== ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ==
== Пептическая язвенная болезнь ==
Пептическая язвенная болезнь (язва желудка, язвенная болезнь желудка) возникает в результате нарушения нормального баланса факторов, повреждающих или защищающих желудочно-кишечный слизистый барьер. Патологические факторы, ассоциированные с пептической язвенной болезнью, представлены в табл. 16.1. Другие известные факторы риска развития данного заболевания — это генетическая предрасположенность, курение и стресс. Helicobacter pylori (Н. pylori) играет существенную роль в патогенезе гастрита, пептической язвенной болезни и рака желудка.
Пептическая язвенная болезнь относится к хроническим рецидивирующим заболеваниям, и по меньшей мере 10% населения развитых стран больны язвенной болезнью желудка. Значительно более высокий процент в популяции имеют диспепсические симптомы в отсутствие язвы (неязвенная диспепсия). Во всем мире 50-80% взрослой популяции инфицированы Н. pylori — микроорганизмом, который без лечения способен персистировать десятилетиями. Однако не более чем у 10-20% инфицированных лиц развиваются пептическая язвенная болезнь или неоплазия, хотя гораздо большее число страдает гастритом низкой степени выраженности. Важным является то обстоятельство, что почти у всех пациентов с гастритом и дуоденальной язвой и 80-90% больных язвой желудка в полости желудка присутствует Н. pylori.
Факторы риска приобретенной инфекции Н. pylori служат предметом исследования. Создается впечатление о существовании положительной связи с более благоприятными экономическими условиями в период детства, однако в других сообщениях отмечают положительную связь с условиями жизни в тесноте и пребыванием в сельской местности. Неясны способы передачи инфекции: предполагают возможную роль контактов с животными и загрязненными сточными водами.
Дополнительными факторами, вызывающими развитие клинически выраженного заболевания у инфицированных индивидов, могут быть относительная вирулентность различных штаммов Н. pylori, генетические особенности индивидов, возраст и сопутствующие условия внешней среды. Значение каждого из этих факторов еще недостаточно выяснено. Вирулентные штаммы Н. pylori, обладающие цитотоксичностью и вызывающие пептическую язву, ассоциированы с геном vacА, однако роль этой связи далека от абсолютной.
'''Терапия пептической язвенной болезни должна предусматривать эрадикацию Н. pylori'''
Для снижения частоты рецидивов язвы желудка, ассоциированной с инфекцией Н. pylori, схема лечения должна включать эрадикацию Н. pylori. Многие клиницисты подчеркивают, что это условие необходимо выполнять во всех случаях пептической язвенной болезни. После излечения частота повторного возникновения дуоденальной язвы в течение 1 года может достигать 80%, если уничтожение Н. pylori не было предусмотрено, но менее 5%, если уничтожение Н. pylori входило в схему лечения. При отсутствии лечения, направленного на эрадикацию Н. pylori, частоту рецидивов можно снизить поддерживающими дозами ингибиторов секреции кислоты. Выбор наилучшего способа уничтожения Н. pylori всегда останется проблемой — отчасти по причине развития резистентности к основным используемым антибиотикам.
В настоящее время наиболее эффективной считают тройную терапию, проводимую по сравнительно простым и приемлемым схемам. Схемы двойной терапии — использование ингибиторов протонного насоса (PPI) в сочетании с одним антибиотиком — имеют неустойчивые показатели эффективности и более не рекомендуются. FDA рекомендует использование метронидазола или амоксициллина в сочетании с кларитромицином и PPI 2 раза в день в течение 14 сут. Выбор метронидазола или амоксициллина может зависеть от статуса резистентности местных форм Н. pylori. При использовании лучших схем тройной терапии следует ожидать более чем 90% уничтожения бактерий. Некоторые из проведенных в Европе исследований показали, что такой эффект (> 90% уничтожения) дает тройная терапия в течение 7 сут, однако другие авторы установили, что для получения подобного результата необходимо лечение в течение 14 сут. PPI мало различаются по их результативности или побочному действию.
В случаях резистентности PPI используют как часть четверной терапии вместе с амоксициллином и кларитромицином в сочетании с метронидазолом. PPI усиливают способность антибиотиков уничтожать Н. pylori, возможно, в результате повышения желудочного pH и улучшения стабильности и абсорбции антибиотиков.
Используют также комбинацию антагониста Н2-рецепторов ранитидина с висмутом (см. далее), и есть сообщения о хорошем эффекте в случае применения этой комбинации вместе с кларитромицином.
К общим недостаткам этих схем относят:
*возможное несогласие пациента с проводимым лечением;
*быстрое развитие резистентности, особенно к метронидазолу;
*появление побочной реакции на алкоголь в случае приема метронидазола;
*несоблюдение точного выполнения схемы лечения, особенно четверной терапии.
=== Ингибиторы секреции кислоты в желудке ===
Секреция кислоты желудком зависит от активации рецепторов гастрина и Н2, а также мускариновых (М3) рецепторов. Париетальные клетки (рис. 16.2)
локализованы в собственных (фундальных) железах слизистой оболочки желудка. Их уникальный кислотный насос содержится внутри везикул в цитозоле. Стимуляция клеток ведет к включению мембран этих везикул в канальцевые мембраны, обеспечивая тем самым секрецию кислоты. Во время стимуляции везикулы расходуются, однако их число восстанавливается в отсутствие секреции кислоты, которая зависит от активации рецепторов трех основных типов, экспрессированных базолатеральной мембраной париетальных клеток:
*рецепторов гастрина, реагирующих на гастрин, секретируемый G-клетками антрального отдела желудка;
*Н2-рецепторов, отвечающих на гистамин, который секретируется энтерохромаффиноподобными (ECL) клетками, расположенными рядом с париетальными клетками;
*М3-рецепторов париетальных клеток, реагирующих на ацетилхолин, который высвобождается нейронами, иннервирующими париетальные клетки. Эти кишечные нейроны контактируют также со вставочными нейронами, мускариновые рецепторы которых относятся к подтипу М1. Мускариновые и гастриновые рецепторы обнаружены на ECL-клетках, а также на париетальных клетках, и стимуляция ECL-рецепторов ведет к повышенному высвобождению гистамина. Стимуляция различных рецепторов париетальных клеток действует посредством различных механизмов передачи сигнала (см. рис. 16.2), стимулируя секрецию кислоты. Гистамин стимулирует аденилилциклаз-ную систему, тогда как гастрин и ацетилхолин повышают уровень внутриклеточного Са2+, но с помощью различных механизмов.
'''Ингибиторы протонного насоса и антагонисты Н2-рецепторов подавляют секрецию кислоты париетальными клетками
'''ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА'''. Пептические язвы, леченные ингибиторами секреции кислоты в желудке, заживают быстро, однако часто возникают рецидивы, если не была проведена эрадикация Н. pylori. Первым ингибитором протонного насоса был омепразол, сейчас применяют ряд структурно модифицированных бензимидазолов (табл. 16.2). Они ингибируют Н+/К+-зависимый АТФазный протонный насос, контролирующий Н+-секрецию из париетальных клеток в секреторные канальцы (см. рис. 16.2). Эти агенты ингибируют секрецию кислоты более чем на 90% и часто вызывают ахлоргидрию. PPI обладают ограниченной, супрессирующей Н. pylori активностью, однако по отдельности они не в состоянии полностью уничтожить Н. pylori. Было однозначно установлено, что PPI более эффективны в лечении пептической язвы, чем антагонист Н2-рецепторов фамотидин, ингибирующий секрецию кислоты примерно на 60%. PPI ингибируют конечный общий этап (Nа+/К+-АТФазный насос) секреции кислоты, индуцированной зависимыми от гистамина, гастрина и ацетилхолина механизмами (90% ингибиция). Пути метаболизма с участием ацетилхолина и гастрина Н2-антагонисты не ингибируют.
[[Image:Ph_16_2.jpg|250px|thumb|right|Рис. 16.2]]
''Рис. 16.2 Секреция кислоты париетальными клетками, (а) Гастрин и ацетилхолин (АХ) непосредственно стимулируют повышенную секрецию кислоты париетальными клетками, а также стимулируют секрецию гистамина энтерохромаффиноподобными (ECL) клетками. Гистамин затем действует на Н2-рецепторы париетальных клеток (б). Н+/К+~АТФазный насос расположен в везикулах, которые сливаются с мембраной канальца при стимуляции и высвобождают Н+ в просвет; CI" транспортируется в просвет отдельной системой переноса. Париетальные клетки несут также рецепторы простагландина Е2 (ПГЕ2), стимуляция которых ингибирует секрецию кислоты. АДФ — адено-зиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; АТФаза — аденозинтрифосфатаза; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.''
PPI — неактивные пролекарства, которые при кислом pH в канальцах превращаются в сульфенамид, ковалентно связываемый с SH-группами Н+/К+-АТФазы. Лекарство назначают в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием и медленным высвобождением, чтобы предотвратить образование сульфенамида в просвете желудка. В отличие от омепразола, сульфенамид не проходит легко через клеточные мембраны и поэтому накапливается в канальцах париетальных клеток. Это обстоятельство, а также уникальная природа насоса определяют то, что PPI оказывают слабое действие на ионные насосы в других местах организма. PPI действуют существенно дольше Н2-антагонистов, и их принимают 1 раз в сутки. Продолжительность действия PPI обусловлена необратимой ингибицией Н+/К+-АТФазного насоса. Однако эффект рабепразола менее длителен, чем других PPI (см. табл. 16.2).
Опасность длительного подавления секреции кислоты под влиянием PPI стала предметом дискуссий. Опубликованы сообщения об атрофических изменениях тела желудка спустя 36 мес лечения у некоторых пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), особенно при наличии у пациента гастрита до введения PPI. В подобной ситуации отмечено также заметное увеличение гиперплазии ECL-клеток. Однако более чем 10-летний опыт применения PPI показал, что их безопасность при длительном применении оказалась выше, чем предполагалось.
Таблица 16.2 '''Ингибиторы протонного насоса'''
<table border="1">
<tr><td>
<p>Лекарственные</p>
<p>средства</p></td><td>
<p>Биодоступность (%)</p></td><td>
<p>Элиминация</p></td><td>
<p>Т<sub>1/2</sub> (час)</p></td><td>
<p>Примечания</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Омепразол</p></td><td>
<p>45</p></td><td>
<p>Метаболизм в печени</p></td><td>
<p>0,5-1</p></td><td>
<p>Различия в клинической эффективности между PPI невелики, но некоторые данные показывают, что эзомепразол вызывает излечение чаще (эзомепразол доступен в Швеции, и это единственный изомер омепразол а)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Лансопразол</p></td><td>
<p>85</p></td><td>
<p>Метаболизм в печени</p></td><td>
<p>< 2</p></td><td>
<p>Пантопразол не ингибирует ферменты Р-450, тогда как у других PPI это свойство выражено в различной степени PPI частично метаболизируются CYP2C19, изоформой Р-450, обладающей генетическим полиморфизмом. Однако значение генетического контроля метаболизма PPI неясно</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Пантопразол</p></td><td>
<p>77</p></td><td>
<p>Метаболизм в печени</p></td><td>
<p>1</p></td><td>
<p>Срок действия PPI значительно дольше, чем их период полувыведения, однако рабепразол действует более кратковременно, т.к. его влияние на протонный насос частично обратимо</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Рабепразол</p></td><td>
<p>« 52</p></td><td>
<p>Метаболизм в печени</p></td><td>
<p>1-2</p></td><td>
<p>ППК всех PPI возрастает при болезнях печени, однако коррекция дозы не обязательна</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Эзомепразол</p></td><td>
<p>64-90</p></td><td>
<p></p></td><td>
<p>1,5</p></td><td>
<p>Первый лицензированный препарат для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни «по необходимости», когда пациент принимает его для устранения симптомов Все PPI обладают некоторой способностью ингибировать Н. pylori in vitro</p></td></tr>
</table>
'''АНТАГОНИСТЫ Н2-рецепторов'''. К ним относят циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин — вещества, конкурентно блокирующие индуцированное гистамином высвобождение кислоты париетальными клетками (табл. 16.3).
Подавление секреции кислоты выражено менее, чем при использовании PPI, поскольку ингибируется лишь гистаминовый компонент. Хотя этого достаточно для излечения язвы у высокого процента пациентов, эффективность данных лекарств, безусловно, ниже, чем PPI. Прием в ночное время особенно важен для лечения язвы, поскольку кислотная буферизация ночью менее выражена. Принимают лекарство 2 раза в сутки или однократно на ночь в течение 4-8 нед. В настоящее время циметидин и фамотидин в некоторых странах отпускают без рецепта в упаковках, рассчитанных на применение в течение 2 нед для лечения диспепсии. Возможность неограниченного применения этих лекарств требует тщательного изучения, т.к. ингибиция ферментов системы цитохрома Р-450 печени может привести к снижению метаболизма лекарств, которые детоксифицируются этой системой.
Таблица 16.3 '''Антагонисты Н2-рецепторов, используемые для лечения пептической язвенной болезни'''
<table border="1">
<tr><td>
<p>Лекарственные</p>
<p>средства</p></td><td>
<p>Биодоступность (%)</p></td><td>
<p>Элиминация</p></td><td>
<p>Т1/<sub>2</sub> (час)</p></td><td>
<p>Примечания</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Циметидин</p></td><td>
<p>60-70</p></td><td>
<p>Через почки</p></td><td>
<p>1-3</p></td><td>
<p>Ингибирует ферменты Р-450</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Ранитидин</p></td><td>
<p>50</p></td><td>
<p>Через почки/печень</p></td><td>
<p>2-3</p></td><td>
<p>Не влияет на ферменты Р-450</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Фамотидин</p></td><td>
<p>40-50</p></td><td>
<p>Через почки/желчные пути</p></td><td>
<p>3-4</p></td><td>
<p>Не влияет на ферменты Р-450</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Низатидин</p></td><td>
<p>95</p></td><td>
<p>Через почки</p></td><td>
<p>1,5</p></td><td>
<p>Не влияет на ферменты Р-450</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Ранитидин цитрат висмута</p></td><td>
<p>ранитидин 50; висмут -</p></td><td>
<p>Через почки/печень</p></td><td>
<p>2-3</p></td><td>
<p>Диссоциирует в жидкости желудка на ранитидин и висмут; абсорбция висмута практически отсутствует, медленно экскретируется почками</p></td></tr>
</table>
'''Противоязвенные лекарства и препараты, используемые для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни'''
*Ингибиторы протонного насоса и Н2-антагонисты редко вызывают побочные эффекты
*Циметидин и омепразол (но не ранитидин, низатидин или фамотидин) ингибируют ферменты цитохрома Р-450 печени. Циметидин и омепразол снижают метаболизм таких лекарств, как варфарин, теофиллин, фенитоин и экстази (наркотик)
*Н2-антагонисты редко вызывают гинекомастию
*PPI вызывают гипергастринемию
*PPI в 10 раз повышают риск возникновения инфекции, вызываемой Campylobacter, у пациентов старше 45 лет
*Сукральфат взаимодействует с тетрациклинами, циметидином, дигоксином и фенитоином
*Висмут окрашивает в коричневый цвет язык и фекалии
'''Лекарства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни'''
*Подавление секреции кислоты способствует уничтожению Н. pylori антибиотиками
*Уничтожение Н. pylori снижает частоту рецидивов язвы
*Ингибиторы протонного насоса подавляют секрецию кислоты в большей степени, чем Н2-антагонисты
*Сукральфат и висмут способны повышать секрецию простагландинов, слизи и бикарбоната и уменьшать число Н. pylori
*Омепразол является лекарством выбора для лечения ГЭРБ
Если эрозии желудочно-кишечного тракта возникают в результате употребления НПВС, образование эрозий более эффективно предупреждают PPI по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов.
=== Другие лекарства, используемые для лечения пептической язвенной болезни ===
'''МИЗОПРОСТОЛ'''. Мизопростол представляет собой аналог простагландина E1. Эндогенные ПГЕ2 и ПГ12 играют важную роль в поддержании целостности слизистого гастродуоденального барьера (см. табл. 16.1), и предполагают, что синтез эндогенных ПГ в концентрациях, необходимых для целостности слизистого барьера, осуществляется путем, включающим участие фермента ЦОГ-1. НПВС, например аспирин, ингибируют ЦОГ-1 (см. главу 9), тем самым уменьшая синтез ПГ в слизистой оболочке, а возможно, и в париетальных клетках, что приводит к появлению эрозий, уменьшению заживления пептических язв и повышению секреции кислоты. Однако недавно проведенные исследования показывают, что ПГ, образующиеся в результате активности ЦОГ-2, также могут участвовать в поддержании целостности слизистого барьера и заживлении язвы. НПВС, обладающие большей избирательностью ингибирования ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1, например целекоксиб, вальдекоксиб и рофекоксиб, вызывают менее выраженные повреждения ЖКТ, чем не столь избирательные НПВС. Но повреждения ЖКТ устраняются не полностью в результате замены этих лекарств более старыми НПВС. В настоящее время этот класс веществ вызывает подозрение из-за повышенного риска нежелательных сердечно-сосудистых осложнений (см. главу 9); рофекоксиб недавно изъят из обращения. Таким образом, хотя эти лекарства обладают сниженной способностью вызывать желудочные эрозии, использовать их следует с осторожностью. Мизопростол может быть применен для лечения и предотвращения индуцированных НПВС повреждений при одновременном назначении с НПВС. Период полувыведения лекарства составляет 0,3 час, и оно быстро метаболизируется во время первого прохождения, превращаясь в мизопростоловую кислоту. Эффекты лекарства указаны в табл. 16.1. Побочные эффекты включают диарею и абдоминальные спазмы. Лекарство может вызвать сокращения матки, поэтому его не следует применять во время беременности. Могут также возникать меноррагия и постклимактерическое кровотечение. Хотя мизопростол заменил ПГ, применение которых становится реже под влиянием НПВС, некоторые работы показывают, что его эффективность как средства лечения или предупреждения индуцированных НПВС эрозий не выше, чем Н2-антагонистов.
'''СУКРАЛЬФАТ'''. Сукральфат представляет собой полимер алюминия и октасульфата сукрозы. В кислой среде алюминий высвобождается в анионной форме, которая связывается с тканями на дне язвы, создавая защитный барьер. Его системная абсорбция у здоровых людей минимальна, однако он накапливается в организме пациентов с нарушением функции почек. Сукральфат обладает антацидной активностью. Он повышает кровоток в слизистой оболочке, усиливает секрецию слизи, ПГ и бикарбоната и снижает активность пепсина (см. табл. 16.1). Сукральфат уменьшает также число Н. pylori и адгезию Н. pylori к слизистой оболочке желудка. Это может объяснить снижение частоты возникновения рецидивов язвы при его применении. Сукральфат следует принимать перорально 4 раза в день. Содержащийся в нем алюминий вызывает запор. Досмальфат — это более новый алюминиевый полимер, обладающий слизезащитными свойствами, как и золимиден.
'''ХЕЛАТ ВИСМУТА'''. Хелат висмута связывается на дне язвы и, подобно сукральфату, оказывает благоприятное действие на секрецию бикарбоната, пепсина, слизи и ПГ. Хелат висмута используют в классической схеме тройной терапии пептической язвы, ассоциированной с Н. pylori. Чаще всего висмут заменяют другими средствами и в настоящее время применяют лишь в случаях резистентности. Как монотерапию его назначают редко, т.к. он обладает лишь умеренной активностью в отношении Н. pylori и элиминирует бактерии только в 20% случаев. Принимают висмут перорально 4 раза в день. Он абсорбируется в минимальном количестве, и это количество медленно элиминируется с мочой. При заболеваниях почек висмут в отсутствие элиминации может вызвать энцефалопатию, в связи с чем его применение ограничено сроком 6 нед.
Таблица 16.4 '''Антациды, используемые для лечения пептической язвенной болезни'''
<table border="1">
<tr><td>
<p>Антацид</p></td><td>
<p>Соль</p></td><td>
<p>Побочные эффекты</p></td><td>
<p>Примечания</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Алюминий</p></td><td>
<p>Гидроксид</p></td><td>
<p>Запоры</p></td><td>
<p>Все антациды требуют приема до 4 раз в день</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Магний</p></td><td>
<p>Карбонат/трисиликат</p></td><td>
<p>Диарея</p></td><td>
<p>Уменьшает pH-зависимое действие пепсина; Аl<sup>3+</sup> и Мg<sup>2+</sup> связывают и инактивируют пепсин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Кальций</p></td><td>
<p>Карбонат</p></td><td>
<p>Высокодозная</p>
<p>гиперкальциемия</p></td><td>
<p>Ускоряет заживление язв, однако надежных данных немного; заживление идет медленнее, чем при использовании Н<sub>2</sub>-антагонистов и PPI</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Комплекс алюминий/магний + кальций/магний</p></td><td>
<p>Гидроксид/карбонат</p></td><td>
<p></p></td><td>
<p></p></td></tr>
<tr><td>
<p>Натрий</p></td><td>
<p>Бикарбонат</p></td><td>
<p>Алкалоз при длительном применении</p></td><td>
<p>Повышение pH в желудке под влиянием антацидов или Н<sub>2</sub>-антагонистов и PPI может повредить чувствительное к pH кишечное покрытие при назначении других лекарств</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Препараты</p>
<p>альгиновой</p>
<p>кислоты</p></td><td>
<p>Комплекс алюминий/ магний + альгиновая кислота</p></td><td>
<p>См. раздел «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь»</p></td><td>
<p></p></td></tr>
</table>
'''ПИРЕНЗЕПИН'''. Пирензепин представляет собой антагонист мускариновых М1рецепторов нервной системы кишечника и в меньшей степени — М3-рецепторов париетальных клеток, хотя тип мускариновых рецепторов ECL-клеток точно не установлен. Пирензепин ингибирует секрецию кислоты и пепсина, однако лекарства этого класса относительно редки как средства первого выбора вследствие частого возникновения антихолинергических побочных эффектов (сухость во рту, затуманенное зрение).
'''АНТАЦИДЫ'''. Антациды состоят из солей Аl3+ и Mg2+, реже из солей Na+ и Са2+. Применяют их при неязвенной диспепсии и ГЭРБ (см. далее) (табл. 16.4). Они нейтрализуют кислоту и повышают pH в желудке. Поддерживающий режим применения антацидов снижает частоту рецидивов дуоденальных язв на протяжении года по сравнению с плацебо, и в одной из работ показано, что антациды так же эффективны, как и поддерживающий режим с использованием антагонистов Н2-рецепторов. О других побочных эффектах см. табл. 16.4.
== Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ==
Вверх
