Вверх

Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга

Изменения

Перейти к: навигация, поиск

Противосудорожные препараты

22 байта добавлено, 7 лет назад
Нет описания правки
== Противосудорожные средства ==
'''Эпилепсия''' — тяжелая распространенная болезнь: только в США ею страдают около 2,5 млн человек. Выделяют более 40 форм эпилепсии. Припадки обычно протекают с потерей сознания и нередко сопровождаются травмами. У многих больных есть трудности в учебе, ограничены профессиональные возможности. Лечение эпилепсии симптоматическое: противосудорожные препараты способны прекратить припадки или уменьшить их частоту, но средств профилактики и излечения эпилепсии нет. Серьезная проблема — несоблюдение врачебных предписаний: лечение эпилепсии проводится долго, а многие противосудорожные средства вызывают побочные эффекты.
Известны три основных механизма действия противосудорожных средств. Первый — усиление инактивации потенциалзависимых натриевых каналов и тем самым торможение высокочастотных нейронных разрядов, второй — усиление ГАМКергической тормозной передачи на пресинаптическом или постсинаптическом уровне; эти механизмы действия присущи препаратам, влияющим на самые распространенные припадки — парциальные (включая вторично генерализованные). Третий механизм — снижение активации медленных кальциевых каналов Т-типа — характерен для препаратов, влияющих на абсансы.
Эпилептическим припадком называют временное изменение поведения и сознания, вызванное патологическим синхронным ритмичным разрядом группы нейронов головного мозга. Эпилепсия — неврологическое заболевание, проявляющееся непредсказуемо повторяющимися припадками. Припадок может быть вызван, например, электросудорожной терапией или некоторыми препаратами, и в таких случаях его не считают признаком эпилепсии; эпилептические же припадки возникают без видимых провоцирующих факторов. Препараты, которыми лечат больных эпилепсией, называют противосудо-рожными, поскольку они подавляют припадки. Однако не доказано, что эти препараты предупреждают развитие эпилепсии, то есть влияют на эпилептогенез.
Источник припадков — кора головного мозга, в других отделах ЦНС (таламусе, стволе мозга, мозжечке) такие нейронные разряды не возникают. Согласно международной классификации 1981 г., припадки делят на парциальные (фокальные, локальные), при которых эпилептическая активность исходит из какого-либо участка коры (очага), и генерализованные, при которых эта активность сразу захватывает всю кору обоих полушарий (Commission, 1981). Картина припадка зависит от локализации очага. Например, если очаг находится в моторной коре, возникают клонические судороги части тела, проецирующейся на пораженный участок коры. При простых парциальных припадках сознание не страдает, при сложных оно в той или иной степени нарушено. Сложные парциальные припадки чаще вызваны поражением височной доли. К генерализованным относят абсансы, тонико-клонические и миоклонические припадки. Выбор противосудорожного средства определяется типом припадков (табл. 21.1).
Наряду с классификацией припадков существует международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов, учитывающая помимо типа припадков их этиологию, возраст начала и некоторые другие признаки (Commission, 1989). Выделяют более 40 самостоятельных форм эпилепсии. Как и припадки, их разделяют на парциальные и генерализованные. Около 60% случаев приходится на парциальные формы, проявляющиеся различными парциальными припадками (табл. 21.1). Их причиной чаше всего является поражение определенного участка коры (опухоль, порок развития, травма, инсульт и т. д.), обычно обнаруживаемое при КТ и МРТ. Некоторые парциальные формы имеют наследственную этиологию. Многочисленные формы генерализованной эпилепсии, на долю которых в целом приходится около 40% случаев, проявляются генерализованными припадками одного или нескольких типов (табл. 21.1), этиология этих форм в основном наследственная. Самая частая из них (около 10% случаев) — юношеская миоклоническая эпилепсия. Она начинается в раннем подростковом возрасте, типичные припадки — миоклонические и то-нико-клонические, нередки также абсансы. Налицо семейное накопление, но, как и при других формах генерализованной эпилепсии, наследование не носит моногенный характер, а связано, видимо, с несколькими генами предрасположенности. Классификация эпилепсии необходима для диагностики и прогнозирования болезни, но не столь важна для выбора противосудорожных средств.
== Патогенез припадков и механизмы действия противосудорожных средств ==
Поскольку главная роль в межнейронных связях мозга млекопитающих принадлежит синапсам, появилась гипотеза о том, что возникновение припадка связано с нарушением синаптических функций — подавлением тормозного синаптического действия или усилением возбуждающего. Эту гипотезу подтвердили фармакологические исследования. Главным тормозным [[Медиаторная передача в ЦНС|медиатором]] в головном мозге млекопитающих является ГАМК, возбуждающим — глутаминовая кислота. Введение экспериментальным животным in vivo блокаторов рецепторов ГАМК либо стимуляторов различных глутаматных рецепторов (NMDA-, АМРА-, каинатных) вызывает припадки. Напротив, агонисты ГАМК и блокаторы глутаматных рецепторов обладают противосудорожным действием при различных экспериментальных припадках, в том числе вызванных электрическим разрядом и химическими веществами (пентетразолом и др.).
Таким образом, фармакологические воздействия на синаптическую передачу меняют подверженность припадкам. Эти данные послужили основой для электрофизиологических исследований синаптических и несинаптических механизмов припадков и эпилепсии. Появление новых электрофизиологических методов позволило постепенно перейти от изучения активности больших корковых зон (ЭЭГ) к исследованию групп нейронов, затем — единичных нейронов и даже отдельных синапсов и одиночных ионных каналов. Электрофизиологические исследования эпилепсии на клеточном уровне, начавшиеся еше еще с середины 1960-х гг., сосредоточились на изучении деполяризационного сдвига мембранного потенциала, соответствующего межприступному разряду на ЭЭГ (рис. 21.1). Межприступный разряд — это остроконечная волна, регистрирующаяся «больных эпилепсией в межприступном периоде и не имеющая клинических проявлений. Локализация этого разряда помогает определить эпилептический очаг. Деполяризационный сдвиг представляет собой выраженную деполяризацию нейрона, сопровождающуюся вспышкой потенциалов действия. В большинстве корковых нейронов деполяризационный сдвиг возникает в результате мощных ВПСП и дополнительно усиливается за счет активации потенциалзависимых каналов (Dichter and Ayala, 1987). Хотя механизм деполяризационного сдвига достаточно изучен, не ясна связь межприступного разряда с припадком: запускается ли припадок этим разрядом или подавляется, либо непосредственной связи нет, и межприступный разряд — просто одно из электрофизиологических проявлений эпилептической активности.
Таблица 21.1. Характеристика основных эпилептических припадков
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
<tr><td>
<p>Тип припадка</p></td><td>
Фенитоин — один из немногих препаратов с дозозависимой элиминацией. При сывороточной концентрации до 10 мкг/мл Т1/2 фенитоина составляет 6—24 ч; при больших концентрациях Т1/2 с увеличением сывороточной концентрации возрастает. Вследствие этого между дозой фенитоина и его сывороточной концентрацией нет линейной зависимости, даже в терапевтическом диапазоне.
Фенитоин на 95% метаболизируется микросомальными ферментами печени, при этом главная роль принадлежит изоферменту IIC9, меньшая — изоферменту ПС 19 цитохрома Р450 (табл. 21.2). Основной метаболит — неактивное производное парагидроксифенила. Метаболизм фенитоина характеризуется насыщением, поэтому другие препараты, в превращении которых участвуют те же ферменты, тормозят элиминацию фенитоина и тем самым увеличивают его сывороточную концентрацию. Фенитоин, в свою очередь, тормозит метаболизм этих препаратов. Один из них — варфарин; назначение фенитоина больным, принимающим варфарин, может вызвать гипопротромбинемию. Другой механизм лекарственного взаимодействия связан с тем, что фенитоин индуцирует микросомальные ферменты печени: распад препаратов, в метаболизме которых участвуют эти ферменты, усиливается при сочетании с фенитоином. К таким препаратам принадлежат пероральные контрацептивы, метаболизирующиеся с участием изофермента IIIА4; при сочетании с фенитоином они быстрее распадаются, и может наступить нежелательная беременность. Это особенно важно в связи с тератогенным действием фенитоина. Так же взаимодействуют с пероральными контрацептивами карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и примидон.
Поскольку фенитоин плохо растворим, создано его водорастворимое производное для парентерального введения — фосфенитоин. Под действием печеночных и эритроцитарных фосфатаз он превращается в фенитоин; Т1/2 этой реакции составляет 8—15 мин. Фосфенитоин назначают взрослым с парциальными и генерализованными припадками при наличии показаний к парентеральному введению.
'''Противосудорожные свойства'''. Противосудорожной активностью обладают большинство барбитуратов. Однако лишь у некоторых из них, как у фенобарбитала, этот эффект достигается при дозах, не вызывающих сильной сонливости, что позволяет использовать эти препараты в лечении эпилепсии. Фенобарбитал эффективен при большинстве экспериментальных припадков, его действие не избирательно. Он подавляет тоническое разгибательное напряжение задних лап у животных при припадках, вызванных электрическим разрядом, подавляет клонические припадки, вызванные пентетразолом, атакже припадки, вызванные «раскачкой».
Таблица 21.2. Взаимодействие противосудорожных средств с микросомальными ферментами печени
== Общие принципы противосудорожной терапии ==
Для того чтобы противосудорожное лечение было эффективным, а его осложнения были сведены к минимуму, необходимы прежде всего ранняя диагностика и своевременно начатая монотерапия наиболее подходящим препаратом. Важно попытаться выяснить этиологию эпилепсии: возможно, имеется излечимое нейрохирургическое заболевание или устранимое нарушение обмена веществ. Однако, что касается противосудорожных средств, их выбирают в зависимости от вида припадков (табл. 21.1), а не от причины и формы эпилепсии; по этому же принципу проводят клинические испытания. В каждом случае выбор препарата определяется его эффективностью и побочными реакциями.
Первый вопрос: всегда ли нужно лечение и когда его начинать? Например, у здорового молодого человека впервые произошел генерализованный тонико-клонический припадок, в семье нет случаев эпилепсии, при неврологическом осмотре, ЭЭГ и МРТ головного мозга не обнаружено нарушений. Надо ли его лечить? В данном случае риск повторного припадка на протяжении следующего года составляет 15%, такова же вероятность достаточно серьезных побочных эффектов противосудорожных средств (Bazil and Pedley, 1998). Но если такой же припадок произошел у человека, имеющего родственников с эпилепсией, нарушения в неврологическом статусе, изменения на ЭЭГ и МРТ, риск возобновления припадков достигает 60% и перевешивает риск осложнений противосудорожной терапии; в таких случаях выбирают медикаментозное лечение.
Если провоцирующих причин нет, больной добросовестно выполняет назначения врача, но припадки продолжаются, следует заменить препарат. Первый препарат отменяют постепенно (если только тяжелые осложнения не требуют быстрой замены), иначе возможны рикошетные припадки. Разнообразие средств для лечения парциальных припадков у взрослых позволяет выбрать ля замены препарат с другим механизмом действия. По некоторым данным (Smith et al., 1987), монотерапия вторым препаратом результативна в 55% случаев, но другие исследователи приводят гораздо меньшие цифры: из числа больных со сложными парциальными припадками, устойчивыми к одному препарату, при его замене удалось добиться эффекта лишь у 9—11% (Schmidt and Richter, 1986; Dasheiff et al., 1986).
Если и лечение вторым препаратом оказывается безуспешным, многие врачи переходят на комбинацию двух средств. Этот серьезный шаг надо хорошо взвесить, поскольку в большинстве случаев удается добиться результата монотерапией, а при комбинированной терапии выше риск осложнений. Однако некоторым больным действительно необходимы два препарата и более. Достоверных систематизированных данных о преимуществах тех или иных лекарственных комбинаций нет. Целесообразно сочетать препараты с разным механизмом действия (например, один замедляет деинактивацию натриевых каналов, другой усиливает ГАМКергическую передачу). Необходимо учесть возможные побочные эффекты каждого препарата и лекарственные взаимодействия. Многие противосудорожные средства индуцируют микросомальные ферменты печени (табл. 21.2), что влияет на их собственный метаболизм и на метаболизм других препаратов. Для большинства средств последнего поколения вопрос лекарственного взаимодействия не столь важен. Если монотерапия двумя последовательными препаратами не дала результата, то и у комбинированной терапии немного шансов на успех. В этих случаях надо подумать о хирургическом лечении.
В процессе лечения сам больной или родственники должны вести дневник припадков. В начале лечения больной должен довольно часто посещать врача или специализированную клинику: это позволяет вовремя заметить побочные эффекты (в частности, гематологические) и при необходимости поменять схему лечения. На всех этапах лечения нужны регулярные неврологические осмотры, при необходимости ЭЭГ, КТ либо МРТ. Крайне важен регулярный прием лекарств: сбои в лечении — самая частая причина неудачи.
'''Противосудорожная терапия у беременных'''. Лечение эпилепсии у женщин — особая важная проблема, имеющая целый ряд аспектов (Morrell, 1998). Это взаимодействие противосудорожных средств с пероральными контрацептивами, тератогенное действие ряда противосудорожных средств, их влияние на метаболизм витамина К у беременных.
Многие противосудорожные препараты снижают эффективность пероральных контрацептивов. Если у принимающих только контрацептивы частота беременностей составляет 0,7 на 100 женщин в год, то при сочетании с противосудорожными средствами — 3,1. Это может быть связано с ускоренным распадом пероральных контрацептивов в присутствии противосудорожных средств, индуцирующих микросомальные ферменты печени, особенно изофермент IIIA4 цитохрома Р450 (табл. 21.2).
Взаимодействие противосудорожных средств с пероральными контрацептивами особенно важно в связи с тератогенным действием первых. На это действие указывают многие эпидемиологические данные. У детей, чьи матери страдают эпилепсией, грубые пороки развития (сердца, нервной трубки и прочие) встречаются в два раза чаще, чем у потомства здоровых матерей: 4—8 и 2—4% соответственно. Разумеется, эпидемиологические исследования, в которых всегда присутствует множество неучтенных факторов, не позволяют уверенно судить о причинно-следственных отношениях, однако о тератогенном действии противосудорожных препаратов свидетельствует и то, что частота пороков развития зависит от дозы препаратов, а при комбинированной терапии эта частота выше, чем при монотерапии. Есть основания говорить о тератогенном действии фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и вальпроевой кислоты. Обладают ли им препараты последнего поколения, покажет время. У женщины с эпилепсией, планирующей беременность, есть два пути: попытаться отменить противосудорожные препараты либо лечиться одним препаратом под контролем его сывороточной концентрации. Противопоказана комбинированная терапия высокими дозами препаратов. Что касается приема фолиевой кислоты (0,4 мг/сут) для профилактики дефектов нервной трубки, то в США его рекомендуют всем женщинам детородного возраста, больные эпилепсией — не исключение.
2219
правок

Навигация