=== Механизм действия агонистов и антагонистов ===

Почему лекарственные средства, взаимодействующие с одним и тем же участком одного и того же рецептора, делятся на агонисты и антагонисты? Этот вопрос имеет важнейшее значение не только с точки зрения действия агонистов и антагонистов (то есть стимуляторов и блокаторов разных рецепторов), но и вообще для понимания динамической структуры белков и взаимодействия белков с лигандами. Появляется все больше данных о межатомных взаимодействиях, благодаря которым происходят конформационные изменения рецептора; большую роль играют изучение структуры свободных рецепторов и комплексов лиганд—рецептор, современные методы молекулярного моделирования и исследование функции дефектных белков.

На данном рисунке Ра обозначает рецептор в активированном состоянии, Рн — в неактивированном, Л — лиганд. Активированное состояние соответствует открыванию ионного канала, стимуляции протеинкиназной активности или конформационным изменениям, позволяющим рецептору взаимодействовать с G-белком. Между активированными и неактивированными рецепторами существует равновесие. Если в отсутствие лиганда преобладает неактивированная конформация рецептора, конститутивная (не обусловленная связыванием с лигандом) активация рецепторов незначительна. Степень смещения равновесия в ту или иную сторону зависит от сродства лиганда к активированной и неактивированной конформации рецептора (рис. 2.1). Если сродство к активированной конформации выше, чем к неактивированной, лиганд смещает равновесие в сторону первой и таким образом стимулирует рецептор. Такие вещества называются агонистами. Полные агонисты обладают высоким сродством к активированной конформации рецептора; при насыщающих концентрациях препарата почти все рецепторы находятся в активированном состоянии. У частичных агонистов сродство к активированной конформации лишь незначительно выше, чем к неактивированной, и их эффект (даже в насыщающей концентрации) менее выражен, чем эффект полных агонистов. Частичные агонисты обычно сходны по структуре с полными агонистами и связываются с тем же участком рецептора. По сути все агонисты являются частичными, так как их избирательность в отношении активированной конформации рецептора не абсолютна. Вещество, которое обладает равным сродством к обеим конформациям, не сдвигает равновесие между активированными и неактивированными рецепторами и действует как конкурентный антагонист. И наконец, лиганды, обладающие большим сродством к неактивированной конформации рецептора, называются обратными агонистами (примеры обратных агонистов приведены в гл. 11 и 17). Если в отсутствие лиганда равновесие сильно смещено в сторону неактивированных рецепторов, заметить обратный агонизм и отличить его от конкурентного антагонизма довольно трудно.

Изучение биохимических процессов, происходящих при взаимодействии лиганда с рецептором, и функции дефектных рецепторов с измененной конститутивной активацией подтверждает справедливость приведенной выше концепции действия агонистов и антагонистов. Эта концепция легко применима к экспериментальным данным (с помощью компьютерных моделей) и помогает понять механизм действия лекарственных средств.