== Индивидуальный подход к медикаментозному лечению ==

Как уже говорилось, научный подход к терапии не сводится лишь к испытаниям новых лекарственных средств у животных и добровольцев — он столь же важен и в индивидуальном подборе схемы лечения. Все врачи признают, что больные совершенно по-разному реагируют на одно и то же лечебное вмешательство. Сегодня удалось раскрыть важнейшие причины таких различий (рис. 3.1). Основные закономерности, лежащие в основе этих различий, обсуждаются также в гл. 1 и 2. Ниже мы рассмотрим, как преодолеть подобные трудности на практике (см. также Приложение II).

При выборе дозы препарата и кратности введения нужно учитывать, что его фармакокинетика может отличаться у разных больных и даже у одного и того же больного в разное время. Этот разброс может быть значительным, и с ним, по-видимому, связано не менее половины индивидуальных различий эффекта некоторых препаратов. Важную роль здесь играют особенности самого лекарственного средства и основной путь его элиминации. Так, фармакокинетика препаратов, выводимых в неизмененном виде с мочой, мало отличается у больных со сходным состоянием почек, а тех, которые подвергаются метаболизму, — наоборот. Если скорость метаболизма препарата (в том числе при первом прохождении через печень) высока, то у разных людей заметно отличается его биодоступность, а если низка — то скорость элиминации. В испытаниях у однояйцовых и разноя йцовых близнецов показано, что скорость метаболизма зависит в основном от генетических факторов (Penno and Vesell, 1983). Фармакокинетика многих препаратов определяется главным образом состоянием органов, отвечающих за их элиминацию. Так, клиренс дигоксина и гентамицина зависит от СКФ, а лидокаина и пропранолола — от скорости печеночного кровотока. Патология почек или печени ведет к нарушению элиминации препаратов, при этом возрастает и индивидуальный разброс других фармакокинетических параметров. В таких случаях для подбора дозы из-меряют сывороточную концентрацию препарата. Важно учитывать, что вследствие изменения чувствительности органов-мишеней (например, ЦНС) терапевтический диапазон может меняться у пожилых, а также у больных с патологией печени или почек.

Не стоит выполнять то или иное исследование только потому, что оно существует, — их гораздо больше, чем обычно требуется. Измерять сывороточную концентрацию лекарственных средств рекомендуют при наличии четких критериев. 1. Доказана связь между сывороточной концентрацией препарата и его лечебным (побочным) эффектом. 2. Фармакокинетика препарата значительно отличается у разных больных (и почти не меняется у одного и того же больного). В противном случае сывороточную концентрацию препарата можно довольно точно рассчитать, зная его дозу. 3. Трудно отслеживать лечебные и побочные эффекты препарата. Некоторые реакции можно оценить клинически (например, изменения АД или свертываемости крови), другие же контролировать гораздо сложнее. Так, действие лития при маниакально-депрессивном психозе часто наступает не сразу. Даже небольшое превышение дозы некоторых препаратов чревато опасными побочными эффектами (например, аритмии при приеме сердечных гликозидов, эпилептические припадки при приеме теофиллина); это касается и множества препаратов, используемых в химиотерапии злокачественных новообразований. Побочные эффекты других (например, антиаритмических средств) сходны с проявлениями самого заболевания. Многие препараты (например, противосудорожные и антиаритми-ческие средства) назначают для предупреждения преходящих, но угрожающих жизни проявлений заболевания. Во всех этих случаях при подборе дозы лучше ориентироваться на сывороточную концентрацию препарата. 4. Лекарственное средство имеет узкий терапевтический диапазон (см. ниже). В остальных случаях можно назначить дозу, которая заметно выше терапевтической (так обычно назначают пенициллины). Однако при подборе дозы препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например, теофиллина) лучше ориентироваться на сывороточную концентрацию. Итак, ее измерение оправдано только при наличии перечисленных критериев. Кроме того, иногда оно помогает подтвердить нерегулярный прием препарата (возможная причина неэффективности лечения) или выявить больных с редкими особенностями элиминации лекарственных средств.

Больные могут по-разному реагировать на один и тот же препарат даже в одинаковой сывороточной концентрации; это обусловлено прежде всего индивидуальными особенностями фармакодинамики. Даже в упрощенных системах in vitro зависимость между концентрацией препарата и величиной эффекта может быть сложной (гл. 2). Как правило, она описывается кривой S-образной формы; кроме того, эта кривая может быть вогнутой или выпуклой, представлять собой прямую линию, иметь любой другой вид. Форма кривой может искажаться, если измеряемая реакция складывается из нескольких составляющих (например, изменения АД — из прямых влияний на сердце и сосуды, центральных и рефлекторных влияний). Однако в этом случае ее часто можно разложить на более простые компоненты. Полученные кривые концентрация—эффект независимо от формы характеризуются 4 показателями: порогом, наклоном, максимумом и разбросом. На рис. 3.2 эти показатели приведены на примере типичной S-образной кривой.

'''Порог'''. Этот показатель, характеризующий расположение кривой концентрация—эффект вдоль горизонтальной оси, служит мерой активности лекарственного средства. Часто говорят о пороговой дозе, но точнее говорить о пороговой сывороточной концентрации препарата — это ближе к условиям in vitro и не зависит от индивидуальных особенностей фармакокинетики. Безусловно, активность и доза взаимосвязаны, но сама по себе активность имеет небольшую клиническую значимость, если требуемая доза безопасна. Нельзя утверждать, что чем активнее препарат, тем он лучше. Исключение составляют лекарственные средства системного действия, наносимые на кожу — они должны обладать высокой активностью, так как способность кожи к всасыванию ограничена.

'''Наклон'''. Наклон кривой концентрация—эффект отражает механизм действия лекарственного средства (форма кривой описывает связывание препарата с рецепторами; гл. 2). От наклона кривой зависит тот диапазон доз, в пределах которого препарат оказывает эффект. В остальном этот показатель представляет скорее теоретический интерес.

'''Разброс'''. Один и тот же препарат (либо сходные препараты с учетом поправки на различия в активности, эффективности и наклоне кривой концентрация—эффект) в одинаковой концентрации действует на больных по-разному. Эффект может меняться даже у одного больного, поэтому кривая концентрация—эффект справедлива только для конкретного больного на данный момент времени либо является усредненной. Из рис. 3.2 видно, что у разных людей при одинаковой концентрации препарата эффект отличается, и наоборот — для достижения одинакового эффекта требуются разные концентрации.

'''Характеристическая кривая'''. Наименьшая доза препарата, вызывающая у данного человека определенную реакцию, называется пороговой дозой. У разных людей пороговая доза будет разной. Если отложить на горизонтальной оси логарифм дозы, а на вертикальной — долю людей, для которых эта доза является пороговой, то получится кривая нормального распределения (говорят, что распределение пороговой дозы логарифмически-нормально, рис. 3.3, А, нижний графики Сложив доли, расположенные на данной кривой слева от каждой дозы, можно получить суммарную долю людей, для которых эта доза превышает пороговую, то есть тех, у кого эта доза вызовет реакцию. Так получается характеристическая кривая(рис. 3.3, А, верхний график). Своей S-образной формой она напоминает кривую доза—эффект (либо концентрация-эффект; рис. 3.2), однако смысл ее несколько иной. Если кривая доза—эффект показывает, как с ростом дозы растет величина реакции, то характеристическая кривая показывает, как с ростом дозы растет доля людей, у которых возникает реакция. Наклон характеристической кривой отражает разброс чувствительности к препарату; чем круче кривая, тем меньше разброс.

Доза, вызывающая некий эффекту 50%людей, называется средней эффективной дозой — ED50 (рис. 3.3, Б). В доклинических исследованиях у животных определяют среднюю летальную дозу — LD50. Терапевтический индекс — отношение LD50 к ED50 — отражает избирательность действия препарата. В клинических испытаниях дозу препарата (а лучше концентрацию), вызывающую у больных изучаемой группы побочный эффект, можно сравнивать с дозой, вызывающей лечебный эффект — это клинический терапевтический индекс. У разных людей фармакодинамические параметры могут различаться в широких пределах, а потому доза (или концентрация) препарата, вызывающая лечебный эффект у большинства больных, как правило, превышает дозу, вызывающую у некоторых больных побочный эффект (хотя у конкретного больного терапевтический индекс может быть большим). Характеристические кривые для терапевтического и побочного эффектов могут выглядеть по-разному, создавая дополнительные сложности в вычислении терапевтического индекса. Наконец, любой препарат оказывает несколько эффектов, и терапевтический индекс для них будет разным. Так, для подавления кашля у 50% людей требуется гораздо меньшая доза кодеина, чем для обезболивания, а потому его безопасность, избирательность и терапевтический индекс гораздо выше при использовании в качестве противокашлевого препарата, чем в качестве анальгетика.

'''Дети'''. Почти все препараты, используемые в педиатрии, у детей не испытывались, а выпускаемые лекарственные формы часто для них неприемлемы. Таким образом, разработка новых и рациональное использование уже применяемых препаратов у детей требуют комплексного подхода, учитывающего особенности фармакокинетики, фармакодинамики и лекарственных форм. Пока не существует общепринятых методик пересчета доз, применяемых у взрослых, на те дозы, которые безопасны и эффективны для детей. Если фирма-производитель не предоставляет информацию о дозах и кратности приема у детей, то расчет дозы, особенно для детей грудного возраста (например, путем простого пересчета доз на килограмм веса или единицу площади поверхности тела), сопряжен с высоким риском. У новорожденных (особенно у недоношенных), как правило, снижен суммарный (почечный и печеночный) клиренс лекарственных средств. Некоторые осложнения медикаментозного лечения у новорожденных обусловлены физиологическими особенностями. Так, причина серого синдрома в том, что не весь хлорамфеникол конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Билирубиновая энцефалопатия при приеме сульфаниламидов возникает из-за того, что они вытесняют непрямой билирубин из связи с альбумином; важную роль при этом играют усиление продукции билирубина из-за разрушения фетальных эритроцитов, снижение его конъюгации, ацидоз, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера. Тщательные исследования фармакокинетики у новорожденных (в том числе многократное измерение сывороточной концентрации препаратов) значительно расширили наши знания в этой области и позволили повысить безопасность лечения этой группы больных.

На протяжении первого года жизни механизмы, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, формируются по-разному; на этот процесс может влиять индукция микросомальных ферментов печени (например, при приеме фенобарбитала). Онтогенез большинства изоферментов цитохрома Р450 пока мало изучен. Испытания с использованием кофеина (в качестве субстрата) показали, как меняется с возрастом активность изофермента 1А2 (рис. 3.4) (Lambert et al., 1986). В целом, та же закономерность верна и для многих других препаратов (например, теофиллина, противосудорожных средств). У грудных детей их клиренс очень мал (несмотря на заметные индивидуальные различия), но к концу первого года жизни он становится выше, чем у взрослых (в пересчете на вес), а в период полового созревания начинает снижаться (у девочек раньше, чем у мальчиков) до уровня, присущего взрослым. Механизмы, лежащие в основе этих изменений, не известны, и, возможно, остальные пути выведения препаратов формируются по-другому (deWildt et al.,1999). У новорожденных (особенно недоношенных) и подростков разброс фармакокинетических параметров максимален (как у разных больных, так и у одного и того же больного в разное время). Следовательно, для эффективного и безопасного лечения нужно тщательно подбирать дозу, из-за чего часто приходится измерять сывороточную концентрацию препаратов с узким терапевтическим диапазоном. У новорожденного фармакокинетические параметры могут очень сильно измениться даже за 7 дней, а если назначить 14-летнему ребенку препарат в той же дозе (в пересчете на килограмм веса), которую он принимал в 10 лет, возможна передозировка.

Из-за особенностей фармакодинамики у детей возможны неожиданные реакции на лекарственные средства. Например, у взрослых Н-блокаторы и барбитураты обычно оказывают угнетающее, а у многих детей — возбуждающее действие на ЦНС. Важной проблемой является влияние препаратов на физическое и умственное развитие, особенно при длительном лечении. Так, длительный прием фенобарбитала может значительно сказываться на поведении и обучаемости детей. Тетрациклин откладывается в формирующихся зубах, вызывая стойкое изменение их окраски. При длительном приеме глюкокортикоидов у детей возникают те же побочные эффекты, что у взрослых, но кроме того, возможно замедление роста. Однако некоторые препараты реже вызывают побочные эффекты у детей, чем у взрослых. Например, риск гепатотоксичности при приеме вальпроевой кислоты у детей выше, а при передозировке изониазида и, вероятно, парацетамола — гораздо ниже.

В 1997 г. Конгресс принял Акт о модернизации ФДА, один из разделов которого посвящен необходимости проведения клинических испытаний у детей. Согласно этому акту и принятому на его основании закону, ФДА может послать фирме-производителю письменный запрос на проведение таких испытаний. В том случае, если они проведены с точным соблюдением требований ФДА, фирма-производитель поощряется продлением срока действия исключительных патентных прав на 6 мес. В ходе разработки препарата нужно согласовать с ФДА план клинических испытаний у детей; конкретные требования зависят от показаний к применению. Если у детей данное заболевание протекает так же, как и у взрослых, и, судя по всему, реакция на данный препарат с возрастом не меняется, то можно использовать данные по эффективности, полученные в испытаниях у взрослых (при условии сходного режима приема). Таким образом, сведения об особенностях фармакокинетики и о безопасности препарата у детей обязательны, а сведения о его эффективности могут быть основаны на данных, полученных у взрослых. Этот новый закон позволил значительно увеличить число клинических испытаний у детей, и сейчас подобные законы обсуждаются в Европе (Conroy et al., 2000).