Клиническое исследование препаратов

Правила проведения доклинических и клинических исследований фармакологических веществ и лекарственных средств для применения в спортивной медицине

Этапы изучения препарата для спортивной медицины

1. Теоретическое обоснование целесообразности создания нового препарата (для коррекции скорости, силы, выносливости, координации движений и других качеств).

2. Первичный фармакологический скрининг (фактическое подтверждение фармакологической активности, влияющей на работоспособность экспериментальных животных по ориентировочным тестам).

3. Экспериментальное изучение механизма действия на уровне молекулы, клетки, органа и организма, а также токсичности.

4. Создание лекарственной формы, удобной для практического применения.

5. Подготовка доклинической документации и передача ее в соответствии с требованиями в Государственный фармакологический центр Минздрава.

6. Экспертная оценка документации в Государственном фармакологическом центре Минздрава, получение разрешения на клиническое испытание.

7. Проведение допинговой экспертизы препарата на группе спортсменов, принимавших участие в испытании его эффективности.

8. Стендовые и полевые испытания лекарственного препарата (физиологический, биохимический, гормональный контроль).

9. Подготовка фармакопейной статьи и утверждение коммерческого названия препарата.

10. Получение разрешения на серийное производство, передача в аптечную сеть.

11. Апробация нового препарата в экспериментальных группах на спортсменах-добровольцах.

12. Подготовка методических рекомендаций с учетом особенностей влияния препарата на спортсменов в восстановительный и соревновательный периоды, коррекция доз и курсов применения.

13. Оценка реальной эффективности препарата в определенных видах спорта.

14. Внедрение препарата в практику подготовки спортсменов высокой квалификации.

15. Практическое применение препарата в учебно-тренировочном процессе и соревнованиях.

Все виды фармакодинамических (клинические испытания по определению фактической эффективности) и фармакокинетических (допинговая экспертиза) исследований должны быть лицензированы Минздравом Украины или Медицинской комиссией Международного олимпийского комитета соответственно.

В этой схеме к научно-исследовательским работам относятся пункты с 1-го по 6-й, к научно-методическому обеспечению спортсменов высокой квалификации — с 7-го по 15-й (при наличии лицензии Минздрава Украины на клиническое изучение лекарственных веществ).

На создание одного нового препарата требуется 100—200 млн долларов США. Все клиникофармакологические исследования в спортивной медицине начинаются с допинговой экспертизы препарата. Та же экспертиза на допинг может и завершить использование препаратов спортсменами.

Доклинические исследования.

В зависимости от цели исследования проводятся на экспериментальных животных — мышах, крысах, кроликах, собаках, обезьянах и др. Моделируются все виды спортивной деятельности (выносливость, скорость, сила и др.), которые имеют место в практической жизни. С этой целью создаются тредбаны со ступенчатоповышающейся нагрузкой и программным управлением в различных режимах, плавательные бассейны, в которых животные тренируются и плавают до изнеможения с грузом от 5 до 15 % массы тела. Во время эксперимента имеет значение температура воды (комнатная температура, температура тела и другие условия), а также насыщенность воды кислородом, поскольку образующиеся на шерсти пузырьки облегчают плавание животных и абсолютные цифры могут значительно варьировать. Некоторые животные (крысы) могут какое-то время отсиживаться на дне резервуара и, выныривая, дышать воздухом, поэтому истинное время плавания может значительно колебаться. Используются и вращательные тредбаны (белка в колесе). Однако крысы могут перепрыгивать некоторые расстояния, а не постоянно бежать, тем самым создавая себе отдых. Чтобы изучить влияние лекарственных веществ на двигательную активность животных применяется метод актографии, который позволяет зарегистрировать количество движений, совершаемых животным в единицу времени до и после использования препарата. Исследуется также динамика синтеза биомакромолекул, ответственных за реализацию сократительных движений (макроэргические фосфаты, глюкоза, гликоген, липиды). Определяется динамика дыхания и фосфорилирования митохондрий по Чансу и др. По окончании экспериментов сравниваются аналогичные показатели контрольных и опытных групп животных, вычисляется процент "прибавки" работоспособности.

При интерпретации данных, полученных в эксперименте на животных и последующем сопоставлении их с результатами наблюдений у спортсменов, следует иметь в виду, что:

• прибавка работоспособности менее 200 % является малоэффективной, так как у спортсмена высокой квалификации такой препарат может оказаться неэффективным;
• чем выше квалификация спортсмена, тем слабее на него действуют лекарственные препараты и выше его результат.

Препараты, угнетающие центральную и периферическую нервную систему, антибиотики, антибластомные средства, иммунодепрессанты, антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и некоторые другие снижают физическую работоспособность (экспериментальных животных, физкультурников и спортсменов высокой квалификации).

Клинические исследования

Для оценки общей и специальной работоспособности человека используются различные методы, моделирующие особенности спортивной деятельности в стендовом эксперименте, в котором определяется длительность и интенсивность физической работы. К таким методам относятся специализированные тредбаны со ступенчатоповышающейся нагрузкой каждую минуту, велоэргометры, гребные тренажеры, гидроканалы и другие приспособления для оценки силы и скорости. Рассчитывается объем выполненной работы, учитывается тест PWC170, динамометрия, функция внешнего дыхания, "кислородный долг", а также другие параметры, характеризующие потребление энергии и длительность работы (анаэробная или аэробная производительность, на которые расходуются АТФ, креатинфосфат, глюкоза, гликоген, липиды). В раде случаев применяется метод микробиопсии мышц для анализа их ультраструктуры и дыхания митохондрий.

Другие методы контроля психической устойчивости, внимания, координации соответствуют таковым при проведении клинико-фармакологических исследований. Биохимический, гормональный, иммунологический и физиологический контроль в процессе выполнения физической нагрузки и после нее осуществляется по общепринятым методам.

Все спортсмены, принимающие участие в исследованиях, проходят допинговый контроль для исключения возможного воздействия других фармакологических препаратов. При обнаружении в биопробах спортсменов наличия других фармакологических препаратов, появлении побочных явлений или по желанию обследуемого, они отстраняются от исследований.

Допинговая экспертиза осуществляется методом хромато-массспектрометрии повышенной разрешающей возможности на аппаратах фирмы "Hewlett Pakard", газовых хроматографах "Perkin Elmer", радиометрах "Mark 111", инфракрасных и люминесцентных спектрофотометрах и других приборах. Лаборатория должна иметь международный сертификат WADA.

Протокол испытаний составляется для каждого конкретного случая. Оценка эффективности препарата осуществляется на основании сопоставления всех полученных лабораторных, стендовых и субъективных данных в процессе одноразового или курсового приема препарата. Описываются показания и противопоказания применения препарата, соответствие его доз, сроков и путей введения.

Отчетная документация представляется в соответствии с требованиями Государственного фармакологического центра Минздрава.

Критерии включения спортсменов в клинические испытания

Испытания препаратов проводятся на здоровых спортсменах-добровольцах обоего пола в возрасте от 18 до 35 лет. Обследуемых информируют о целях и процедуре исследований. Этические нормы клинических испытаний регламентированы соответствующими методическими рекомендациями Государственного фармакологического центра Минздрава Украины. Минимальное количество обследуемых, участвующих в испытаниях, составляет 15—20 человек, и столько же должна содержать контрольная группа.

Большое значение для адекватной оценки эффективности исследуемого препарата имеет правильный подбор опытной и контрольной групп. Они должны быть однородными по составу в отношении возраста, пола, квалификации, специализации и степени тренированности. Кроме того, у женщин следует также учитывать нормальный 28-дневный менструальный цикл, который оказывает значительное влияние на гормональный статус, массу и температуру тела, интенсивность обмена веществ и ЧСС.

Для комплектования контрольной и опытной групп по степени тренированности все спортсмены, участвующие в исследовании, должны пройти исходное тестирование работоспособности без препарата, по результатам которого можно сформировать сопоставимые по этому показателю группы.

Необходимо придерживаться следующих критериев отбора для участия спортсменов в испытаниях лекарственных средств:

• отсутствие жалоб при углубленном целенаправленном опросе;
• отсутствие в анамнезе в течение года клинических признаков хронического физического перенапряжения;
• отсутствие в анамнезе в течение полугода острых простудных заболеваний;
• отсутствие как в покое, так и при нагрузке нарушений реполяризации миокарда;
• отсутствие при предельных нагрузках чрезмерных сдвигов в показателях кислотно-основного состояния крови и, соответственно, чрезмерного увеличения уровня молочной кислоты.

Все спортсмены, принимающие участие в исследованиях, проходят допинговый контроль для исключения возможного воздействия других фармакологических препаратов. При обнаружении в биопробах спортсменов других фармакологических препаратов, побочных явлений или по желанию обследуемого спортсмены выбывают из испытаний.

Общие требования, предъявляемые к проведению клинических исследований лекарственных препаратов для применения в спортивной медицине.

Исследование эффективности препаратов желательно проводить утром, хотя при необходимости его можно выполнять и в другое время дня. Перед началом исследования спортсмен должен отдохнуть 15—20 мин лежа или сидя в удобном кресле. В конце периода отдыха до исследования регистрируется электрокардиограмма в 12 стандартных отведениях, измеряется артериальное давление и производится забор капиллярной крови из мякоти пальца или из мочки уха для измерения показателей кислотно-основного состояния, концентрации молочной кислоты (исходный уровень для определения анаэробной производительности) или других биохимических параметров в зависимости от целей эксперимента.

Методы контроля психической устойчивости, внимания, координации у спортсменов соответствуют таковым при проведении клинико-фармакологических исследований. Интересно отметить, что многие препараты, которые стимулируют физическую работоспособность, оказывают оптимизирующее влияние и на процессы умственной работоспособности, внимания, психической устойчивости и координации движений.

Биохимический, гормональный, иммунологический и физиологический контроль в процессе выполнения физической нагрузки и после нее осуществляется по общепринятым методам.

Тестирование физической работоспособности человека для изучения влияния фармакологических средств.

В различных видах спорта выносливость определяют одни и те же физиологические и биохимические механизмы, которые следует анализировать при исследовании отдельных видов спортивных нагрузок и влияния на их переносимость различных лекарственных средств. Используемые на практике тестовые процедуры должны обеспечивать оценку показателей выносливости (работоспособности) и биоэнергетических возможностей спортсмена в стандартных условиях лабораторного эксперимента и количественно оценить степень реализации этих показателей в специфических условиях соревнования по отдельным видам спорта. В практике контроля за развитием выносливости спортсменов широкое распространение получили стандартизованные эргометрические испытания, позволяющие получить количественные оценки работоспособности или мощности, аэробных и анаэробных возможностей.

Наряду с регистрацией эргометрических показателей выносливости важное значение при избирательной оценке отдельных компонентов этого качества имеют прямые измерения биоэнергетических параметров мощности, емкости и эффективности аэробных и анаэробных возможностей.

Из наиболее валидных физиологических и биохимических показателей оценки мощности, емкости и эффективности аэробных и анаэробных процессов являются прямые измерения максимального потребления кислорода, КД, максимума накопления молочной кислоты в крови, наибольшего сдвига рН крови.

В нагрузочном тестировании обычно используется один из четырех видов эргометрии: 1) вело-эргометрия (работа сидя или в положении лежа); 2) ступенька или степэргометрия; 3) тредбан (бегущая дорожка); 4) ручная эргометрия. Кроме того, в спортивно-медицинской практике для дозирование нагрузок применяются специальные приспособления, например плавательный тренажер "Biokinetik' для пловцов, гребной эргометр для гребцов и др Каждый из приведенных видов нагрузочного тестирования имеет свои достоинства и недостатки.

Для оценки общей и специальной работоспособности человека используются различные методы, моделирующие особенности спортивной деятельности в стендовом эксперименте, в котором определяются длительность и интенсивность физической работы.

Простым методическим приемом для оценки работоспособности является степ-тест, который выполняется на ступеньках различной высоты. Для расчета используется формула

W= 1,5(Phn) кг-м-мин^-1,

где W— мощность работы, Вт; Р — масса тела, кг; h — высота ступеньки, м; n — число подъемов на ступеньку. Удобным методом расчета физической работоспособности является гарвардский степ-тест, условия выполнения которого подбирают в зависимости от возраста и пола обследуемых.

Сегодня в мировой практике спортивного тестирования наиболее распространены стандартизованные лабораторные процедуры, осуществляемые на специализированных компьютеризованных стендах, включающих газоаналитическую компьютерную систему (например, OXECON ALFA фирмы JAEGER, Германия) с велоэргометром и тредмилом, лактатный автоматический анализатор для определения накопления молочной кислоты в крови (или набор реактивов для ручного определения), аппарат для регистрации изменений кислотно-основного состояния в организме спортсмена. В более простом варианте характер энергообеспечения нагрузки можно оценить с помощью диагностического комплекса, в который помимо велоэргометра или тредбана входят газоанализатор и блок наблюдения за деятельностью сердечно-сосудистой системы.

По поводу широко используемой в спортивной практике пробы PWCI70 (физическая работоспособность при ЧСС, равной 170 уд-мин^-1) необходимо отметить, что ее выполнение в классическом варианте неприемлемо для оценки эффективности фармакологических средств, поскольку на фоне применения некоторых из них за счет экономизирующего или стимулирующего действия численные значения PWC170 существенно изменяются (например, анаприлин вызывает урежение ЧСС, а фенамин и сиднокарб — учащение).

При необходимости оценки влияния препаратов на анаэробную производительность можно использовать пробу Н. И. Волкова, с помощью которой определяется содержание молочной кислоты в крови через 3, 4, 10 и 20 мин восстановления после предельной одноминутной работы, выполняемой 3 раза с одноминутными интервалами.

Наиболее информативным для лабораторной оценки уровня работоспособности спортсмена признан тест ступенчатовозрастающей нагрузки». 1 Этот тест также позволяет оценить максимальный уровень энергетических возможностей спортсменов в тех видах спорта, в которых требуется проявление выносливости, и метаболические изменения существенно ограничивают спортивную : работоспособность. В качестве тестирующей нагрузки обычно используются бег на тредмиле или ; работа на велоэргометре с постепенно возрастающей интенсивностью.

При использовании велоэргометрии как нагрузочного теста обычно выбирается ступенчатовозрастающая нагрузка "до отказа". Мощность начальной нагрузки при этом составляет 1 Вт на 1 кг массы тела с увеличением на исходную величину на каждой ступени продолжительностью по 3 мин при скорости вращения педалей 60 об мин"1. В качестве другой модели велоэргометрической нагрузки (для спортсменов с большой массой тела — обычно это гребцы) может быть предложена модель с мощностью начальной нагрузки 100 Вт для женщин и 200 Вт для мужчин с приростом по 50 Вт на каждой ступени продолжительностью 2 мин.

Подобные модели тестовой нагрузки соответствуют рекомендациям ВОЗ и признаны многими специалистами.

С помощью газоанализатора автоматически регистрируются показатели концентрации кислорода и углекислого газа в выдыхаемом воздухе, частота дыхания и ряд производных от этих показателей в расчете на 1 кг массы тела. Замеры производятся в состоянии покоя (до нагрузки), каждые 30 с во время выполнения нагрузки и в течение 10 мин восстановления. Реакция сердечно-сосудистой системы на нагрузку при этом оценивается по частоте сердечных сокращений (автоматически каждые 30 с), артериальному давлению (каждые 1—3 мин) и ЭКГ (до, сразу после нагрузки и через 60 мин восстановительного периода). В капиллярной крови с помощью автоматических анализаторов определяются показатели кислотно-основного состояния (рН, BE, рС02) и концентрации молочной кислоты (до нагрузки, сразу после нагрузки и через 15 мин). Динамика данных газоанализа и биохимических показателей при велоэргометрической нагрузке и в восстановительный период дает необходимую информацию о работоспособности, состоянии функциональных систем организма, реакции на физическую нагрузку и протекании восстановительных процессов. Соблюдение стандартных условий велоэргометрической нагрузки позволяет провести качественный анализ полученных данных.

Оценка эффективности препарата

Осуществляется на основании сопоставления всех полученных лабораторных, стендовых и субъективных данных в процессе одноразового или курсового приема препарата.

При интерпретации полученных данных по эффективности исследуемого препарата в стендовых (лабораторных) условиях следует учитывать определенную условность выявленных эффектов данного препарата, связанную с условиями тестирования.

Функциональные показатели работоспособности спортсменов

В связи с этим выявленные эффекты, полученные на стенде, необходимо проверить в условиях, максимально приближенных к специфической спортивной деятельности. И только на основании этого можно делать заключение по эффективности исследуемого препарата у спортсменов в зависимости от конкретной их специализации. Следует отметить, что чем выше квалификация спортсмена, тем меньший процент прибавки работоспособности может иметь место при использовании лекарственных средств, на которую могут существенно влиять объективные и субъективные факторы, поэтому результаты полевых испытаний практически невозможно научно интерпретировать. Они редко принимаются во внимание при оценке действия лекарственных средств на спортивную работоспособность. Для унификации проведения испытаний и анализа полученных данных предлагаются образцы бланков для анализа эффективности клинического изучения лекарственных средств для применения в спортивной медицине.

Биохимические показатели работоспособности спортсменов

Требования, предъявляемые к составлению протокола клинических исследований

Протокол исследования составляется разработчиком препарата совместно с представителями фирмы-производителя, научной бригады исследователей, тренером и врачом команды спортсменов и утверждается на заседании специализированной комиссии Государственного фармакологического центра Минздрава Украины.

Протокол исследования состоит из следующих разделов:

• введение;
• фармакологические свойства препарата;
• цели, задачи и методы исследования;
• критерии включения и исключения спортсменов-добровольцев;
• схема исследования препарата;
• схема тестирования обследуемых;
• критерии оценки эффективности препарата;
• возможные побочные эффекты препарата.

Во введении приводятся литературные данные по опыту применения аналогов исследуемого препарата в спортивной практике, указывается целесообразность исследования. В описании фармакологических свойств препарата используются представленные документы производителя, отражается предполагаемая эффективность данного препарата, приводится предполагаемый механизм действия.

В разделе "Цели, задачи и методы исследования" указываются сроки проведения исследования, вид (клиническое, пострегистрационное) и метод исследования (открытое, сравнительное).

Соблюдение критериев включения и исключения очень важно для оптимального подбора опытной и контрольной групп обследуемых, без чего невозможно адекватно оценить эффективность исследуемого препарата.

В схеме исследования препарата должны быть отражены длительность применения препарата (однократное или курсовое), суточные и разовые дозы, их вариабельность в зависимости от этапа подготовки.

В схеме тестирования обследуемых указывается и обосновывается, исходя из фармакологических свойств препарата, тип тестирования (работоспособность, выносливость, сила, скорость, координация). В зависимости от выбранного типа тестирования и фармакологических свойств исследуемого препарата обозначаются предполагаемые как прямые, так и косвенные критерии оценки эффективности препарата (например, при тестировании работоспособности следует анализировать не только количество выполненной работы, но и влияние препарата на скорость восстановления различных физиологических и биохимических посленагрузочных характеристик).

Источник: