'''Эпилепсия''' — тяжелая распространенная болезнь: только в США ею страдают около 2,5 млн человек. Выделяют более 40 форм эпилепсии. Припадки обычно протекают с потерей сознания и нередко сопровождаются травмами. У многих больных есть трудности в учебе, ограничены профессиональные возможности. Лечение эпилепсии симптоматическое: противосудорожные препараты способны прекратить припадки или уменьшить их частоту, но средств профилактики и излечения эпилепсии нет. Серьезная проблема — несоблюдение врачебных предписаний: лечение эпилепсии проводится долго, а многие противосудорожные средства вызывают побочные эффекты.

Источник припадков — кора головного мозга, в других отделах ЦНС (таламусе, стволе мозга, мозжечке) такие нейронные разряды не возникают. Согласно международной классификации 1981 г., припадки делят на парциальные (фокальные, локальные), при которых эпилептическая активность исходит из какого-либо участка коры (очага), и генерализованные, при которых эта активность сразу захватывает всю кору обоих полушарий (Commission, 1981). Картина припадка зависит от локализации очага. Например, если очаг находится в моторной коре, возникают клонические судороги части тела, проецирующейся на пораженный участок коры. При простых парциальных припадках сознание не страдает, при сложных оно в той или иной степени нарушено. Сложные парциальные припадки чаще вызваны поражением височной доли. К генерализованным относят абсансы, тонико-клонические и миоклонические припадки. Выбор противосудорожного средства определяется типом припадков (табл. 21.1).

Наряду с классификацией припадков существует международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов, учитывающая помимо типа припадков их этиологию, возраст начала и некоторые другие признаки (Commission, 1989). Выделяют более 40 самостоятельных форм эпилепсии. Как и припадки, их разделяют на парциальные и генерализованные. Около 60% случаев приходится на парциальные формы, проявляющиеся различными парциальными припадками (табл. 21.1). Их причиной чаше всего является поражение определенного участка коры (опухоль, порок развития, травма, инсульт и т. д.), обычно обнаруживаемое при КТ и МРТ. Некоторые парциальные формы имеют наследственную этиологию. Многочисленные формы генерализованной эпилепсии, на долю которых в целом приходится около 40% случаев, проявляются генерализованными припадками одного или нескольких типов (табл. 21.1), этиология этих форм в основном наследственная. Самая частая из них (около 10% случаев) — юношеская миоклоническая эпилепсия. Она начинается в раннем подростковом возрасте, типичные припадки — миоклонические и то-нико-клонические, нередки также абсансы. Налицо семейное накопление, но, как и при других формах генерализованной эпилепсии, наследование не носит моногенный характер, а связано, видимо, с несколькими генами предрасположенности. Классификация эпилепсии необходима для диагностики и прогнозирования болезни, но не столь важна для выбора противосудорожных средств.

Таким образом, фармакологические воздействия на синаптическую передачу меняют подверженность припадкам. Эти данные послужили основой для электрофизиологических исследований синаптических и несинаптических механизмов припадков и эпилепсии. Появление новых электрофизиологических методов позволило постепенно перейти от изучения активности больших корковых зон (ЭЭГ) к исследованию групп нейронов, затем — единичных нейронов и даже отдельных синапсов и одиночных ионных каналов. Электрофизиологические исследования эпилепсии на клеточном уровне, начавшиеся еше еще с середины 1960-х гг., сосредоточились на изучении деполяризационного сдвига мембранного потенциала, соответствующего межприступному разряду на ЭЭГ (рис. 21.1). Межприступный разряд — это остроконечная волна, регистрирующаяся «больных эпилепсией в межприступном периоде и не имеющая клинических проявлений. Локализация этого разряда помогает определить эпилептический очаг. Деполяризационный сдвиг представляет собой выраженную деполяризацию нейрона, сопровождающуюся вспышкой потенциалов действия. В большинстве корковых нейронов деполяризационный сдвиг возникает в результате мощных ВПСП и дополнительно усиливается за счет активации потенциалзависимых каналов (Dichter and Ayala, 1987). Хотя механизм деполяризационного сдвига достаточно изучен, не ясна связь межприступного разряда с припадком: запускается ли припадок этим разрядом или подавляется, либо непосредственной связи нет, и межприступный разряд — просто одно из электрофизиологических проявлений эпилептической активности.

Таблица 21.1. Характеристика основных эпилептических припадков

<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">

Фенитоин на 95% метаболизируется микросомальными ферментами печени, при этом главная роль принадлежит изоферменту IIC9, меньшая — изоферменту ПС 19 цитохрома Р450 (табл. 21.2). Основной метаболит — неактивное производное парагидроксифенила. Метаболизм фенитоина характеризуется насыщением, поэтому другие препараты, в превращении которых участвуют те же ферменты, тормозят элиминацию фенитоина и тем самым увеличивают его сывороточную концентрацию. Фенитоин, в свою очередь, тормозит метаболизм этих препаратов. Один из них — варфарин; назначение фенитоина больным, принимающим варфарин, может вызвать гипопротромбинемию. Другой механизм лекарственного взаимодействия связан с тем, что фенитоин индуцирует микросомальные ферменты печени: распад препаратов, в метаболизме которых участвуют эти ферменты, усиливается при сочетании с фенитоином. К таким препаратам принадлежат пероральные контрацептивы, метаболизирующиеся с участием изофермента IIIА4; при сочетании с фенитоином они быстрее распадаются, и может наступить нежелательная беременность. Это особенно важно в связи с тератогенным действием фенитоина. Так же взаимодействуют с пероральными контрацептивами карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и примидон.

Таблица 21.2. Взаимодействие противосудорожных средств с микросомальными ферментами печени

Для того чтобы противосудорожное лечение было эффективным, а его осложнения были сведены к минимуму, необходимы прежде всего ранняя диагностика и своевременно начатая монотерапия наиболее подходящим препаратом. Важно попытаться выяснить этиологию эпилепсии: возможно, имеется излечимое нейрохирургическое заболевание или устранимое нарушение обмена веществ. Однако, что касается противосудорожных средств, их выбирают в зависимости от вида припадков (табл. 21.1), а не от причины и формы эпилепсии; по этому же принципу проводят клинические испытания. В каждом случае выбор препарата определяется его эффективностью и побочными реакциями.

Если и лечение вторым препаратом оказывается безуспешным, многие врачи переходят на комбинацию двух средств. Этот серьезный шаг надо хорошо взвесить, поскольку в большинстве случаев удается добиться результата монотерапией, а при комбинированной терапии выше риск осложнений. Однако некоторым больным действительно необходимы два препарата и более. Достоверных систематизированных данных о преимуществах тех или иных лекарственных комбинаций нет. Целесообразно сочетать препараты с разным механизмом действия (например, один замедляет деинактивацию натриевых каналов, другой усиливает ГАМКергическую передачу). Необходимо учесть возможные побочные эффекты каждого препарата и лекарственные взаимодействия. Многие противосудорожные средства индуцируют микросомальные ферменты печени (табл. 21.2), что влияет на их собственный метаболизм и на метаболизм других препаратов. Для большинства средств последнего поколения вопрос лекарственного взаимодействия не столь важен. Если монотерапия двумя последовательными препаратами не дала результата, то и у комбинированной терапии немного шансов на успех. В этих случаях надо подумать о хирургическом лечении.

Многие противосудорожные препараты снижают эффективность пероральных контрацептивов. Если у принимающих только контрацептивы частота беременностей составляет 0,7 на 100 женщин в год, то при сочетании с противосудорожными средствами — 3,1. Это может быть связано с ускоренным распадом пероральных контрацептивов в присутствии противосудорожных средств, индуцирующих микросомальные ферменты печени, особенно изофермент IIIA4 цитохрома Р450 (табл. 21.2).