и а2Ь Обнаружено, что у мышей с повреждением АМРК наблюдается значительное нарушение стимулированного AICAR потребления глюкозы, однако совершенно нормальный транспорт ее в скелетных мышцах в ответ на сократительную активность (Jorgensen et al., 2004). Эти данные свидетельствуют о том, что хотя АМРК и необходима для транспорта глюкозы при воздействии AICAR, в сокращающихся скелетных мышцах для той же цели используется альтернативный путь, чувствительный к физической нагрузке.

Последние исследования свидетельствуют о том, что АМРК принимает участие в регуляции метаболизма гликогена, однако имеющиеся данные неоднозначны и предполагают для АМРК как подавляющую, так и активирующую роль в процессах синтеза гликогена. Так, в одних работах высказывается мысль о том, что АМРК может фосфорилировать ключевые ферменты метаболизма гликогена in vitro, в частности гликогенсинтазу (Carling, Hardie, 1989), что предположительно должно подавлять синтез гликогена (Seurat et al., 1994) и фосфорилазкиназу (Carling, Hardie, 1989), которая регулирует активность гликогенфосфорилазы. Будет разумно предположить, что основная роль АМРК в сокращающейся мышце состоит в стимуляции расщепления гликогена и подавлении его образования, поскольку известно, что АМРК отвечает за поддержание внутриклеточного уровня АТФ в различных клеточных системах. С этим предположением согласуются результаты эксперимента, демонстрирующего возрастание содержания гликогена в скелетных мышцах гемпширских свиней с точечной мутацией в компоненте Ц АМРК, которая приводит к снижению активности фермента (Milan et al., 2000). Однако появились сообщения, в которых показано, что похожие мутации в y1 и у2-субъединицах приводят к конститутивной активности АМРК в сочетании с повышением уровня гликогена (Hamilton et al., 2001; Arad et al., 2002). Фармакологическая активация АМРК в мышцах нижних конечностей с помощью AICAR приводит к фосфорилированию и инактивации гликогенсинтазы в камбаловидной мышце, а также красных и белых волокнах икроножной мышцы (Wojtaszewski et al., 2002). Кроме того, сообщается также, что при хронической обработке AICAR активация АМРК усиливает синтез гликогена в красных (медленных) и белых (быстрых) мышечных волокнах четырехглавой и икроножной мышц (Winder et al., 2000; Buhl et al., 2001).

Физическая нагрузка может регулировать транспорт глюкозы и синтез гликогена в скелетных мышцах с использованием инсулиннезависимых сигнальных путей (Wallberg-Henriksson, Holloszy, 1984, 1985). Хотя во время двигательной активности регуляция осуществляется с использованием альтернативных сигнальных путей, после окончания физических упражнений наблюдается усиление чувствительности к инсулину и ответной реакции на его воздействие. Такой эффект двигательной активности на действие инсулина и метаболические процессы в скелетной мышце сохраняется в течение достаточно долгого времени после завершения занятия.

Чувствительность к инсулину: интенсивная физическая нагрузка усиливает действие инсулина на перераспределение глюкозы[править]

Кроме хорошо охарактеризованного усиления транспорта глюкозы во время двигательной активности, повышается также чувствительность к инсулину в результате регулярной двигательной активности. Рихтер первым заметил, что в мышцах, подвергавшихся физической нагрузке, наблюдается повышенное потребление глюкозы после стимуляции инсулином, даже если эффекты тренировочного занятия как таковые уже не проявляются (Richter et al., 1982). Эти данные неоднократно проверялись в исследованиях на животных и с участием человека при использовании различных экспериментальных моделей. У человека после интенсивной двигательной активности наблюдается усиление стимулированного инсулином суммарного потребления глюкозы во всем организме (Bogardus et al., 1983; Devlin et al., 1987; Mikines et al., 1988; Richter et al., 1989), а с применением метода оценки артериовенозного соотношения это происходит за счет возрастания потребления глюкозы скелетными мышцами (Ivy, Holloszy, 1981; Richter et al., 1982). На основании результатов ранних исследований, проведенных на модели крыс, было высказано предположение, что повышение чувствительности к инсулину, обусловленное физической нагрузкой, ограничивается работающими мышцами (Richter et al., 1984). С использованием модели выполнения упражнений одной йогой у человека также было показано, что обусловленное физической нагрузкой усиление потребления глюкозы при стимуляции инсулином — локальное явление, ограничивающееся мышцами, выполняющими работу, и сделан вывод о том, что причиной усиления чувствительности к действию инсулина, стимулирующему потребление глюкозы в мышцах, не являются изменения системных факторов (Richter et al., 1984, 1989). В случае электростимуляции сокращений изолированной mtisculus epitrochlearis крысы никаких изменений чувствительности к инсулину после прекращения сократительной активности не наблюдалось (Wardzala et al., 1985). Эти результаты и данные последующих экспериментов (Kolterman et al., 1980) послужили поводом для вывода о том, что усиление чувствительности к инсулину в период после прекращения физической нагрузки происходит при участии фактора, секреция которого в кровь происходит во время мышечного сокращения. Поскольку в мышцах нижней конечности крысы в условиях перфузии после электростимуляции наблюдается повышение чувствительности к действию инсулина, проявляющемуся в стимуляции транспорта глюкозы, (Richter et al., 1984), это может быть результатом паракринного действия нейротропного фактора, инициирующего события, приводящие к усилению чувствительности к инсулину после двигательной активности (Sasson et al., 1987).

Двигательная активность сопровождается усилением кровообращения в работающих мышцах, поэтому было высказано предположение, что усиление эффектов инсулина после воздействия физической нагрузки может быть обусловлено различиями в его количестве, попадающем с кровью в покоящиеся и сокращающиеся мышцы. Однако в экспериментах с использованием экспериментальных условий гиперинсулинемии при нормальном уровне глюкозы в крови (euglycemic-hyperinsulinemic clamp) было показано, что в мышцах ноги, подвергающихся физической нагрузке, наблюдается более высокая чувствительность к инсулину по сравнению с мышцами ноги, остававшейся в покое, даже когда не было никаких различий в поступлении и выведении инсулина (Bogardus et al., 1983; Devlin et al., 1987; Richter et al., 1989). Более того, исследования на изолированных мышцах (in vitro или перфузируемых) в условиях контроля уровня инсулина также показали увеличение чувствительности к нему после физической нагрузки (Ruderman et al., 1971). Наряду с этим, в большинстве исследований было показано, что физическая нагрузка не приводит к усилению связывания инсулина с инсулиновым рецептором (Bonen et al., 1984; Zorzano ct al., 1985; Treadway et al., 1989), следовательно, ни увеличение поступления инсулина, ни усиление связывания инсулина со своим рецептором не объясняют усиления эффектов инсулина в мышцах, ранее подвергавшихся физической нагрузке. В целом эти данные говорят о том, что усиление действия инсулина под влиянием двигательной активности может быть обусловлено модуляцией событий, происходящих после связывания инсулина с рецептором.

Было высказано предположение о том, что клеточные механизмы, приводящие к усилению чувствительности к инсулину после регулярной двигательной активности, включают усиление сигнала от инсулина. Несмотря на наличие экспериментальных данных, демонстрирующих, что проксимальные молекулы PI3-киназного пути не участвуют в передаче сигнала при физической нагрузке (см. выше), было высказано предположение, согласно которому физическая нагрузка приводит к усилению стимулированного инсулином сигнала, передающегося по Р13-киназному пути. Предшествующие занятия физическими упражнениями не влияют иа эффективность связывания инсулина с рецептором (Bonen et al., 1984; Zorzano et al., 1985; Treadway et al., 1989), а также не усиливают тирозинкиназной активности рецептора, стимулированной инсулином, в скелетных мышцах крысы (Treadway et al., 1989; Goodyear et al., 1995) или человека (Wojtaszewski et al., 2000). В действительности было показано, что предшествующее сокращение скелетных мышц нижних конечностей вызывает парадоксально снижение стимулированного инсулином фосфорилирования тирозиновых остатков субстратов IRS-1 и IRS-2, происходящего при участии РНК (Wojtaszewski et al., 2000).

Однако другие данные свидетельствуют о том, что усиление чувствительности к инсулину, проявляющееся в стимуляции транспорта глюкозы в мышцах сразу после двигательной активности, связано с возрастанием стимулированной инсулином активности PI3K (Houmard et al., 1999; Chibalin et al., 2000; Kirwan et al., 2000). Установлено также, что предшествующая двигательная активность приводит к повышению инсулинстимулированной IRS-2-ассоциироваиной активности PI3K по сравнению со стимуляцией только инсулином (Howlett et al., 2002). Усиление инсулинстимулированной Р13-киназной активности, наблюдающееся после занятий физическими упражнениями, очень непродолжительно, поскольку оно не обнаруживается при стимуляции инсулином уже через 30 мин после окончания занятия (Wojtaszewski, Goodyear, неопубликованные данные). Кроме того, если физиологически гиперинсулиисмия (hyperinsulinemic clamp) усиливалась через 3 ч после выполнения упражнений одной ногой, то Р13-киназная активность в мышцах обоих ног ив различалась (Wojtaszewski et al., 1997). Отсутствие усиления инсулинстимулированной Р13-киназнои активности через значительный промежуток времени после физической нагрузки согласуется с данными исследований с участием человека, демонстрирующими отсутствие изменений тирозинкиназной активности инсулинового рецептора или уровня фосфорилироваиия тирозиновых остатков IRS-1 (Wojtaszewski et al., 1997). Таким образом, несмотря на очевидную стимуляцию некоторых компонентов пути передачи сигнала от инсулина, наблюдаемую сразу после окончания двигательной активности, эти изменения не могут объяснить долговременного эффекта физических упражнений на действие инсулина в скелетной мышце. Эти исследования исключают роль системы передачи сигнала от инсулина как механизма усиления потребления глюкозы после острой физической нагрузки и предоставляют дополнительные доказательства существования различных сигнальных путей, опосредующих воздействие инсулина и двигательной нагрузки.

Повышение чувствительности к инсулину в период после интенсивной двигательной активности ассоциировано также с истощением запасов гликогена. Известно, что повышенная чувствительность к инсулину после физической нагрузки может сохраняться, если уровень гликогена остается низким. В случае содержания крыс па безуглеводной диете потребление мышцами глюкозы после физической нагрузки может оставаться повышенным до 18 ч, однако в случае предоставления углеводов после физической нагрузки потребление ее возвращается к исходному уровню (Young et al., 1983).

Двигательная активность усиливает влияние инсулина на потребление глюкозы[править]

В то время как действие острой физической нагрузки на инсулинстимулированный транспорт глюкозы в период после регулярной двигательной активности достаточно хорошо изучено, однако оно носит временный характер и повышение чувствительности к инсулину обычно возвращается к исходному уровню в течение 12 ч после предыдущего занятия физическими упражнениями. Логично было бы предположить, что регулярная физическая нагрузка приведет к адаптационным изменениям, которые позволят скелетной мышце проявлять более продолжительное усиление действия инсулина. Три десятилетия назад было высказано предположение о том, что физические тренировки могут повышать чувствительность тканей к инсулину (Bjorntorp et al., 1972). Это исследование, наряду с несколькими последующими работами (Lohman et al., 1978; Johansen, Munch, 1979; LeBlanc et al., 1979, 1981; Seals et al., 1984), показывает, что по сравнению с лицами, которые ведут малоподвижный образ жизни, у тренированных людей наблюдает ся тенденция к усилению толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину. Дополнительные исследования с использованием условий гиперинсулинемии при нормальном уровне глюкозы в крови (hyperinsu-linemic-euglycemic clamp) продемонстрировали, что у лиц с более высоким уровнем физической подготовленности отмечается более высокий уровень утилизации глюкозы по сравнению с лицами, ведущими малоподвижный образ жизни (Saltin et al., 1978; Rosenthal et al., 1983; Hollenbeck et al., 1984; King et al., 1987; Mikines et al., 1989). Хотя эти результаты были интерпретированы как свидетельство повышения тканевой чувствительности к инсулину под влиянием физических тренировок, эта концепция осложняется тем, что острые физические нагрузки, как указывалось выше, существенно влияют па использование и метаболизм глюкозы не только во всем организме (Pruett, Oseid, 1970; Bogardus et al., 1983; Devlin et al., 1985, 1987; Mikines et al., 1988, 1989), но и в скелетных мышцах (Holloszy, Narahara, 1965; Ivy, Holloszy, 1981; Elbrinck, Phipps, 1980; Fell et al., 1982; Richter et al., 1989), что проявляется после двигательной активности, поэтому многие эффекты регулярной двигательной активности, скорее, представляют собой остаточные явления после последнего индивидуального занятия физическими упражнениями, а не долговременные адаптации к физическим тренировкам. Было предпринято несколько исследований, направленных на выявление различий между чувствительностью к инсулину после острой физической нагрузки и адаптационными изменениями этого показателя в результате продолжительных физических тренировок (Heath et al., 1983; Burstein et al., 1985; King etal., 1988; Mikines et al., 1989). Согласно результатам некоторых из них, повышение чувствительности к инсулину, связанное с двигательной активностью, носит временный характер (Burstein et al., 1985; King et al., 1988), поскольку сообщалось также, что 10 дней детренировки приводили к снижению чувствительности к инсулину до уровня, сопоставимого с показателями лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, а одна физическая нагрузка на 11-й день не обеспечивала полного восстановления чувствительности к инсулину до уровня регулярно тренирующегося человека (Heath et al., 1983). Эти данные свидетельствуют о том, что повышение стимулирующей активности инсулина, обусловленное физической нагрузкой, невозможно объяснить одними только эффектами острой физической нагрузки. После сопоставления реакции лиц, выполняющих регулярные физические нагрузки, и тех, кто ведет малоподвижный образ жизни, на острую физическую нагрузку, а также показателей регулярно тренирующихся лиц до и после 5 дней отсутствия физических тренировок (Mikines et al., 1989), различные группы исследователей пришли к выводу, что усиление максимального действия инсулина на суммарное потребление глюкозы организмом (реакция на стимуляцию инсулином), однако не чувствительность к инсулину, представляет собой долговременную адаптацию, обусловленную физическими тренировками выносливости. Дополнительные исследования позволили установить, что 10 дней отсутствия физических тренировок не влияют на максимальное инсулинстимулированное потребление глюкозы (King et al., 1988), а следовательно, снижение действия инсулина после прекращения двигательной активности является результатом снижения чувствительности к инсулину, а не снижения реакции на стимуляцию ии-сулином. Молекулярные основы этого феномена еще не установлены окончательно, но можно говорить о влиянии различных факторов, в том числе гуморальных, концентрации гликогена в мышцах и изменения сигнальных механизмов.

В одной из работ недавно появилось сообщение о том, что регулярные занятия физическими упражнениями ассоциированы с пониженным образованием белков IR, IRS-1 и IRS-2 у тренированных лиц по сравнению с нетренированными (Yu et al., 2001). Установлено также, что неделя физических тренировок не вызывает изменений в Р13-киназиой активности, несмотря на усиление влияния инсулина на метаболические процессы в скелетной мышце (Tanner et al., 2002). Усиление стимулирующего действия инсулина не было взаимосвязано с повышенным уровнем фосфорилирования инсулинового рецептора или тирози-новых остатков IRS-1. Эти данные свидетельствуют о том, что усиление действия инсулина, обусловленное двигательной активностью, не связано с повышением эффективности Р13-киназного сигнального пути. В противоположность этим данным, было показано, что у тренированных крыс по сравнению с контрольными наблюдается усиление инсулинстимулированного транспорта глюкозы, активности IRS-1 и IRS-2, связывания PI3K и фосфорилирования Akt (Chibalin et al., 2000; Luciano et al., 2002). Таким образом, усиление реакции на стимуляцию инсулином, обусловленное хроническими физическими нагрузками, может быть частично опосредованно изменениями проксимальных компонентов Р13-киназного пути, но, вероятнее всего, происходит при участии каких-то других сигнальных молекул, которые еще предстоит охарактеризовать.

Эффективные программы физических тренировок могут привести к изменениям в липидном составе плазмы крови и в составе тела, в частности снижении общей массы жировых отложений и увеличении массы нежировых тканей тела. Эти изменения независимо от краткосрочных эффектов физических нагрузок также могут вызывать усиление действия инсулина в скелетных мышцах. Вместе с тем положительные изменения чувствительности к инсулину, обусловленные двигательной активностью, обнаруживались даже в случае контроля этих потенциально осложняющих аффектом в ходе проведения исследований (Oshida et al., 1989; Hughes et al., 1993), значит, физические тренировки могут повышать чувствительность к инсулину независимо от изменений в составе тела, при этом могут существовать аддитивные эффекты двигательной активности и снижения массы жировой ткани.

Суперкомпенсация гликогена: двигательная активность усиливает действие инсулина на метаболизм гликогена[править]

Повышение уровня синтеза гликогена в ответ на стимуляцию инсулином охарактеризовано достаточно хорошо. Более того, двигательная активность усиливает суммарное расщепление гликогена в мышцах, несмотря на повышение активности гликогенсинтазы. В 1966 г. была впервые высказана концепция суперкомпенсации гликогена, при которой происходит существенное повышение его уровня в ответ на потребление углеводов в условиях истощения запасов гликогена в результате двигательной активности (Bergstrom, Hultman, 1966). Предыдущее занятие физическими упражнениями приводит к повышению содержания гликогена в скелетных мышцах до уровня, более высокого по сравнению с наблюдаемым после приема пищи. Этот эффект опосредован в значительной степени усилением транспорта глюкозы, гликогенсинтазной активности и зависит от степени истощения запасов гликогена.

Усиление транспорта глюкозы после регулярной двигательной активности приводит к последующему повышению уровня глюкозо-6-фосфата, который является аллостерическим активатором гликогенсинтазы (Price et al., 2003). Таким образом, степень усиления транспорта глюкозы в период после физической нагрузки частично влияет на уровень синтеза гликогена. Вместе с тем исследования показали, что стимуляция активности гликогенсинтазы после физической нагрузки не может полностью объяснить наблюдаемое увеличение его запасов (Bergstrom et al., 1972; Conlec et al., 1978; Nakatani et al., 1997; Greiwc et al., 1999).

Степень истощения запасов гликогена, обусловленного предыдущим занятием физическими упражнениями, является решающим фактором, который влияет на последующее повышение потребления глюкозы мышцами и синтез гликогена после двигательной активности. В действительности усиливающий эффект, который физические упражнения оказывают на действие инсулина (транспорт глюкозы, синтез гликогена), зависит от степени истощения запасов гликогена после физической на]рузки. Усиление потребления глюкозы и чувствительности к инсулину, наблюдающиеся после регулярной двигательной активности, можно устранить с помощью потребления углеводов и восстановления запасов гликогена (Host etal., 1998; Kawanaka et al., 2000). И, наоборот, поддержание низкого уровня гликогена в мышцах после регулярной двигательной активности с помощью ограничения потребления углеводов в пищу продлевает эффект физических упражнений на действие иисули-па в скелетных мышцах (Garcia-Roves et al., 2003). В то же время эксперимент, проведенный на изолированных тканях перфузируемой четырехглавой мышцы, показал, что гликоген — не единственный регулятор суперкомпенсации (Zorzano et al., 1986). В этой работе было доказано, что транспорт глюкозы возвращается практически к исходному уровню, несмотря на то что концентрация гликогена оставалась низкой. Эти данные демонстрируют существование альтернативных компенсаторных механизмов, которые могут участвовать в регуляции явления супер-компенсации наряду с содержанием гликогена. Точные механизмы, задействованные в реализации явления суперкомпенсации, еще предстоит выяснить. В одном из последних исследований, где обработка AICAR использовалась в качестве фармакологической модели, имитирующей эффекты двигательной активности в быстрых ([musculus epitrochlearis) и медленных (flexor digitorum brevis) мышечных волокнах крысы, было обнаружено, что AICAR не влияет па активность гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы в обоих типах мышечных волокон (Aschenbach et al., 2002). Таким образом, данное исследование свидетельствует о том, что АМРК не принимает непосредственного участия в регуляции гликогенсинтазы или гликогенфосфорилазы в скелетной мышце. С этими результатами согласуются данные недавних исследований с использованием четырех различных субстратов фосфорилазыкиназы, которые показали, что гликогенфосфорилаза не является субстратом АМРК in vitro (Beyer et al., 2000). Для исследования механизма реакции суперкомпенсации и его регуляции необходимы дальнейшие исследования.

Гипертрофия: двигательная активность усиливает действие инсулина на синтез белка[править]

Хотя скелетные мышцы способны быстро реагировать на изменения уровня гуморальных факторов в системе кровообращения (инсулин) и метаболическую нагрузку (двигательная активность), они также проявляют способность к адаптационным изменениям под влиянием регулярных нагрузок, приводящих к увеличению размера (гипертрофия), повышению эффективности механической (увеличение развиваемого усилия), а также метаболической (окислительные способности) функций. В частности, силовые тренировки сопровождаются стимуляцией анаболических процессов, которые лежат в основе роста и регенерации скелетных мышц. Одним из основных факторов, ответственных за эти адаптации, является способность физических упражнений вызывать кратковременное усиление процессов синтеза белка (Booth, Thomason, 1991; Fluckey et al., 1996). Протокол двигательной активности, включавший 4 занятия, вызывал повышение инсулинстимулированного синтеза белка в скелетных мышцах крысы (Fluckey et al., 1996). В других исследованиях, в которых как нагрузку использовали двигательную активность аэробного характера, подобных эффектов не обнаружено (Dohm et al., 1980; Balon et al., 1990). Эти результаты могут частично объяснить, почему регулярные занятия силовыми упражнениями вызывают гипертрофию мышц, а упражнения на выносливость — нет. Функции АМРК заключаются в подавлении процессов, связанных с потреблением энергии, и стимуляции процессов регенерации запасов АТФ. Синтез белка сопряжен с затратами энергии, а значит, результаты исследований показывают, что АМРК принимает участие в подавлении процессов синтеза белка (Bolster et al., 2002; Horman et al., 2002; Krause et al., 2002; Kimura et al., 2003), следовательно, усиление процессов синтеза белка в скелетных мышцах после регулярной двигателыюй активности происходит с помощью АМРК-независимых механизмов.

Способность физических упражнений имитировать анаболические эффекты инсулина может быть отнесена на счет активации аналогичных сигнальных механизмов. Так, исследования показали, что физические нагрузки активируют МАРК, Akt, S6K и eIF2B, и все они участвуют в регуляции синтеза белка в скелетной мышце при воздействии инсулина (Baar, Esser, 1999; Farell et al., 2000; Sakamoto, Goodyear, 2002). Интересно, что двигательная активность и инсулин обнаруживают синергизм, поскольку в литературе имеются сообщения о способности силовых упражнений усиливать синтез белка (и активность eIF2B) в скелетной мышце в зависимости от пермиссивного действия инсулина (Fedele ct al., 2000; Kostyak et al., 2001). В условиях умеренной гипоинсулинемии силовые упражнения стимулируют синтез белка с использованием механизма, который, как предполагается, включает компенсаторное повышение внутримышечного ответа на ИФР-I (Farell et al., 1999; Fedele et al., 2000).

Несмотря на то что силовые упражнения способны активировать ферменты, участвующие в синтезе белка, усиление продукции белка в значительной степени зависит от дополнительных факторов. Физические упражнения могут усиливать анаболические эффекты инсулина в скелетной мышце, при этом последующая гипертрофия в большей мере определяется влиянием других гормонов (например, инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-I), тестостеро- на), а также доступностью субстратов (в частности, аминокислот) (см. обзор Tipton, Wolfe et al., 2001).

Предостережение: повреждение мышц в результате двигательной активности может ослаблять действие инсулина на использование глюкозы[править]

Как было описано выше, физические нагрузки обычно сопровождаются усилением инсулинстимулированного использования глюкозы в скелетной мышце. В то же время имеются сообщения о том, что после занятий силовыми упражнениями отмечается резкое снижение инсулинстимулированного метаболизма глюкозы — явление, которое в значительной мере объясняется степенью повреждения мышцы. Взаимосвязь между повреждениями и травмами всего тела и устойчивостью скелетных мышц к инсулину освещена достаточно хорошо (Black et al., 1982). Физические упражнения, которые приводят к повреждению мышц, инициируют воспалительную реакцию, в результате которой в поврежденных тканях происходит накопление иммунных клеток (Asp et al., 1997). Эти клетки принимают участие в восстановлении, реконструкции и удалении поврежденной ткани. Многие из этих восстановительных процессов опосредованы высвобождением воспалительных цитокииов, в то же время хорошо известна способность цитокинов (т. е. фактора некроза опухолей а) вызывать устойчивость к инсулину.

Вследствие особенностей динамики и распределения прикладываемого усилия, повреждения мышц более вероятны в случае эксцентрических (удлинение сокращающейся мышцы) сокращений, по сравнению с концентрическими (укорочение сокращающейся мышцы), тогда как одиночное занятие с выполнением концентрических упражнений вызывает усиление действия инсулина в скелетной мышце (Richter et al., 1982, 1989; Bogardus ct al., 1983). После занятия эксцентрическими упражнениями наблюдается нарушение действия инсулина во всем теле, которое продолжается на протяжении 48 ч после завершения занятия (Kirwan et al., 1992). Подобный эффект отмечается и в изолированной мышце, а это позволяет считать, что резистентность к инсулину представляет собой локальное явление (Asp, Richter, 1996). Различия в характере инсулинстимулированного метаболизма глюкозы подтверждаются и тем, что концентрические упражнения обычно сопровождаются повышением уровня белка GLUT4 (Richter et al., 1989), в то время как эксцентрические упражнения влекут за собой снижение процессов образования мРНК и белка GLUT4 в скелетной мышце на 65 % (Asp et al., 1995; Kristiansen et al., 1996). Интересно отметить, что несмотря на нарушение метаболизма глюкозы после выполнения эксцентрических упражнений, уровень синтеза белка остается повышенным. Это может быть обусловлено селективным нарушением работы PI3-киназного сигнального пути и перемещением GLUT4 (Fluckey et al., 1999) наряду с нормальной активацией MAP-киназного каскада (Haddad, Addams, 2002). В действительности активация МАРК происходит не только под влиянием мышечных сокращений, но и в результате растягиваний, повреждения мышц и воздействия воспалительных цитокинов (будет обсуждаться ниже).

В то время как острые физические нагрузки средней интенсивности, а также тренировка на развитие выносливости сопряжены с повышением инсулинстимулированного использования глюкозы, силовые упражнения вызывают противоположный эффект. Первоначальные исследования показали, что силовые упражнения высокой интенсивности связаны со снижением расходования глюкозы (Kirwan et al., 1992). Интенсивное занятие силовыми упражнениями приводит к снижению инсулинстимулировапного потребления глюкозы по сравнению с лицами, которые ведут малоподвижный образ жизни (Fluckey ct al., 1999). Различия в относительном количестве эксцентрических сокращений при выполнении силовых и аэробных упражнений позволяют в большой степени объяснить особенности инсулинстимулированпого метаболизма в тех и других условиях. Анаэробный характер силовых упражнений приводит к значительному сокращению запаса гликогена в скелетных мышцах. Интересно, что помимо снижения инсулинстимулированного транспорта эксцентрические упражнения нарушают инсулинстимулированный процесс образования гликогена из глюкозы в различных мышцах (Asp et al., 1997). В одном из исследований сообщалось о снижении максимальной активности гликогенсинтазы по сравнению с контролем на 16 % (Asp, Richter, 1996). Подобные нарушения часто наблюдаются в более гликолитических быстрых мышечных волокнах, которые при выполнении силовых упражнений подвергаются значительным нагрузкам (Asp, Richter, 1996).

В то время как повреждение мышечной ткани, возникающее в результате одиночного занятия силовыми упражнениями, может приводить к ослаблению действия инсулина в скелетной мышце, другие данные свидетельствуют о том, что силовые тренировки сопровождаются усилением инсулинстимулированного расходования глюкозы (Miller et al., 1994; Yaspclkis ct al., 2002). Несколько факторов помогают объяснить наблюдаемые противоречия. Во-первых, силовые упражнения содержат и концентрический, и эксцентрический компоненты мышечного сокращения. Программы силовых упражнений, включающие большее количество эксцентрических сокращений, будут сопровождаться более сильными повреждениями мышечной ткани и ослаблением действия инсулина, и наоборот. Далее, хотя одиночное занятие эксцентрическими упражнениями сопровождается нарушениями метаболизма глюкозы, регулярные силовые упражнения вызывают адаптации скелетных мышц, усиливающие в них действие инсулина (например, образование GLUT4). И наконец, хотя неблагоприятные последствия одиночного занятия силовыми упражнениями обусловлены локальными эффектами (воспалительная реакция), соответствующие изменения состава тела (уменьшение массы жировой ткани и увеличение мышечной массы), обусловленные регулярными занятиями силовыми упражнениями на протяжении длительного времени, сопровождаются усилением действия инсулина на уровне всего организма.

Инсулин и физическая нагрузка активируют MAP-киназный сигнальный каскад[править]

Известно, что инсулин стимулирует утилизацию глюкозы с использованием Р13-киназного сигнального пути, а при физической нагрузке стимуляция происходит с помощью альтернативного сигнального каскада (в частности, АМРК), однако последние данные свидетельствуют о том, что и физические упражнения, и инсулин могут активировать в скелетной мышце общие сигнальные каскады. Наряду с тем что уже давно известно об активации представителей семейства МАРК под влиянием инсулина, все большее количество данных говорит о том, что МАР-киназный путь передачи сигнала играет важную роль в опосредовании эффектов двигательной активности в скелетной мышце. MAP-киназы представляют собой семейство белков, занимающих важное место в сигнальных каскадах, образование которых происходит в клетках всех эукариот (рис. 27.3). Описаны четыре подгруппы МАРК: а) киназы, регулируемые внеклеточным сигналом (extracellular-signal regulated kinases, ERK); б) c-JUN NH2-терминальные киназы (JNK); в) p38 МАРК; г) ERK5/большая МАР-киназа 1 (ERK5/big MAP kinase 1, ВМК1). Активация ERK происходит преимущественно под влиянием ростовых факторов, тогда как JNK и р38 МАРК известны под общим названием активируемых стрессом протеинки-наз и принимают участие в большом количестве разнообразных клеточных реакций, включая пролиферацию и дифференциацию клеток, гипертрофию, воспаление, апоптоз, метаболизм углеводов и транскрипцию (Force, Bonventre, 1998; Sweeney et al., 1999; Kyriakis, Avruch, 2001). В 1996 г. появилось первое сообщение о том, что физическая нагрузка активирует ERK1 /2, JNK и р38 сигнальные пути в скелетных мышцах (Goodyear et al., 1996). Начиная с этого времени, регуляция этих путей передачи сигнала в скелетных мышцах вызывает повышенный интерес.

Сигнальный каскад ERK[править]

Давно известно, что инсулин является мощным стимулятором ERK в скелетных мышцах. Кроме того, имеются сообщения об активации ERK1 /2 в скелетных мышцах крысы после бега на тредмиле (Goodyear et al., 1996; Nader, Esser, 2001), мышечного сокращения in vitro (Hayashi et al., 1999; Wojtaszewski ct al., 1996b, 2000; Ryder ct al., 2000; Wrctman ct al., 2000, 2001), мышечного сокращения in situ (Sherwood et al., 1999; Martincau, Gardiner, 2001; Nader, Esscr, 2001), чрезмерной мышечной нагрузки (Carlson et al., 2001) и растягиваний (Boppart et al., 2001); в скелетных мышцах мыши после бега на тредмиле (Dufrcsne et al., 2001), а также в скелетных мышцах человека после выполнения упражнений на велоэргометре (Aronson et al., 1997а, 1997b; Widegren et al., 1998; Osman et al., 2000) и после марафонского бега (Yu et al., 2001). Активность MEK1/2 и Rafl, расположенных в сигнальном каскаде перед ERK1/2 (Aronson et al., 1997а, 1997b; Sherwood et al., 1999), возрастает под влиянием физической нагрузки и мышечных сокращений. В число молекул, активируемых физическими упражнениями, расположенных в сигнальном пути после ERK1/2, входят RSK2 (Goodyear et al., 1996; Aronson et al., 1997a, 1997b; Sherwood et al., 1999; Krook et al., 2000; Osman et al., 2000; Ryder et al., 2000; Yu et al., 2001), а также митоген и стрессактивируемая киназа 1/2 (MSK1/2) (Ryder et al., 2000; Yu et al., 2001). Активация MEK1/2 необходима для активации ERK1/2, поскольку ингибитор МЕК1/2 PD98059 подавляет индуцированное мышечным сокращением фосфорилирование ERK1/2 (Hayashi et al., 1999; Wojtaszewski et al., 1996b, 2000; Ryder et al., 2000) и расположенных далее в сигнальном каскаде субстратов этой киназы RSK2 (Hayashi et al„ 1999) и MSK1 (Ryder et al., 2000).

При выполнении упражнений одной ногой в мышцах ноги, подвергавшейся физической нагрузке, но не находившейся в состоянии покоя, наблюдается активация ERK1/2 (Aronson et al., 1997b; Widegren et al., 1998) и ее мишеней, расположенных после Нее в сигнальном каскаде (Aronson et al., 1997b; Krook et al., 2000). Эти данные свидетельствуют о том, что стимуляция ERK1/2 сигнального пути в ответ на физическую нагрузку в скелетных мышцах представляет собой результат событий на локальном, ткане-специфическом уровне, а не системный ответ. Вещества, которые принимают участие в такой тканеспецифической стимуляции, еще предстоит выяснить.

Сигнальный каскад JNK[править]

B отличие от ERK активация JNK в скелетных мышцах под влиянием инсулина выражена в значительно меньшей степени, а некоторым исследователям не удалось обнаружить ее вообще (Aronson et al., 1996). Активация сигнального пути с участием JNK в скелетных мышцах крысы происходит под влиянием сокращений in vitro (Boppart et al., 2001), сокращений in situ (Aronson ct al., 1997a; Martincau, Gardiner, 2001), бега на тредмиле (Goodyear et al., 1996), чрезмерной мышечной нагрузки (Carlson ct al., 2001) и механического растяжения (Boppart ct al., 2001). У человека активация сигнального пути JNK происходит в ответ па двигательную активность на велоэргометре (Aronson et al., 1998), разгибание йог в коленях, при которых происходят концентрические и эксцентрические сокращения четырехглавой мышцы бедра (Boppart et al., 1999), а также марафонский бег (Boppart ct al., 2000). В отличие от сигнального пути ERK1/2 активация сигнального каскада JNK поддерживается при мышечном сокращении в условиях in situ, в то время как активация каскада ERK1/2 происходит более стремительно и носит кратковременный характер. Это свидетельствует о том, что в регуляции этих двух сигнальных путей участвуют различные белки (Aronson et al., 1997а). Вследствие отсутствия в настоящий момент избирательных ингибиторов сигнального пути JNK, способных свободно проникать в клетку, о физиологических функциях JNK в сокращающейся скелетной мышце известно очень мало.

Сигнальный каскад р38[править]

Как и в случае JNK, активация р38 под влиянием инсулина выражена достаточно слабо и может отсутствовать вообще. В то же время сильная активация р38 происходит в скелетной мышце крысы под влиянием бега на тредмиле (Goodyear et al., 1996; Nader, Esser, 2001), мышечного сокращения in vitro (Ryder et al., 2000; Somwar et al., 2000; Wretman et al., 2000, 2001; Boppart et al., 2001), мышечного сокращения in situ (Nader, Esser, 2001), чрезмерной мышечной нагрузки (Carlson et al., 2001) и механических растягиваний (Boppart et al., 2001). Кроме того, было показано, что активация р38 возрастает у человека во время двигательной активности на велоэргометре (Widegren et al., 1998) и марафонского бега (Boppart et al., 2000; Yu et al., 2001). Фосфорили-рование MAP-KAPK-2, нисходящего субстрата p38 взаимосвязано с изменениями активности р38 во время физических упражнений или сокращения мышц и подавляется антагонистом р38 SB203580 (Krok et al., Ryder et al., 2000; Yu et al., 2001).

Имеет ли активация МАРК под влиянием физической нагрузки отношение к регуляции транскрипции генов в скелетной мышце?[править]

Регулярная двигательная активность в течение продолжительного времени может вызывать изменения структуры и функции скелетных мышц. Тренировка выносливости приводит к повышению плотности сети кровеносных капилляров, увеличению окислительной емкости и количества митохондрий и др. О точных механизмах регуляции адаптивного ответа скелетных мышц на регулярные физические нагрузки пока известно немного, однако установлено, что МАРК при стимуляции инсулином или физической нагрузкой активирует ряд транскрипционных факторов. Активация этих транскрипционных факторов может вносить свой вклад в реализацию адаптационных изменений скелетной мышцы, индуцированных физическими нагрузками (Widegren et al., 2001). С использованием различных клеточных систем было показано, что активироваииая МАРК перемещается в клеточное ядро и фосфорилирует различные транскрипционные факторы, такие, как CREB, Elk, ATF2, c-Jun, с-fos, с-Мус, АР-1, MEF2, NFAT и CHOP (Han et al., 1997; Gomez et al., 2000; Kyriakis , Avruch, 2001; Hazzalin, Mahadevan, 2002). МАРК может регулировать транскрипцию генов не только путем прямого взаимодействия с транскрипционными факторами, но также может активировать свои нисходящие субстраты, а именно, RSK2, МАР-КАРК-2/3 и MSK1/2, которые после активации также могут перемещаться в клеточное ядро и фос-форилировать разнообразные факторы превращения. Последствия активации МАРК под влиянием физической нагрузки остаются неясными. В то же время недавно были получены данные, свидетельствующие о возможном участии р38 в адаптивном ответе, которое проявляется в усилении липидного обмена в скелетных мышцах. Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (peroxisome proliferator activated receptors, PPAR), привлекли повышенное внимание как регулятор липидного обмена в различных тканях. Образование PPAR происходит преимущественно в адипоцитах и приурочена к процессам дифференциации этого типа клеток. В скелетных мышцах наблюдается высокий уровень экспрессии PPARa, где он, как показано, регулирует экспрессию ряда генов, принимающих участие в окислении жиров. Интересно, что р38 принимает участие в регуляции активности PPARa (Barger et al., 2001). Более того, р38 также принимает участие в регуляции коактиватора PPARa 1 (PGC-1) (Knutti et al., 2001; Puigserver, Spiegelman, 2003), a PGC-1 в свою очередь принимает участие в регуляции митохондриального биогенеза в скелетной мышце (Puigserver, Spiegelman, 2003). Таким образом, адаптивные изменения, возникающие под влиянием физической тренировки и связанные с повышением эффективности использования жиров, могут происходить при посредстве активации МАРК сигнального пути. Активация этих факторов превращения ведет к изменению образования генов. Вместе с тем количество данных, характеризующих участие в этих процессах активации МАРК под влиянием физической нагрузки, крайне ограничено.

Влияние активации МАРК на метаболизм энергетических субстратов[править]

В то время как регуляция транскрипции генов является подтвержденной функцией МАРК, ее участие в регуляции процессов клеточного метаболизма практически не изучено. Первоначально предполагалось, что ERK1 /2 сигнальный каскад взаимосвязан с регуляцией транспорта глюкозы и метаболизмом гликогена (Merrall et al., 1993), однако в ходе последующих исследований обнаружилось, что ингибитор МЕК, который блокирует активацию ERK1/2, никак не влияет на инсулинстимулированное потребление глюкозы в культуре адипоцитов (Haruta et al., 1995; Tanti et al., 1996) и в скелетных мышцах (Hayashi et al., 1999; Wojtaszewski et al., 1999b). Таким образом, существуют веские доводы, свидетельствующие об отсутствии участия ERK1/2 сигнального каскада в регуляции потребления глюкозы в ответ па стимуляцию инсулином или сокращение скелетной мышцы.

Высказывалось предположение и о том, что сигнальный каскад ERK1/2 имеет отношение к регуляции инсулинстимулированной активации гликогенсинтазы. Это предположение было основано на данных, демонстрирующих способность RSK2 фосфорилировать и активировать GSK3, а также фосфорилировать и активировать гликогенсвязанную форму протеинфосфатазы-1 in vitro (PP1-G), о которых известно, что они являются регуляторами инсулинстимулироваиной гликогепсинтазной активности (Dent et al., 1990; Sutherland et al., 1993). В то же время подавление ERK сигнального пути при использовании ингибитора МЕК не влияло на инсулинстимулированную активность гликогенсинтазы (Lazar et al., 1995). Более точные доказательства были получены в ходе исследований мышей нокаутным геном RSK2, продемонстрировавших отсутствие необходимости в RSK2 для инсулинстимулированной активации гликогенсинтазы. В действительности у мышей с отсутствием гена RSK2 после обработки инсулином наблюдалось более значительное увеличение активности гликогенсинтазы (Dufresne et al., 2001). Однако эти исследования не исключают роли RSK2 в регуляции метаболизма гликогена в состоянии покоя, поскольку мыши с нокаутным геном RSK2 характеризовались пониженным уровнем гликогена в мышцах.

В последнее время появляется все больше научных публикаций, свидетельствующих об участии MAP-киназных сигнальных путей в регуляции метаболизма липидов. Недавно в одной из работ была показана взаимосвязь ERK сигнальных путей с мембранным транспортером жирных кислот FAT/CD36 (Todd, Turcotte, 2003). Инкубация изолированной мышцы в присутствии PD98059 существенно ослабляет индуцированное мышечным сокращением увеличение потребления жирных кислот в скелетной мышце. Было высказано предположение о том, что ERK играет роль в активации HSL в скелетной мышце (Donsmark et al., 2003; Langfort et al., 2003; Watt et al., 2003). Эти данные свидетельствуют о том, что активация ERK в скелетной мышце взаимосвязана не только с потреблением жирных кислот, но и процессами гидролиза триглицеридов. Вопрос о том, повышает ли хроническая физическая нагрузка инсулинстимулироваиную активность ERK в скелетной мышце, пока остается открытым.

Проведено несколько исследований, направленных на изучение влияния активации JNK на регуляцию метаболизма углеводов в скелетной мышце. В одной из работ показано, что активация JNK анизомицином — ингибитором синтеза белка g имитирует стимулирующее воздействие инсулина па синтез гликогена в скелетных мышцах мыши in vivo (Moxham et al., 1996). На основании полученных результатов этими исследователями были сделаны выводы, что JNK стимулирует активность гликогенсинтазы за счет регуляции RSK3 и GSK3. Поскольку физические упражнения и мышечное сокращение существенно повышают активность JNK, мы предположили, что эта киназа может участвовать в регуляции стимулированной мышечным сокращением активации гликогенсинтазы. Сверхэкспрессия JNK1 дикого типа в скелетных мышцах in vivo приводит к значительному повышению активности JNK в состоянии покоя и после стимуляции физической нагрузкой. Однако это повышение активности JNK не сопровождается повышением активности гликогенсинтазы в скелетной мышце мыши, что свидетельствует о том, что JNK не принимает участия в регуляции активности гликогенсинтазы при стимуляции мышечным сокращением (Fujii et al., 2001). Неизвестно также и о роли JNK в регуляции транспорта глюкозы в скелетной мышце, это может быть одним из важных направлений для будущих исследований.

В ходе проведенных недавно экспериментов были получены доказательства, подтверждающие участие р38 в регуляции стимулированного двигательной активностью потребления глюкозы в скелетной мышце. В частности, активность р38 и потребление глюкозы возрастают при сокращении in vitro изолированного длинного разгибателя стопы (Somwar et al., 2000), в то время как антагонист р38 SB203850 подавляет активацию р38 и снижает стимулированное физической нагрузкой потребление глюкозы на 40—50%. В то же время известно, что ингибиторы р38 обладают массой побочных эффектов, поэтому до сих пор неясно, обусловлено ли снижение потребления глюкозы подавлением стимулированной физической нагрузкой активации р38 или непрямыми эффектами ингибитора на другие соединения-посредники в цепи передачи сигнала (Somwar et al., 2000). Нами недавно было показано, что р38у — изоформа киназы, которая в больших количествах присутствует в скелетной мышце, является негативным регулятором экспрессии GLUT4 и стимулированного физической нагрузкой потребления глюкозы (Но et al., 2004).

Влияние физических упражнений на инсулинстимулированную активность МАРК еще предстоит изучить. Интересно, что цитокины, секретируемые в ответ на повреждение мышечной ткани и принимающие участие в негативной регуляции инсулинстимулированного метаболизма глюкозы (например, фактор некроза опухолей а), наряду с этим являются мощными стимуляторами JNK и р38. Кроме того, активизация JNK и р38 вызывает нарушения инсулинстимулированного транспорта глюкозы в скелетной мышце. Однако, поскольку двигательная активность приводит к существенному увеличению транспорта глюкозы параллельно с активацией МАРК, для выяснения роли МАРК в сокращающихся скелетных мышцах необходимо проведение дополнительных исследований.

Клинические аспекты[править]

В этой главе мы обсуждали различное влияние двигательной активности на действие инсулина в скелетной мышце. Двигательная активность, вне всяких сомнений, способна стимулировать транспорт глюкозы, синтез гликогена и метаболизм белка, а также вызвать адаптивные изменения благодаря воздействию на транскрипцию генов. Несмотря на то что в большинстве исследований, рассматривавшихся в этой главе, принимали участие лица с нормальным состоянием здоровья, влияние двигательной активности на промежуточный обмен также распространяется на людей с нарушениями метаболизма. Давно признано, что физические упражнения приносят значительную пользу лицам с ожирением и диабетом (Trovati et al., 1984; Helmrich et al., 1991). Вместе с тем положительные эффекты двигательной активности здесь ограничиваются кратковременным характером изменений чувствительности к инсулину в период восстановления после физической нагрузки. Однако регулярная физическая нагрузка вызывает разнообразные физические и метаболические адаптации. Физические тренировки повышают толерантность к глюкозе и усиливают действие инсулина у инсулинрезистентных больных (Hughes et al., 1993) и пациентов с диабетом II типа (Dela et al., 1994). Изменения чувствительности к инсулину, очевидно, имеют многообразные последствия, включая изменения в составе тела, липидном составе плазмы крови, регуляции внутриклеточных сигнальных путей и белковом синтезе. Более того, эпидемиологические исследования показали, что регулярные физические упражнения позволяют снизить риск развития диабета II типа (Helmrich et al., 1991; Manson et al., 1992).

Заключение[править]

В последние годы удалось добиться значительных успехов в выяснении механизмов влияния двигательной активности на действие инсулина в скелетных мышцах. Были сделаны открытия, показывающие, что и физическая нагрузка, и инсулин стимулируют усиление транспорта глюкозы, метаболизма гликогена, синтеза белка и долговременных адаптаций (таких, как гипертрофия). Интересно, что эти эффекты могут быть реализованы с помощью общих и различных сигнальных путей. Более того, аддитивное воздействие двигательной активности и инсулина на регуляцию промежуточного обмена и адаптивные реакции оказывает различное воздействие па организм здоровых и больных людей. Наряду с тем, что физические тренировки способны стимулировать адаптационные изменения в организме, которые повышают работоспособность, хронические физические нагрузки позволяют также предотвратить или приостановить развитие нарушений метаболизма, характерные для таких заболеваний, как диабет II типа.

Prosecrets.png Проверенные форумы спортивной фармакологии

Литература[править]

  • Arad, М., Benson, D.W., Perez-Atayde, A.R. et al. (2002) Consti-tutively active AMP kinase mutations cause glycogen storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy. Journal of Clinical Investigation 109, 357-362.
  • Aronson, D., Fielding, R.A., Violan, A., Dufresne, S.D. & Goodyear, L.J. (1996) Exercise activates the MAP kinase signaling cascade in human skeletal muscle. Diabetes 45, 103A.
  • Aronson, D., Dufresne, S.D. & Goodyear, L.J. (1997a) Contractile activity stimulates the c-Jun NH2-terminal kinase pathway in rat skeletal muscle. Journal of Biological Chemistry 272, 25 636—25 640.
  • Aronson, D., Violan, M.A., Dufresne, S.D. et al. (1997b) Exercise stimulates the mitogen-activated protein kinase pathway in human skeletal muscle. Journal of Clinical Investigation 99, 1251-1257.
  • Aronson, D., Boppart, M.D., Dufresne, S.D., Fielding, R.A. & Goodyear, LJ. (1998) Exercise stimulates c-Jun NH2 kinase activity and c-Jun transcriptional activity in human skeletal muscle. Biochemical and Biophysical Research Communications 251, 106-110.
  • Aschenbach, W.G., Suzuki, Y., Breeden, K. et al. (2001) The muscle-specific protein phosphatase PP1G/RGL(GM) is essential for activation of glycogen synthase by exercise. Journal of Biological Chemistry 276, 39 959-39 967.
  • Aschenbach, W.G., Hirshman, M.F., Fujii, N. et al. (2002) Effect of AICAR treatment on glycogen metabolism in skeletal muscle. Diabetes 51, 567-573.
  • Asp, S. & Richter, E.A. (1996) Decreased insulin action on muscle glucose transport after eccentric exercise in rats. Journal of Applied Physiology 81, 1924-1928.
  • Asp, S., Daugaard, J.R. & Richter, E.A. (1995) Eccentric exercise decreases glucose transporter GLUT4 protein in human skeletal muscle. Journal of Physiology 482, 705-712.
  • Asp, S., Watkinson, A., Oakes, N.D. & Kraegen, E.W. (1997) Prior eccentric contractions impair maximal insulin action on muscle glucose uptake in the conscious rat. Journal of Applied Physiology 82, 1327-1332.
  • Baar, K. & Esser, K. (1999) Phosphorylation of p70(S6k) correlates with increased skeletal muscle mass following resistance exercise. American Journal of Physiology 276, C120-C127.
  • Balon, T.W., Zorzano, A., Treadway, J.L., Goodman, M.N. & Ruderman, N.B. (1990) Effect of insulin on protein synthesis and degradation in skeletal muscle after exercise. American Journal of Physiology 258, E92-E97.
  • Barger, P.M., Browning, A.C., Garner, A.N. & Kelly, D.P. (2001) p38 mitogen-activated protein kinase activates peroxisomeproliferator-activated receptor a. A potential role in the cardiac metabolic stress response. Journal of Biological Chemistry 276, 44 495-44 501. Bergstrom, J. & Hultman, E. (1966) Muscle glycogen synthesis after exercise: an enhancing factor localized to the muscle cells in man. Nature 210, 309-310.
  • Bergstrom, J., Hultman, E. & Roch-Norlund, A.E. (1972) Muscle glycogen synthetase in normal subjects. Basal values, effect of glycogen depletion by exercise and of a carbohydrate-rich diet following exercise. Scandinavian Journal of Clinical Laboratory Investigation 29, 231-236.
  • Beyer, A., Kitzerow, A., Crute, B. et al. (2000) Muscle phosphorylase kinase is not a substrate of AMP-activated protein kinase. Biological Chemistry 381, 457-461.
  • Bjomtorp, P., Fahlen, М., Grimby, G. et al. (1972) Carbohydrate and lipid metabolism in middle-aged physically well trained men. Metabolism 21, 1037-1044.
  • Black, P.R., Brooks, D.C., Bessey, P.Q., Wolfe, R.R. & Wilmore, D.W. (1982) Mechanisms of insulin resistance following injury. Annals of Surgery 196, 420-435.
  • Bogardus, C, Thuillex, P., Ravussin, E. et al. (1983) Effect of muscle glycogen depletion on in vivo insulin action in man. Journal of Clinical Investigation 72, 1605-1610.
  • Bolster, D.R., Crazier, S.J., Kimball, S.R. & Jefferson, L.S. (2002) AMP-activated protein kinase suppresses protein synthesis in rat skeletal muscle through down-regulated mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling. Journal of Biological Chemistry 277, 23 977-23 980.
  • Bonen, A., Tan, M.H. & Watson-Wright, W.M. (1984) Effects of exercise on insulin binding and glucose metabolism in muscle. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 62, 1500-1504.
  • Booth, F.W. & Thomason, R.B. (1991) Molecular and cellular adaptation in response to exercise: perspectives of various models. Physiology Reviews 71, 541-585.
  • Boppart, M.D., Aronson, D., Gibson, L. et al. (1999) Eccentric exercise markedly increases c-Jun NTH(2)-terminal kinase activity in human skeletal muscle. Journal of Applied Physiology 87, 1668-1673.
  • Boppart, M.D., Asp, S., Wojtaszewski, J.F. et al. (2000) Marathon running transiently increases c-Jun NH2-terminal kinase and p38 activities in human skeletal muscle. Journal of Physiology 526, 663-669. *Boppart, M.D., Hirshman, M.F., Sakamoto, K., Fielding, R.A. & Goodyear, LJ. (2001) Static stretch increases c-Jun NH2-terminal kinase activity and p38 phosphorylation in rat skeletal muscle. American Journal of Physiology 280, C352-C358.
  • Brady, M.J., Bourbonais, F.J. & Saltiel, A.R. (1998) The activation of glycogen synthase by insulin switches from kinase inhibition to phosphatase activation during adipogenesis in 3T3-L1 cells. Journal of Biological Chemistry 273, 14 063—14 066.
  • Brozinick, J.T., Jr. & Birnbaum, M.J. (1998) Insulin, but not contraction, activates Akt/PKB in isolated rat skeletal muscle. Journal of Biological Chemistry 273, 14679-14682.
  • Buhl, E.S., Jessen, N.. Schmitz, O. et al. (2001) Chronic treatment with 5-aminoimidazole-4-carboxamide-l-b-d-ribofuranoside increases insulin-stimulated glucose uptake and GLUT4 translocation in rat skeletal muscles in a fiber type-specific manner. Diabetes 50, 12-17. Burstein, R., Polychronakos, C, Toews, C.J. et al. (1985) Acute reversal of the enhanced insulin action in trained athletes. Diabetes 34, 756-760.
  • Carling, D. & Hardie, D.G. (1989) The substrate and sequence specificity of the AMP-activated protein kinase. Phosphorylation of glycogen synthase and phosphorylase kinase. Biochimica et Bio-physica Acta 1012, 81-86.
  • Carlson, C.J., Fan, Z., Gordon, S.E. & Booth, F.W. (2001) Time course of the МАРК and PI3-kinase response within 24 h of skeletal muscle overload. Journal of Applied Physiology 91, 2079-2087.
  • Chibalin, A.V., Yu, М., Ryder, J.W. et al. (2000) Exercise-induced changes in expression and activity of proteins involved in insulin signal transduction in skeletal muscle: differential effects on insulin-receptor substrates 1 and 2. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97, 38-43.
  • Conlee, R.K., Hickson, R.C., Winder, W.W., Hagberg, J.M. & Holloszy, J.O. (1978) Regulation of glycogen resynthesis in muscles of rats following exercise. American Journal of Physiology 235, R145-R150.
  • Cross, D.A.E., Alessi, D.R., Cohen, P., Andjelkovich, M. & Hemmings, B.A. (1995) Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B. Nature 378, 785-789.
  • Cross, D.A.E., Watt, P.W., Shaw, M. et al. (1997) Insulin activates protein kinase B, inhibits glycogen synthase kinase-3 and activates glycogen synthase by rapamycin-insensitive pathways in skeletal muscle and adipose tissue. FEBS Letters 406, 211-215.
  • Dela, F.j; Ploug, Т., Handberg, A. et al. (1994) Physical training increases muscle GLUT4 protein and mRNA in patients with NIDDM. Diabetes 43, 862-865.
  • Dent, P., Lavoinne, A., Nakielny, S. et al. (1990) The molecular mechanism by which insulin stimulates glycogen synthesis in mammalian skeletal muscle. Nature 348, 302-308.
  • Devlin, J.T. & Horton, E.S. (1985) Effects of prior high-intensity exercise on glucose metabolism in normal and insulin-resistant men. Diabetes 34, 973-979.
  • Devlin, J.T., Hirshman, M.F., Horton, E.S. & Horton, E.D. (1987) Enhanced peripheral and splanchnic insulin sensitivity in NIDDM men after single bout of exercise. Diabetes 36, 434-439.
  • Dohm, G.L., Kasperek, G.J., Tapscott, E.B. & Beecher, G.R. (1980) Effect of exercise on synthesis and degradation of muscle protein. Biochemical Journal 188, 255-262.
  • Donsmark, М., Langfort, J., Holm, C, Ploug, T. & Galbo, H. (2003) Contractions activate hormone-sensitive lipase in rat muscle by protein kinase С and mitogen-activated protein kinase. Journal of Physiology 550, 845-854.
  • Dufresne, S.D., Bjorbaek, C, El Haschimi, K. et al. (2001) Altered extracellular signal-regulated kinase signaling and glycogen metabolism in skeletal muscle from p90 ribosomal S6 kinase 2 knockout mice. Molecular and Cellular Biology 21, 81-87.
  • Elbrink, J. & Phipps, B.A. (1980) Studies on the persistence of enhanced monosaccharide transport in rat skeletal muscle following the cessation of the initial stimulus. Cell Calcium 1, 349-358.
  • Farrell, P.A., Fedele, M.J., Vary, T.C. et al. (1999) Regulation of protein synthesis after acute resistance exercise in diabetic rats. American Journal of Physiology 276, E721-E727.
  • Farrell, P.A., Hernandez, J.M., Fedele, M.J. et al. (2000) Eukaryotic initiation factors and protein synthesis after resistance exercise in rats. Journal of Applied Physiology 88, 1036-1042.
  • Fedele, M.J., Hernandez, J.M., Lang, C.H. et al. (2000) Severe diabetes prohibits elevations in muscle protein synthesis after acute resistance exercise in rats. Journal of Applied Physiology 88, 102-108.
  • Fell, R.D., Terblanche, S.E., Ivy, J.L., Young, J.C. & Holloszy, J.O. (1982) Effect of muscle glycogen content on glucose uptake following exercise. Journal of Applied Physiology 52, 434-437.
  • Fluckey, J.D., Vary, T.C., Jefferson, L.S. & Farrell, P.A. (1996) Augmented insulin action on rates of protein synthesis after resistance exercise in rats. American Journal of Physiology 270, E313-E319.
  • Fluckey, J.D., Ploug, T. & Galbo, H. (1999) Attenuated insulin action on glucose uptake and transport in muscle following resistance exercise in rats. Acta Physiologica Scandinavica 167, 77-82.
  • Force, T. & Bonventre, J.V. (1998) Growth factors and mitogen-activated protein kinases. Hypertension 31, 152-161.
  • Fujii, N.. Boppart, M.D., Dufresne, S.D. et al. (2001) Overexpression of JNK in skeletal muscle does not alter glycogen synthase activity. Diabetes 50, A276.
  • Garcia-Roves, P.M., Han, D.H., Song, Z. et al. (2003) Prevention of glycogen supercompensation prolongs the increase in muscle GLUT4 after exercise. American Journal of Physiology 285, E729-E736.
  • Gomez, D.A., Martinez-Martinez, S., Maldonado, J.L., Ortega-Perez, I. & Redondo, J.M. (2000) A role for the p38 MAP kinase pathway in tlie nuclear shuttling of NFATp. Journal of Biological Chemistry 275, 13 872-13 878.
  • Goodyear, L.J., Giorgino, F., Balon, T.W., Condorelli, G. & Smith, R.J. (1995) Effects of contractile activity on tyrosine phophoproteins and PI 3-kinase activity in rat skeletal muscle. American Journal of Physiology 268, E987-E995.