'''Структурно-функциональная зависимо'''сть. Меркаптопурин и тиогуанин, с успехом применяемые при лейкозах, — это аналоги соответственно гипоксантина и гуанина, у которых кислород кетогруппы в положении 6 пуринового кольца заменен на серу При замене кислорода на хлор или селен также получаются вещества, обладающие противоопухолевым действием. Таким же действием обладают и соединения тиопуринов с рибозой или 2'-дезоксирибозой. Эти аналоги нуклеозидов легко гидролизуются пуриннуклеозидфосфорилазой, активность которой повышена во многих опухолях, высвобождая меркаптопурин и тиогуанин. Все аналоги пуриновых оснований и нуклеозидов (за некоторым важным исключением) нуждаются в активации путем превращения в нуклеотиды.

Большим шагом вперед стало открытие ингибиторов аденозиндезаминазы — пентостатина (К = 2,5 пмоль/л) и эритрогид-роксинониладенина К=2 нмоль/л). Пентостатин (2'-дезоксико-формицин) вырабатывается Streptomyces antibioticus (рис. 52.11).

Флударабин (9-Р-В-арабинофуранозил-2-фтораденин,2-фторарабинозиладенин) — фторированный аналог противовирусного средства видарабина, устойчивый к дезаминированию. Обычно применяется фосфат флудараби-на. Флударабин активен при хроническом лимфолейкозе и лимфомах низкой степени злокачественности (Са-labresi et al., 1993; Chabner et al., 2001; Zinzani et al., 2000; Nagleret al., 2000; Petrus et al., 2000). В крови мембранная 5'-нуклеотидаза быстро дефосфорилирует препарат, а в клетках он снова фосфорилируется дезоксицитидинки-назой, превращаясь в активный метаболит — флудара-бинтрифосфат. Последний ингибирует ДНК-полимеразы, праймазу, лигазы и рибонуклеотидредуктазу, а также встраивается в ДНК и РНК (Brockman et al., 1980). В составе ДНК флударабин препятствует удлинению цепи (Kamiyaetal., 1996), а в составе РНК нарушает ее процессинг и функции, в том числе трансляцию мРНК (Plunkett and Gandhi, 1992). Важную роль может играть активация апоптоза (Huang et al., 1995), что объясняет эффективность флудараби на при медленно текущих лимфопроли-феративных заболеваниях, когда лишь небольшая часть опухолевых клеток находится в периоде S (Dighiero, 1996). Механизм цитотоксического действия флударабина подробно не изучен, основную роль, очевидно, играют прекращение репликации и активация апоптоза (Sandoval et al., 1996).

'''Фармакокинетика'''. Флударабин вводят в/в, в крови он быстро дефосфорилируется. Его конечный Т(/2 составляет около 10 ч. Основная часть флударабина выводится почками, причем около 23% — в неизмененном виде, так как он достаточно устойчив к дезаминированию.